Стрептограмин А

Стрептограмин А - это группа антибиотиков из более широкого семейства антибиотиков, известных как стрептограмины . Их синтезируют бактерии Streptomyces virginiae . ^[1] Семейство стрептограминовых антибиотиков состоит из двух отдельных групп: антибиотики группы А содержат 23-членное ненасыщенное кольцо с лактоновыми и пептидными связями, а антибиотики группы В представляют собой депсипептиды.(Лактон-циклизованные пептиды). Хотя эти две группы антибиотиков различаются по своей структуре, они действуют синергетически, обеспечивая большую антибиотическую активность, чем комбинированная активность отдельных компонентов. Эти антибиотики до недавнего времени производились в промышленных масштабах в качестве кормовых добавок в сельском хозяйстве, хотя сегодня наблюдается повышенный интерес к их способности бороться с устойчивыми к антибиотикам бактериями, особенно устойчивыми к ванкомицину. ^[2]

Биосинтез

Стрептограмин А по своей природе является поликетидом , но также содержит некоторые аминокислотные компоненты. Его генный кластер кодирует гибридный белок PKS-NRPS, который состоит из восьми модулей PKS и двух модулей NRPS. Другие ферменты необходимы для адаптации стрептограмина А, особенно для необычной реакции метилирования . На рисунке ниже показано происхождение синтетических компонентов стрептограмина А.

PKS-NRPS стрептограмина A состоит из 6 белков: VirA содержит модули с 1 по 6; VirF, VirG и VirH содержат модули с 6 по 10; VirI - это домен AT, который действует для каждого модуля PKS; а VirJ содержит домен TE. Стартовым звеном для биосинтеза стрептограмина А является изобутирил-КоА , который вырабатывается аминокислотой валином после того, как он подвергся трансаминированию и дегидрированию кетокислот с разветвленной цепью. Далее следуют два раунда удлинения цепи малонатом . Модуль NRPS вводит остаток глицина в растущую поликетидную цепь, после чего следует еще два раунда удлинения цепи с помощью малоната. На данный момент четыре фермента используют ацетил-КоА.для добавления метильной группы в положение 12 макромолекулы. Механизм реакции предлагается ниже. VirC и HMG-CoA-синтаза имеют поразительное структурное сходство, и хотя механизм VirC неизвестен, можно предположить, что он похож на HMG-CoA-синтазу. ^[3]

Такой сложный механизм метилирования необходим, поскольку SAM не может вставлять метильную группу на карбонильный углерод. Происходит еще один раунд удлинения малоната, за которым следует реакция малоната с соседним сериновым удлинителем с образованием оксазольного кольца. Эта реакция катализируется доменом циклизации на модуле Ser9 NRPS. На диаграмме ниже показан биогенез оксазольного кольца из серина и малоната. ^[4]

Наконец, к цепи добавляется остаток D - пролина с последующим гидроксилированием и дегидратацией с образованием дегидропролина , что, как полагают, происходит посредством обратной реакции типа Михаэля. ^[3]

Способ действия

Сами по себе стрептограмины А и В обладают бактериостатическим действием . Однако при использовании в сочетании друг с другом стрептограмины могут подавлять рост бактерий и обладают бактерицидным действием. Стрептограмин A сначала связывается с доменом пептидилтрансферазы 50-й субъединицы рибосомы, предотвращая ранние события элонгации. Связывание стрептограмина A вызывает конформационное изменение, которое увеличивает активность связывания стрептограмина B с рибосомами в 100 раз. После связывания рибосомы (которое стрептограмин B может выполнять на любой стадии синтеза белка) стрептограмин B предотвращает удлинение белковой цепи и может инициировать высвобождение неполных пептидов. Когда оба стрептограмина связаны с рибосомой, они образуют чрезвычайно стабильный тройной комплекс. ^[5]

В 1999 году FDA одобрило Synercid, препарат, содержащий стрептограмины A и B в соотношении 7: 3 соответственно. Этот внутривенно вводимый препарат используется для лечения пациентов с бактериемией, вызванной устойчивым к ванкомицину Enterococcus faecium . ^[2]

Устойчивость к стрептограминам

Несмотря на недавнюю разработку Синерцида, возникло множество механизмов устойчивости к стрептограмину. Три основных механизма устойчивости включают активный отток, ковалентную модификацию мишени и ферменты инактивации антибиотиков. ^[2]

использованная литература

^ СОСТАВ КЕГГА
^ ^a ^b ^c Мухтар, Т.А. Райт, GD (2005). «Стрептограмины, оксазолидиноны и другие ингибиторы синтеза бактериального белка». Chem. Ред . 105 (2): 529–542. CiteSeerX 10.1.1.460.6691 . DOI : 10.1021 / cr030110z . PMID 15700955 .
^ ^a b Дьюик, Пол. Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход , 2009, John Wiley & Sons Ltd., стр. 450-451.
^ Kingston, D .; Колпак, М .; LeFevre, J .; Боруп-Грохтман, И. (1983). «Биосинтез антибиотиков семейства вирджиниамицинов. 3. Биосинтез вирджиниамицина М1». Варенье. Chem. Soc . 105 (15): 5106–5110. DOI : 10.1021 / ja00353a041 .
^ Vannuffel, P .; Кочито, К. (1996). «Механизм действия стрептограминов и макролидов». Наркотики . 51 : 20–30. DOI : 10.2165 / 00003495-199600511-00006 . PMID 8724813 . S2CID 37305530 .

внешняя ссылка

LeFevre, J .; Стекло, т .; Колпак, М .; Кингстон, Д. (1983). «Биосинтез антибиотиков семейства вирджиниамицинов, 2. Назначение 13C-ЯМР спектров вирджиниамицина M1 и антибиотика A2315A». J. Nat. Prod . 46 (4): 475–480. DOI : 10.1021 / np50028a008 .

[1] СОСТАВ КЕГГА

[ReferenceA-2] Мухтар, Т.А. Райт, GD (2005). «Стрептограмины, оксазолидиноны и другие ингибиторы синтеза бактериального белка». Chem. Ред . 105 (2): 529–542. CiteSeerX 10.1.1.460.6691 . DOI : 10.1021 / cr030110z . PMID 15700955 .

[Dewick-3] Дьюик, Пол. Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход , 2009, John Wiley & Sons Ltd., стр. 450-451.

[4] Kingston, D .; Колпак, М .; LeFevre, J .; Боруп-Грохтман, И. (1983). «Биосинтез антибиотиков семейства вирджиниамицинов. 3. Биосинтез вирджиниамицина М1». Варенье. Chem. Soc . 105 (15): 5106–5110. DOI : 10.1021 / ja00353a041 .

[5] Vannuffel, P .; Кочито, К. (1996). «Механизм действия стрептограминов и макролидов». Наркотики . 51 : 20–30. DOI : 10.2165 / 00003495-199600511-00006 . PMID 8724813 . S2CID 37305530 .

[1]