• комплекс потенциал-управляемых натриевых каналов • интегральный компонент мембраны • мембрана • нуклеоплазма • клеточная мембрана • ядерное тело • интеркалированный диск • Z-диск • Т-канальец • аксон • узел Ранвье • комплекс натриевых каналов • тело нейрональной клетки • начальный сегмент аксона
Биологический процесс
• деполяризация мембраны во время потенциала действий • ионов натрия трансмембранного транспорт • регулирование ионного трансмембранного транспорта • перенос ионов • трансмембранный транспорт • ионный трансмембранный транспорт • ион натрия транспорт • сердечный потенциал действия мышечной клетки участвует в сокращении • потенциал действия • взрослый ходьба поведение • нейронные действия распространение потенциала • нейрональный потенциал действия • регуляция мембранного потенциала • нервно-мышечный процесс, контролирующий позу • обнаружение механического стимула, участвующего в сенсорном восприятии боли
На v 1.1 , также известный как натриевый канал, напряжения закрытого, типа I, альфа - субъединица ( SCN1A ), представляет собой белок , который у человека кодируется SCN1A гена . [5] [6] [7] [8]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Расположение гена
2 Функция
3 Клиническое значение
4 Патентные разногласия
5 взаимодействий
6 См. Также
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
9 Внешние ссылки
Местоположение гена [ править ]
Ген SCN1A расположен на хромосоме 2 человека и состоит из 26 экзонов, имеющих общую длину 6030 пар нуклеотидных оснований (п.н.). [9] [10] Альтернативный сплайсинг экзона 5 дает два альтернативных экзона. [11] Промотор был идентифицирован на 2,5 тыс. Пар оснований (т.п.н.) перед сайтом начала транскрипции, и 5'-нетранслируемые экзоны могут усиливать экспрессию гена SCN1A в клетках SH-SY5Y, линии клеток человека, происходящей из нейробластомы . [12]
Функция [ править ]
Натриевый канал позвоночных - это потенциал-зависимый ионный канал, необходимый для генерации и распространения потенциалов действия , главным образом в нервных и мышечных тканях. Чувствительные к напряжению натриевые каналы представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие из большой центральной порообразующей гликозилированной альфа-субъединицы и двух меньших вспомогательных бета-субъединиц. Функциональные исследования показали, что трансмембранной альфа-субъединицы натриевых каналов мозга достаточно для экспрессии функциональных натриевых каналов. [13] Альфа-субъединицы натриевых каналов головного мозга образуют подсемейство генов с несколькими структурно разными изоформ, кластеризованными на хромосоме 2q24, типы I, II ( Na v 1.2 ) и III ( Na v1.3 ). Существует также несколько различных изоформ альфа субъединиц натриевых каналов в скелетных и сердечных мышцах ( Na v 1,4 [14] и Na v 1,5 , [15] соответственно).
Ген SCN1A кодирует альфа-субъединицу потенциалзависимого ионного канала натрия, что делает его членом десяти паралоговых семейств генов, которые кодируют потенциал-управляемые трансмембранные белки натрия Na V 1.1 . В семействе генов, которые кодируют другие части потенциал-управляемых натриевых каналов, мутации SCN1A были идентифицированы первыми, поскольку мутации этого гена вызывали эпилепсию и фебрильные судороги. [16] Действительно, ген SCN1A является одним из наиболее часто мутировавших генов в геноме человека, связанного с эпилепсией, что дало ему титул «гена супервина». [17]Сообщается о 900 различных мутациях для гена SCN1A, примерно половина описанных мутаций - это усечения, в результате которых не образуется белок. [18] [19] Оставшаяся половина мутаций - это миссенс-мутации , которые, по прогнозам, вызывают либо потерю функции, либо усиление функции , хотя очень немногие из них были проверены на функциональность в лаборатории. [9]
Незначительные различия в потенциалзависимых каналах ионов натрия могут иметь разрушительные физиологические эффекты и лежать в основе ненормального неврологического функционирования. [20] [21] Мутации гена SCN1A чаще всего приводят к различным формам судорожных расстройств, наиболее распространенными формами судорожных расстройств являются синдром Драве (СД), трудноизлечимая детская эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками (ICEGTC) и тяжелые формы эпилепсии. пограничная миоклоническая эпилепсия (ПМЭБ). [18] Клинически у 70–80% пациентов с СД были выявлены мутации, специфичные для гена SCN1A, которые вызваны гетерозиготными мутациями гена SCN1A de novo . [22] В настоящее время существует две базы данных по мутациям SCN1A, Infobase иБаза данных вариантов SCN1A .
У мышей с включенными мутациями SCN1A, которые являются модельными организмами для DS, быстро развиваются судороги, что свидетельствует о значительном снижении функции Na V 1.1. [10] Было высказано предположение, что снижение натриевого тока из-за мутаций Na V 1.1 может вызвать повышенную возбудимость ГАМКергических ингибиторных интернейронов, что приводит к эпилепсии. [12] У мышей как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии развивается фенотип приступа и атаксия. Хотя гомозиготные мыши умирают в среднем в течение второй-третьей недели жизни, и примерно 50% гетерозиготных нулевых мышей доживают до взрослого возраста. [10] [12] [23]
Клиническое значение [ править ]
Мутации в гене SCN1A вызывают наследственные фебрильные судороги и GEFS +, тип 2 . [24] [25] [26] [27]
Патентные споры [ править ]
29 ноября 2008 года газета Sydney Morning Herald сообщила о первых доказательствах того, что права частной интеллектуальной собственности на человеческую ДНК [28] отрицательно повлияли на медицинское обслуживание. Компания Genetic Technologies (GTG) из Мельбурна контролирует права на этот ген и требует отчислений за тесты на ген, которые могут помочь выявить синдром Драве . Врачи Детской больницы в Уэстмиде , Австралия, заявили журналистам, что они проверили бы на 50% больше младенцев на наличие гена, если бы смогли провести тест на месте.
Взаимодействия [ править ]
Na v 1.1 взаимодействует с синтрофином альфа 1 . [29]
См. Также [ править ]
Натриевый канал
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000144285 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000064329 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Энтрез Ген: натриевые каналы SCN1A, потенциал-управляемые, тип I, альфа-субъединица» .
^ Мало М.С., Бланшар Б.Дж., Андресен Дж.М., Шривастава К., Чен XN, Ли X и др. (1994). «Локализация предполагаемого гена натриевого канала мозга человека (SCN1A) в полосе хромосомы 2q24». Цитогенетика и клеточная генетика . 67 (3): 178–86. DOI : 10.1159 / 000133818 . PMID 8062593 .
^ Ито М, Нагафудзи Х, Окадзава Х, Ямакава К., Сугавара Т, Мазаки-Миядзаки Э и др. (Январь 2002 г.). «Аутосомно-доминантная эпилепсия с фебрильными припадками плюс миссенс-мутации гена субъединицы альфа 1 (Na +) - канала, SCN1A». Исследования эпилепсии . 48 (1-2): 15-23. DOI : 10.1016 / S0920-1211 (01) 00313-8 . PMID 11823106 . S2CID 25555020 .
^ Catterall WA, Голдин AL, Ваксман SG (декабрь 2005). "Международный союз фармакологии. XLVII. Номенклатура и взаимосвязь между структурой и функцией потенциалзависимых натриевых каналов". Фармакологические обзоры . 57 (4): 397–409. DOI : 10,1124 / pr.57.4.4 . PMID 16382098 . S2CID 7332624 .
^ a b Мейслер М. Х., О'Брайен Дж. Э., Шарки Л. М. (июнь 2010 г.). «Семейство генов натриевого канала: мутации эпилепсии, взаимодействия генов и эффекты модификаторов» . Журнал физиологии . 588 (Pt 11): 1841–8. DOI : 10.1113 / jphysiol.2010.188482 . PMC 2901972 . PMID 20351042 .
^ а б в Огивара I, Миямото Х, Морита Н, Атапур Н, Мазаки Э, Иноуэ I и др. (Май 2007 г.). «Nav1.1 локализуется в аксонах парвальбумин-положительных тормозных интернейронов: это основа цепи для эпилептических припадков у мышей, несущих мутацию гена Scn1a» . Журнал неврологии . 27 (22): 5903–14. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5270-06.2007 . PMC 6672241 . PMID 17537961 .
^ Тейт С.К., Депонд С, Сисодия С.М., Каваллери Г.Л., Шорге С., Соранцо Н. и др. (Апрель 2005 г.). «Генетические предикторы максимальных доз, получаемых пациентами при клиническом применении противоэпилептических препаратов карбамазепина и фенитоина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (15): 5507–12. Bibcode : 2005PNAS..102.5507T . DOI : 10.1073 / pnas.0407346102 . PMC 556232 . PMID 15805193 .
^ а б в Лонг Й.С., Чжао QH, Су Т, Цай Й.Л., Цзэн Й., Ши Ю.В. и др. (Ноябрь 2008 г.). «Идентификация промоторной области и 5'-нетранслируемых экзонов гена потенциал-зависимого натриевого канала Nav1.1 человека (SCN1A) и усиление экспрессии гена с помощью 5'-нетранслируемых экзонов». Журнал неврологических исследований . 86 (15): 3375–81. DOI : 10.1002 / jnr.21790 . PMID 18655196 . S2CID 33673297 .
^ Голдин А.Л., Snutch Т, Lübbert Н, Доусетт А, Маршалл Дж, Auld В, и др. (Октябрь 1986 г.). «Информационная РНК, кодирующая только альфа-субъединицу Na-канала мозга крысы, достаточна для экспрессии функциональных каналов в ооцитах Xenopus» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (19): 7503–7. Bibcode : 1986PNAS ... 83.7503G . DOI : 10.1073 / pnas.83.19.7503 . PMC 386747 . PMID 2429308 .
^ Джордж А.Л., Комисароф Дж., Каллен Р.Г., Барчи Р.Л. (февраль 1992 г.). «Первичная структура потенциал-зависимого натриевого канала скелетных мышц взрослого человека». Анналы неврологии . 31 (2): 131–7. DOI : 10.1002 / ana.410310203 . PMID 1315496 . S2CID 37892568 .
^ Gellens ME, Джордж Л., Чен LQ, Шахин М, Horn R, Barchi RL, Каллен RG (январь 1992). «Первичная структура и функциональное выражение человеческого сердечного тетродотоксина-нечувствительного к потенциал-зависимому натриевому каналу» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (2): 554–8. Bibcode : 1992PNAS ... 89..554G . DOI : 10.1073 / pnas.89.2.554 . PMC 48277 . PMID 1309946 .
^ Escayg, A., MacDonald, BT, Meisler, MH, Baulac, S., Huberfeld, G., An-Gourfinkel, I.,… Malafosse, A. (2000). Мутации SCN1A, кодирующие нейрональный натриевой канал, в двух семействах с GEFS + 2. Nature Genetics , 24 (4), 343–345. https://doi.org/10.1038/74159
^ Lossin, C. (2009). Каталог вариантов SCN1A. Мозг и развитие , 31 (2), 114–130. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2008.07.011
^ a b Фудзивара, Т., Сугавара, Т., Мазаки-Миядзаки, Э., Такахаши, Ю., Фукусима, К., Ватанабе, М.,… Иноуэ, Ю. (2003). Мутации α-субъединицы типа 1 натриевых каналов (SCN1A) при трудноизлечимых детских эпилепсиях с частыми генерализованными тонико-клоническими припадками. Мозг , 126 (3), 531–546. https://doi.org/10.1093/brain/awg053
^ Ohmori И., Kahlig, КМ, Rhodes, TH, Ван, DW, и Джордж, AL (2006). Нефункциональный SCN1A часто встречается при тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества. Эпилепсия, 47 (10), 1636–1642. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2006.00643.x
^ Kohrman, DC, Smith, MR, Голдин, AL, Harris, J., & Meisler, MH (1996). Миссенс-мутация в натриевом канале Scn8a ответственна за мозжечковую атаксию при тряске мыши-мутанта. Журнал неврологии , 16 (19), 5993–5999.
^ Bulman, DE (1997). Вариации фенотипа и новички при нарушениях ионных каналов. Молекулярная генетика человека , 6 (10), 1679–1685. https://doi.org/10.1093/hmg/6.10.1679
^ Клаас, Л., Дель-Фаверо J., Ceulemans, Б., Lagae, Л., Ван Broeckhoven, К., и де Йонг, P. (2001). Мутации De Novo в гене SCN1A натриевого канала вызывают тяжелую миоклоническую эпилепсию у младенцев. Американский журнал генетики человека , 68 (6), 1327–1332.
^ Ю., FH, Mantegazza, М., Westenbroek, RE, Robbins, CA, Калуме, Ф. Бертон, К., ... Catterall, WA (2006). Снижение натриевого тока в ГАМКергических интернейронах на мышиной модели тяжелой миоклонической эпилепсии в младенчестве. Nature Neuroscience, 9 (9), 1142–1149. https://doi.org/10.1038/nn1754
^ Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH, Baulac S, Huberfeld G, An-Gourfinkel I, et al. (Апрель 2000 г.). «Мутации SCN1A, кодирующие нейрональный натриевой канал, в двух семействах с GEFS + 2». Генетика природы . 24 (4): 343–5. DOI : 10.1038 / 74159 . PMID 10742094 . S2CID 29543172 .
^ Spampanato Дж, Escayg А, Meisler МН, Голдин А.Л. (октябрь 2001 г.). «Функциональные эффекты двух мутаций потенциалзависимых натриевых каналов, которые вызывают генерализованную эпилепсию с фебрильными припадками плюс тип 2» . Журнал неврологии . 21 (19): 7481–90. DOI : 10.1523 / jneurosci.21-19-07481.2001 . PMC 6762922 . PMID 11567038 .
^ Nabbout R, Дженнаро Е, Далла Бернардина В, Дюлак О, Мадия Ж, Бертини Е, и др. (Июнь 2003 г.). «Спектр мутаций SCN1A при тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества». Неврология . 60 (12): 1961-7. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000069463.41870.2f . PMID 12821740 . S2CID 604240 .
^ Лоссин С. "Информационная база SCN1A" . Проверено 30 октября 2009 года . компиляция генетических вариаций в гене SCN1A, которые изменяют экспрессию или функцию Nav1.1
^ Robotham J (29 ноября 2008). «Больным младенцам отказано в лечении в ряду ДНК -» . Национальные новости . Sidney Morning Herald - smh.com.au . Проверено 3 декабря 2008 года .
^ Gee SH, Madhavan R, Levinson SR, Caldwell JH, Sealock R, Froehner SC (январь 1998). «Взаимодействие натриевых каналов в мышцах и головном мозге с множеством членов семейства синтрофиновых белков, ассоциированных с дистрофином» . Журнал неврологии . 18 (1): 128–37. DOI : 10.1523 / jneurosci.18-01-00128.1998 . PMC 6793384 . PMID 9412493 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Lerche H, Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F (2001). «Ионные каналы и эпилепсия». Американский журнал медицинской генетики . 106 (2): 146–59. DOI : 10.1002 / ajmg.1582 . PMID 11579435 .
Isom LL (январь 2002 г.). «Роль натриевых каналов в адгезии клеток». Границы биологических наук . 7 (1–3): 12–23. DOI : 10,2741 / Isom . PMID 11779698 .
Канаи К., Хиросе С., Огуни Х., Фукума Г., Ширасака Й., Миядзима Т. и др. (Июль 2004 г.). «Влияние локализации миссенс-мутаций в SCN1A на тяжесть фенотипа эпилепсии». Неврология . 63 (2): 329–34. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000129829.31179.5b . PMID 15277629 . S2CID 36070893 .
Огуни Х., Хаяси К., Осава М., Авайя Й., Фукуяма Й., Фукума Г. и др. (2004). «Тяжелая миоклоническая эпилепсия в младенчестве: клинический анализ и связь с мутациями SCN1A в японской когорте». Успехи в неврологии . 95 : 103–17. PMID 15508916 .
Малли Дж. К., Шеффер И. Е., Петру С., Диббенс Л. М., Беркович С. Ф., Харкин Л. А. (июнь 2005 г.). «Мутации SCN1A и эпилепсия». Мутация человека . 25 (6): 535–42. DOI : 10.1002 / humu.20178 . PMID 15880351 . S2CID 19148287 .
Каттералл В.А., Голдин А.Л., Ваксман С.Г. (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLVII. Номенклатура и взаимосвязь между структурой и функцией потенциалзависимых натриевых каналов". Фармакологические обзоры . 57 (4): 397–409. DOI : 10,1124 / pr.57.4.4 . PMID 16382098 . S2CID 7332624 .
Лу СМ, Хан Дж., Радо Т.А., Браун Г.Б. (май 1992 г.). «Дифференциальная экспрессия двух подтипов натриевых каналов в мозге человека». Письма FEBS . 303 (1): 53–8. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 80476-W . PMID 1317301 . S2CID 29330026 .
Голдин А.Л., Снатч Т., Любберт Х., Доусетт А., Маршалл Дж., Олд В. и др. (Октябрь 1986 г.). «Кодирования информационной РНК только альфа-субъединицы Na-канала мозга крысы достаточно для экспрессии функциональных каналов в ооцитах Xenopus» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (19): 7503–7. Bibcode : 1986PNAS ... 83.7503G . DOI : 10.1073 / pnas.83.19.7503 . PMC 386747 . PMID 2429308 .
Malo MS, Blanchard BJ, Andresen JM, Srivastava K, Chen XN, Li X и др. (1994). «Локализация предполагаемого гена натриевого канала мозга человека (SCN1A) в полосе хромосомы 2q24». Цитогенетика и клеточная генетика . 67 (3): 178–86. DOI : 10.1159 / 000133818 . PMID 8062593 .
Пайффер А., Томпсон Дж., Шарлье С., Оттеруд Б., Варвил Т., Папас С. и др. (Октябрь 1999 г.). «Локус фебрильных припадков (FEB3) отображается на хромосоме 2q23-24». Анналы неврологии . 46 (4): 671–8. DOI : 10.1002 / 1531-8249 (199910) 46: 4 <671 :: AID-ANA20> 3.0.CO; 2-5 . PMID 10514109 .
Уоллес Р.Х., Шеффер И.Е., Барнетт С., Ричардс М., Диббенс Л., Десаи Р.Р. и др. (Апрель 2001 г.). «Мутации альфа1-субъединицы нейронального натриевого канала при генерализованной эпилепсии с фебрильными припадками плюс» . Американский журнал генетики человека . 68 (4): 859–65. DOI : 10.1086 / 319516 . PMC 1275639 . PMID 11254444 .
Escayg A, Heils A, MacDonald BT, Haug K, Sander T, Meisler MH (апрель 2001 г.). «Новая мутация SCN1A, связанная с генерализованной эпилепсией с фебрильными припадками плюс - и преобладание вариантов у пациентов с эпилепсией» . Американский журнал генетики человека . 68 (4): 866–73. DOI : 10.1086 / 319524 . PMC 1275640 . PMID 11254445 .
Whitaker WR, Faull RL, Waldvogel HJ, Plumpton CJ, Emson PC, Clare JJ (март 2001 г.). «Сравнительное распределение белков потенциалзависимых натриевых каналов в мозге человека». Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга . 88 (1–2): 37–53. DOI : 10.1016 / S0169-328X (00) 00289-8 . PMID 11295230 .
Клаас Л., Дель-Фаверо Дж., Сеулеманс Б., Лагае Л., Ван Брокховен С., Де Йонге П. (июнь 2001 г.). «Мутации de novo в гене натриевого канала SCN1A вызывают тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества» . Американский журнал генетики человека . 68 (6): 1327–32. DOI : 10.1086 / 320609 . PMC 1226119 . PMID 11359211 .
Сугавара Т., Мазаки-Миядзаки Э., Ито М., Нагафуджи Х., Фукума Г., Мицудоме А и др. (Август 2001 г.). «Мутации Nav1.1 вызывают лихорадочные припадки, связанные с афебрильными парциальными припадками». Неврология . 57 (4): 703–5. DOI : 10,1212 / wnl.57.4.703 . PMID 11524484 . S2CID 45138036 .
Абу-Халил Б., Дж. К., Десаи Р., Ритер Р., Базик А., Бейли Р. и др. (Декабрь 2001 г.). «Частичная и генерализованная эпилепсия с фебрильными припадками плюс новая мутация SCN1A». Неврология . 57 (12): 2265–72. DOI : 10,1212 / wnl.57.12.2265 . PMID 11756608 . S2CID 26448714 .
Ито М., Нагафудзи Х., Окадзава Х., Ямакава К., Сугавара Т., Мазаки-Миядзаки Э. и др. (Январь 2002 г.). «Аутосомно-доминантная эпилепсия с фебрильными припадками плюс миссенс-мутации гена субъединицы альфа 1 (Na +) - канала, SCN1A». Исследования эпилепсии . 48 (1-2): 15-23. DOI : 10.1016 / S0920-1211 (01) 00313-8 . PMID 11823106 . S2CID 25555020 .
Внешние ссылки [ править ]
GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о семейной гемиплегической мигрени
GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о судорожных расстройствах, связанных с SCN1A
SCN1A + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
