Сигнальная молекула активации лимфоцитов
Сигнальная молекула активации лимфоцитов (SLAM) представляет собой семейство генов. Гомофильное связывание между SLAM участвует в межклеточной адгезии во время презентации антигена. [1] [2]
Сигнальные молекулы активации лимфоцитов представляют собой поверхностный рецептор, родственный CD2, экспрессируемый активированными фагоцитами, Т-хелперными клетками и тромбоцитами. [3] SLAM выполняют множество функций, в том числе усиливают пролиферацию Т-клеток, стимулируя продукцию IL-4 и IFN-гамма . [4] Рецепторы семейства SLAM (SLAMF) могут напрямую взаимодействовать с микробами, что может вызывать миграцию фагоцитирующих клеток в эту область. [5] Активация SLAMF может вызвать активацию SLAM-ассоциированного белка (SAP), а дефектный SAP может вызвать Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XLP). [4]
SLAMF представляют собой связанные с CD2 поверхностные рецепторы, экспрессируемые активированными В- и Т-клетками, естественными клетками-киллерами (NK), дендритными клетками, макрофагами, эозинофилами, нейтрофилами и тромбоцитами, хотя разные рецепторы SLAMF имеют разные паттерны экспрессии. [4] Рецепторы SLAMF представляют собой трансмембранные молекулы клеточной поверхности, которые могут напрямую взаимодействовать с микробами, что может вызывать миграцию фагоцитирующих клеток в эту область. [11] Известно, что SLAMF1 и SLAMF6 напрямую взаимодействуют с поринами внешней мембраны грамотрицательных бактерий. [3] SLAMF1 является известным рецептором вируса кори, а также выполняет функции опсонина.для фагоцитирующих клеток усиление фагоцитоза за счет локализации в фагосомах и индукции сигнального каскада, приводящего к усиленному слиянию фагосом и лизосом. [3] [5] Известно, что SLAMF2 связывает грамотрицательные бактерии и интернализуется после связывания, способствуя фагоцитозу. [3] SLAMF также участвуют в коммуникации иммунных клеток; SLAMF являются костимулирующими молекулами как для Т-клеток, так и для NK-клеток. SLAM усиливают пролиферацию Т-хелперов за счет увеличения продукции IFN-gamma и IL-4 . [11]
Все члены семейства SLAMF классифицируются как гликопротеины типа I и имеют общий амино-концевой вариабельный домен IgV и прилегающий к мембране константный домен IgC2, а также иммунорецепторные переключающие мотивы на основе тирозина (ITSM). [11] [4] Домены IgV и IgC2 расположены на внеклеточной части рецептора, тогда как ITSM используются для передачи сигналов внутри клетки. SLAMF могут подвергаться альтернативному сплайсингу, который может генерировать разные изоформы молекул SLAMF, которые имеют разное количество ITSM и тирозинов, потенциально с разными функциями. [4] Белки с доменами SH2 способны связываться с этими ITSM, чтобы инициировать сигнальные каскады внутри клетки. SLAMF2 и SLAMF4взаимодействуют друг с другом, но все другие рецепторы SLAMF являются самолигандами, что означает, что они взаимодействуют с соответствующим рецептором на других клетках гомофильным образом. [3]
SLAMF являются потенциальными мишенями для иммунотерапии. Например, элотузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против SLAMF7, используемое для лечения множественной миеломы. SLAMF7 представляет собой собственный лиганд, сверхэкспрессируемый в плазматических клетках пациентов с множественной миеломой. Элотузумаб стимулирует NK-клетки к высвобождению гранзима посредством блокирования SLAMF7, запуска антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и активации NK-клеток через транскрипт 2, ассоциированный с саркомой Юинга (EAT-2). [12] Известно, что EAT-2 связывается с фосфорилированными тирозинами на ITSM и изменяет продукцию цитокинов. [5] Элотузумаб также блокирует взаимодействие множественных миеломных клеток друг с другом через лиганд SLAMF7. [13]
