Семейство белков Roundabout ( Robo ) представляет собой однопроходные трансмембранные рецепторы, которые высококонсервативны во многих ветвях царства животных, от C. elegans до человека. [1] Впервые они были обнаружены у дрозофилы путем скрининга мутантов на гены, участвующие в ведении аксонов . Мутант Drosophila roundabout был назван в честь его фенотипа, который напоминал кольцевые транспортные развязки (см. roundabout ). [2] Рецепторы Robo наиболее известны своей ролью в развитии нервной системы, где они, как было показано, реагируют на секретируемые лиганды Slit .[2] [3] [4] Одним из хорошо изученных примеров является потребность в передаче сигналов Slit-Robo для регуляции пересечения средней линии аксонов. Передача сигналов Slit-Robo также имеет решающее значение для многих процессов развития нервной системы, включая формирование обонятельного тракта , зрительного нерва и фасцикуляции двигательных аксонов . [5] [6] Кроме того, передача сигналов Slit-Robo способствует миграции клеток и развитию других тканей, таких как легкие, почки, печень, мышцы и грудь. [7] [8] Мутации в генах Robo были связаны с многочисленными нарушениями развития нервной системы у людей.
Крупномасштабный скрининг генома дрозофилы на наличие мутантов с дефектами ведения аксонов привел к открытию кольцевой (robo) мутации. [9] У мутантов robo наблюдалось, что аксоны неправильно пересекают и повторно пересекают среднюю линию. Впоследствии было обнаружено, что секретируемый белок Slit был лигандом для рецептора Roundabout. [10] Белки Slit позвоночных были идентифицированы вскоре после этого, и было показано, что они связываются с Robo-рецепторами как позвоночных, так и Drosophila и опосредуют отталкивание аксонов эксплантатов спинного мозга. [4] Прошло еще несколько лет, прежде чем функциональный анализ позвоночных Слит и Робомутантов; этот анализ показал, что передача сигналов Slit-Robo также регулирует направление комиссуральных аксонов у позвоночных. [11] В то время как рецепторы позвоночных Robo1 и Robo2 сигнализируют об отталкивании в ответ на Slit, чтобы предотвратить несоответствующее пересечение средней линии, была обнаружена новая функция для Robo3/Rig1; в отличие от других рецепторов Robo, он необходим для обеспечения пересечения средней линии. [12]
Филогенетический анализ показывает, что все рецепторы Robo произошли от общего предкового белка, и многие последующие события диверсификации происходят независимо в разных линиях. [1] Ген Robo был первоначально идентифицирован у дрозофилы и с тех пор был клонирован у различных видов, включая мышей и людей. [13] У дрозофилы есть три рецептора Robo: Robo1, Robo2 и Robo3. [14] [15] У позвоночных идентифицировано четыре рецептора Robo: Robo1 , Robo2 , Robo3 /Rig-1 и Robo4 /Magic Roundabout. [16]
У человека Robo1 и Robo2 расположены на хромосоме 3p 12.3, а Robo3 и Robo4 — на хромосоме 11p24.2. У мышей соответствующие гены Robo 1 и 2 находятся на хромосоме 16, а гены Robo 3 и 4 расположены на хромосоме 9.
У позвоночных Robo1 подвергается сложному альтернативному сплайсингу , образуя несколько изоформ , включая DUTT1, вариант, который был идентифицирован как ген- супрессор опухолей . [17] Позвоночные Robo3/Rig1 также подвергаются альтернативному сплайсингу; два его продукта сплайсинга экспрессируются в разное время во время ведения комиссурального аксона и имеют противоположную активность. [18]
У людей Robo1 обычно экспрессируется по всей центральной нервной системе. [17] Robo2 обогащен в большинстве областей мозга взрослого и плода, а также во взрослом яичнике. Промежуточная экспрессия Robo2 наблюдается в печени плода и взрослых в легких, почках, селезенке, яичках и спинном мозге. [19] Robo3/Rig1 находится в заднем и спинном мозге. [20] Robo4 экспрессируется в сердце, печени, легких, почках, мышцах, тонком кишечнике, эндотелиальных клетках и в основном в плаценте. [21]