Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Эти ферменты TET представляют собой семейство 1011 транслокации (ТЕТ) метилцитозина диоксигеназ. Они способствуют деметилированию ДНК . 5-Метилцитозин (см. Первый рисунок) представляет собой метилированную форму цитозина основания ДНК (C), которая часто регулирует транскрипцию гена и выполняет несколько других функций в геноме. [1]

Метилирование ДНК - это добавление метильной группы к ДНК, происходящее в цитозине . На изображении показано основание с одним кольцом цитозина и метильная группа, добавленные к 5-му атому углерода. У млекопитающих метилирование ДНК происходит почти исключительно в цитозине, за которым следует гуанин .

Деметилирование ферментами TET (см. Второй рисунок) может изменять регуляцию транскрипции. Ферменты TET катализируют гидроксилирование 5-метилцитозина (5mC) ДНК до 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) и могут дополнительно катализировать окисление 5hmC до 5-формилцитозина (5fC), а затем до 5-карбоксицитозина (5caC). [2] 5fC и 5caC могут быть удалены из последовательности оснований ДНК путем эксцизионной репарации оснований и заменены на цитозин в последовательности оснований.

Деметилирование 5-метилцитозина. Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона.

Ферменты TET играют центральную роль в деметилировании ДНК, необходимом во время эмбриогенеза, гаметогенеза, памяти, обучения , зависимости и восприятия боли . [3]

ТЕТ-белки [ править ]

Три родственных гена TET , TET1 , TET2 и TET3, кодируют соответственно три родственных белка млекопитающих TET1, TET2 и TET3. Все три белка обладают 5mC оксидазной активностью, но они различаются по архитектуре доменов. [4] ТЕТ-белки представляют собой большие (~ 180–230 кДа) многодоменные ферменты. Все белки TET содержат консервативный домен двухцепочечной β-спирали (DSBH), богатый цистеином домен и сайты связывания для кофакторов Fe (II) и 2-оксоглутарата (2-OG), которые вместе образуют центральную каталитическую область в конец C. В дополнение к их каталитическому домену, полноразмерные белки TET1 и TET3 имеют N-концевой домен цинкового пальца CXXC, который может связывать ДНК. [5] В белке TET2 отсутствует домен CXXC, но ген IDAX , соседний с геном TET2, кодирует белок CXXC4. Считается, что IDAX играет роль в регуляции активности TET2, способствуя его привлечению к неметилированным CpG.

Изоформы TET [ править ]

Три гена TET экспрессируются как разные изоформы , включая по меньшей мере две изоформы TET1, три из TET2 и три из TET3. [2] [6] Различные изоформы TETгены экспрессируются в разных клетках и тканях. Полноразмерная каноническая изоформа TET1, по-видимому, фактически ограничена ранними эмбрионами, эмбриональными стволовыми клетками и примордиальными зародышевыми клетками (PGCs). Доминирующая изоформа TET1 в большинстве соматических тканей, по крайней мере, у мышей, возникает в результате использования альтернативного промотора, который приводит к короткому транскрипту и усеченному белку, обозначенному TET1. Три изоформы TET2 возникают из разных промоторов. Они экспрессируются и активны в эмбриогенезе и дифференцировке кроветворных клеток. Изоформы TET3 представляют собой полноразмерную форму TET3FL, короткий вариант сплайсинга TET3s и форму, которая встречается в ооцитах, обозначенную TET3o. TET3o создается путем использования альтернативного промотора и содержит дополнительный первый N-концевой экзон, кодирующий 11 аминокислот.TET3o встречается только в ооцитах и ​​на одноклеточной стадии зиготы и не экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках или в тестируемых клетках любого другого типа или ткани взрослой мыши. В то время как экспрессия TET1 едва ли может быть обнаружена в ооцитах и ​​зиготах, а TET2 экспрессируется только умеренно, вариант TET3o TET3o показывает чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и ​​зиготах, но почти отсутствует на стадии 2 клеток. Похоже, что TET3o, с высоким содержанием ооцитов и зигот на стадии одной клетки, является основным ферментом TET, используемым, когда почти 100% быстрое деметилирование происходит в отцовском геноме сразу после оплодотворения и до начала репликации ДНК (см.и TET2 только умеренно экспрессируется, вариант TET3 TET3o показывает чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и ​​зиготах, но почти отсутствует на стадии 2 клеток. Похоже, что TET3o, с высоким содержанием ооцитов и зигот на стадии одной клетки, является основным ферментом TET, используемым, когда почти 100% быстрое деметилирование происходит в отцовском геноме сразу после оплодотворения и до начала репликации ДНК (см.и TET2 только умеренно экспрессируется, вариант TET3 TET3o показывает чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и ​​зиготах, но почти отсутствует на стадии 2 клеток. Похоже, что TET3o, с высоким содержанием ооцитов и зигот на стадии одной клетки, является основным ферментом TET, используемым, когда почти 100% быстрое деметилирование происходит в отцовском геноме сразу после оплодотворения и до начала репликации ДНК (см.Деметилирование ДНК ).

Специфика ТЕТ [ править ]

Многие разные белки связываются с определенными ферментами TET и рекрутируют TET в определенные места генома. В некоторых исследованиях необходим дальнейший анализ, чтобы определить, опосредует ли взаимодействие само по себе рекрутирование или вместо этого взаимодействующий партнер помогает установить благоприятную среду хроматина для связывания TET. Клетки, истощенные по TET1 и TET2, выявили различные целевые предпочтения этих двух ферментов, с предпочтительными промоторами TET1 и телами генов с высокой экспрессией и энхансерами, предпочитающими TET2. [7]

Инициирование деметилирования ДНК по сайту CpG

Три млекопитающих метилтрансфераза ДНК (ДНК - метилтрансфераз) показывает сильное предпочтение для добавления метильной группы в 5 углерод цитозина , где цитозин нуклеотид сопровождается гуанин нуклеотидом в линейной последовательности из баз вдоль его → 3' направления 5' (в Сайты CpG ). [8] Это формирует сайт 5mCpG. Более 98% метилирования ДНК происходит на сайтах CpG в соматических клетках млекопитающих . [9] Таким образом, ферменты TET в значительной степени инициируют деметилирование в сайтах 5mCpG.

Оксогуанингликозилаза (OGG1) является одним из примеров белка, который задействует фермент TET. TET1 способен действовать на 5mCpG, если ROS сначала воздействовала на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG или его таутомер 8-oxo-dG), в результате чего образовался динуклеотид 5mCp-8-OHdG ( см. рисунок). [10] После образования 5mCp-8-OHdG, фермент эксцизионной репарации оснований OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления (см. Рисунок). Присоединение OGG1 к сайту 5mCp-8- OHdG рекрутирует TET1 , позволяя TET1 окислять 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует путь деметилирования.

Процессивность ТЕТ [ править ]

Процессивность ТЕТ можно рассматривать на трех уровнях: физическом, химическом и генетическом. Физическая процессивность относится к способности белка TET скользить по ДНК от одного сайта CpG к другому. Исследование in vitro показало, что связанный с ДНК ТЕТ не предпочтительно окисляет другие сайты CpG на той же молекуле ДНК, что указывает на то, что ТЕТ физически не является процессивным. Химическая процессивность относится к способности TET катализировать итеративное окисление 5mC до 5caC без высвобождения его субстрата. Похоже, что ТЕТ может работать как через химически процессивные, так и непроцессивные механизмы в зависимости от условий реакции. Генетическая процессивность относится к генетическому результату TET-опосредованного окисления в геноме, как показано картированием окисленных оснований. В эмбриональных стволовых клетках мыши многие участки генома илиСайты CpG модифицируются таким образом, что 5mC изменяется на 5hmC, но не на 5fC или 5caC, тогда как во многих других сайтах CpG 5mC модифицируются на 5fC или 5caC, но не на 5hmC, что позволяет предположить, что 5mC процессируется в разные состояния в разных областях генома или сайтах CpG. [7]

Активность фермента ТЕТ [ править ]

Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин ферментом TET плюс α-кетоглутарат и Fe (II)

Ферменты ТЕТ представляют собой диоксигеназы из семейства альфа-кетоглутарат-зависимых гидроксилаз . Фермент TET представляет собой зависимую от альфа-кетоглутарата (α-KG) диоксигеназу, которая катализирует реакцию окисления путем включения одного атома кислорода из молекулярного кислорода (O 2 ) в свой субстрат, 5-метилцитозин в ДНК (5mC), для получения продукта. 5-гидроксиметилцитозин в ДНК. Это преобразование сочетается с окислением вспомогательного субстрата α-KG до сукцината и диоксида углерода (см. Рисунок).

Первый шаг включает связывание α-KG и 5-метилцитозина с активным центром фермента TET. Каждый из ферментов TET имеет основной каталитический домен с двухцепочечной β-спиральной складкой, которая содержит важные металлсвязывающие остатки, обнаруженные в семействе Fe (II) / α-KG-зависимых оксигеназ. [11] α-KG координируется как бидентатный лиганд (связанный в двух точках) с Fe (II) (см. Рисунок), в то время как 5mC удерживается нековалентной силой в непосредственной близости. Активный центр TET содержит высококонсервативный мотив триады, в котором каталитически важный Fe (II) удерживается двумя остатками гистидина и одним остатком аспарагиновой кислоты (см. Рисунок). Триада связывается с одной стороной центра Fe, оставляя три лабильных сайта, доступных для связывания α-KG и O2 (см. Рисунок). Затем TET превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, в то время как α-кетоглутарат превращается в сукцинат и CO 2 .

Альтернативные занятия ТЕТ [ править ]

Белки TET также обладают активностью, независимой от деметилирования ДНК. [12] К ним относятся, например, взаимодействие TET2 с O-связанной N-ацетилглюкозамин ( O-GlcNAc ) трансферазой, что способствует ацилированию гистона O-GlcN и влияет на транскрипцию генов-мишеней. [13]

Функции ТЕТ [ править ]

Ранний эмбриогенез [ править ]

Уровни метилирования во время раннего эмбрионального развития мышей.

Геном сперматозоидов мыши на 80–90% метилирован по сайтам CpG в ДНК, что составляет около 20 миллионов метилированных сайтов. [14] После оплодотворения , в начале первого дня эмбриогенеза , отцовские хромосомы почти полностью деметилируются за шесть часов в результате активного TET-зависимого процесса, прежде чем начнется репликация ДНК (синяя линия на рисунке).

Деметилирование материнского генома происходит другим способом. В зрелом ооците метилировано около 40% его сайтов CpG в ДНК. В преимплантационном эмбрионе до стадии бластоцисты (см. Рисунок) единственная присутствующая метилтрансфераза - это изоформа DNMT1, обозначенная как DNMT1o. [15] Похоже, что деметилирование материнских хромосом в основном происходит за счет блокирования метилирующего фермента DNMT1o от проникновения в ядро, за исключением кратковременного на стадии 8 клеток (см. Деметилирование ДНК ). Таким образом, ДНК материнского происхождения подвергается пассивному деметилированию за счет разбавления метилированной материнской ДНК во время репликации (красная линия на рисунке). Морулы (на стадии 16 клеток), имеет только небольшое количествоМетилирование ДНК (черная линия на рисунке).

Гаметогенез [ править ]

Новообразованные первичные половые клетки (PGC) в имплантированном эмбрионе переходят из соматических клеток примерно на 7-й день эмбриогенеза у мыши. На данный момент PGC имеют высокий уровень метилирования. Эти клетки мигрируют от эпибласта к гребню гонад . Согласно обзору Messerschmidt et al. [16] большинство PGCs арестовываются в фазе G2 клеточного цикла, в то время как они мигрируют в заднюю кишку в течение 7,5-8,5 дней эмбриона. Затем деметилирование PGC происходит в две волны. [16] Существует как пассивное, так и активное TET-зависимое деметилирование первичных половых клеток. На 9.5 день первичные зародышевые клетки начинают быстро реплицироваться от примерно 200 PGC на 9,5 день эмбриона до примерно 10 000 PGC на 12,5 день. [17] В течение 9.5–12.5 дней DNMT3a и DNMT3b репрессируются, а DNMT1 присутствует в ядре на высоком уровне. Но DNMT1 не может метилировать цитозины в течение 9,5–12,5 дней, потому что ген UHRF1 (также известный как NP95 ) репрессирован, а UHRF1 является важным белком, необходимым для рекрутирования DNMT1 в очаги репликации, где имеет место поддерживающее метилирование ДНК. [17] Это пассивная форма деметилирования с разбавлением.

Кроме того, с 9,5 по 13,5 дня зародыша наблюдается активная форма деметилирования. Как показано на приведенном выше рисунке пути деметилирования, два фермента играют центральную роль в активном деметилировании. Это метилцитозиндиоксигеназа с транслокацией десять-одиннадцать (TET) и тимин-ДНК-гликозилаза (TDG). Один конкретный фермент TET, TET1 и TDG, присутствуют на высоких уровнях от 9,5 до 13,5 дня эмбриона [17] и используются в активном TET-зависимом деметилировании во время гаметогенеза. [16] Геномы PGC демонстрируют самые низкие уровни метилирования ДНК среди всех клеток за весь жизненный цикл мыши к 13,5-му дню эмбриона. [18]

Обучение и память [ править ]

Области мозга, участвующие в формировании памяти

Обучение и память имеют уровни постоянства, отличные от других психических процессов, таких как мышление, язык и сознание, которые являются временными по своей природе. Обучение и память могут накапливаться медленно (таблица умножения) или быстро (прикосновение к горячей плите), но однажды их можно использовать для сознательного использования на долгое время. Крысы, подвергшиеся контекстуальному условию страха, создают особенно сильную долговременную память. Через 24 часа после тренировки было обнаружено, что 9,17% генов в геномах нейронов гиппокампа крысы дифференцированно метилированы . Это включало более 2000 дифференциально метилированных генов через 24 часа после тренировки, причем более 500 генов были деметилированы. [19] Результаты, аналогичные результатам, полученным в гиппокампе крыс, были также получены у мышей с контекстуальным условием страха. [20]

В области гиппокампа мозга сначала сохраняются контекстные воспоминания о страхе (см. Рисунок), но это хранилище временное и не сохраняется в гиппокампе. У крыс условное кондиционирование страха отменяется, когда гиппокамп подвергается гиппокампэктомии всего через один день после кондиционирования, но крысы сохраняют значительную долю контекстного страха, когда гиппокампэктомия откладывается на четыре недели. [21] У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа были обратными (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не сохраняются), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG происходило в корковых тканях.нейроны во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального кондиционирования страха в передней поясной коре (см. Рисунок) мышей обнаружено 1223 дифференциально метилированных гена. Таким образом, хотя вскоре после формирования памяти в гиппокампе было много метилирований, все эти метилирования гиппокампа деметилировались уже через четыре недели.

Ли и др. [22] сообщили об одном примере взаимосвязи между экспрессией белка TET, деметилированием и памятью при использовании тренировки экстинкции . Тренировка исчезновения - это исчезновение ранее усвоенного поведения, когда поведение не подкрепляется.

Сравнение между образцами нейронов инфралимбической префронтальной коры (ILPFC), полученными от мышей, обученных бояться слухового сигнала, и мышей, обученных вымиранию, выявило драматические зависящие от опыта различия в масштабе всего генома в накоплении 5-hmC в ILPFC в ответ на обучение. Тренировка вымирания привела к значительному увеличению уровней информационной РНК TET3 в корковых нейронах. TET3 избирательно активировался в неокортексе взрослого в зависимости от опыта.

Короткая шпилька РНК (shRNA) представляет собой искусственный РНК - молекулу с жесткой шпилькой своей очередью , которые могут быть использованы для экспрессии гена - мишени молчания с помощью РНК - интерференции . Мыши, обученные в присутствии кшРНК, нацеленной на TET3, показали значительное ухудшение памяти на угасание страха. [22]

Зависимость [ править ]

. Структуры мозга, связанные с зависимостью

В прилежащем ядре (NAC) играет важную роль в наркомании . В прилежащем ядре мышей повторное воздействие кокаина приводило к снижению матричной РНК (мРНК) TET1 и снижению экспрессии белка TET1. Точно так же было ~ 40% снижение мРНК TET1 в NAc людей, страдающих от кокаиновой зависимости, исследованных посмертно. [23]

Как указано выше в обучении и памяти, короткая шпилька РНК (кшРНК) представляет собой искусственную молекулу РНК с плотным поворотом шпильки, которую можно использовать для подавления экспрессии целевого гена посредством РНК-интерференции . Feng et al. [23] вводили shРНК, направленную на TET1 в NAc мышей. Это может снизить экспрессию TET1 так же, как снижение экспрессии TET1 при воздействии кокаина. Затем они использовали косвенную меру зависимости, обусловленное предпочтением места.. Обусловленное предпочтение места может измерить количество времени, которое животное проводит в зоне, связанной с воздействием кокаина, и это может указывать на пристрастие к кокаину. Снижение экспрессии Tet1, вызванное shРНК, введенной в NAc, значительно усилило кондиционирование места кокаином.

Боль (ноцицепция) [ править ]

Как описано в статье « Ноцицепция» , ноцицепция - это реакция сенсорной нервной системы на вредные раздражители, такие как токсичное химическое вещество, нанесенное на ткань. При ноцицепции химическая стимуляция сенсорных нервных клеток, называемых ноцицепторами, производит сигнал, который проходит по цепи нервных волокон через спинной мозг в мозг . Ноцицепция спусковые разнообразие физиологических и поведенческих реакций и , как правило приводит к субъективному опыту, или восприятия , от боли .

Работа Pan et al. [3] впервые показали, что белки TET1 и TET3 в норме присутствуют в спинном мозге мышей. Они использовали боли индуцирующую модель внутри подошвенной инъекции 5% -ный формалина в дорсальную поверхность задней лапы мыши и измеряли время лизания задней лапы в качестве меры индуцированной боли. Экспрессия белков TET1 и TET3 увеличилась на 152% и 160%, соответственно, через 2 часа после инъекции формалина. Принудительное снижение экспрессии TET1 или TET3 путем спинномозговой инъекции Tet1-siRNAили Tet3-siRNA в течение трех дней подряд перед инъекцией формалина облегчили восприятие боли мышами. С другой стороны, принудительная сверхэкспрессия TET1 или TET3 в течение 2 дней подряд значительно вызвала болеутоляющее поведение, о чем свидетельствует снижение у мышей порога термической боли.

Они также показали, что ноцицептивные болевые эффекты происходят через TET-опосредованное превращение 5-метилцитозина в гидроксиметилцитозин в промоторе микроРНК, обозначенной miR-365-3p, таким образом увеличивая ее экспрессию. Это микроРНК, в свою очередь, обычно цели (уменьшает экспрессию) на матричную РНК из Kcnh2 , который кодирует белок , известный как K V 11.1 или KCNH2. KCNH2 является альфа - субъединицей из ионов калия канала в центральной нервной системе. Вынужденное снижение экспрессии TET1 или TET3 посредством предварительной инъекции siRNA обращало вспять уменьшение белка KCNH2 у мышей, обработанных формалином.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ву, Сяоцзи; Чжан, И (30.05.2017). «Активное деметилирование ДНК, опосредованное TET: механизм, функция и не только». Природа Обзоры Генетики . 18 (9): 517–534. DOI : 10.1038 / nrg.2017.33 . ISSN  1471-0056 . PMID  28555658 . S2CID  3393814 .
  2. ^ a b Меламед П., Йосефзон И., Дэвид С., Цукерман А., Пнуели Л. (2018). «Ферменты Tet, варианты и различное влияние на функцию» . Front Cell Dev Biol . 6 : 22. DOI : 10,3389 / fcell.2018.00022 . PMC 5844914 . PMID 29556496 .  
  3. ^ a b Pan Z, Zhang M, Ma T, Xue ZY, Li GF, Hao LY, Zhu LJ, Li YQ, Ding HL, Cao JL (март 2016 г.). «Гидроксиметилирование микроРНК-365-3p регулирует ноцицептивное поведение через Kcnh2» . J. Neurosci . 36 (9): 2769–81. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3474-15.2016 . PMC 6604871 . PMID 26937014 .  
  4. ↑ Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (январь 2016 г.). «Tet3 считывает 5-карбоксилцитозин через свой домен CXXC и является потенциальным защитником от нейродегенерации» . Cell Rep . 14 (3): 493–505. DOI : 10.1016 / j.celrep.2015.12.044 . PMC 4731272 . PMID 26774490 .  
  5. ^ Расмуссен К.Д., Хелин К. (апрель 2016 г.). «Роль ферментов TET в метилировании ДНК, развитии и раке» . Genes Dev . 30 (7): 733–50. DOI : 10,1101 / gad.276568.115 . PMC 4826392 . PMID 27036965 .  
  6. ^ Лу Х, Ли Х, Хо К.Дж., Цай Л.Л., Хуанг А.С., Шанк Т.Р., Вернерис М.Р., Никерсон М.Л., Дин М., Андерсон СК (2019). «Ген TET2 человека содержит три различных промоторных участка с разными тканевыми и онтологическими особенностями» . Front Cell Dev Biol . 7 : 99. DOI : 10,3389 / fcell.2019.00099 . PMC 6566030 . PMID 31231651 .  
  7. ↑ a b Wu X, Zhang Y (сентябрь 2017 г.). «Активное деметилирование ДНК, опосредованное TET: механизм, функция и не только». Nat. Преподобный Жене . 18 (9): 517–534. DOI : 10.1038 / nrg.2017.33 . PMID 28555658 . S2CID 3393814 .  
  8. ↑ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Ленгауэр T, Gnirke A, Meissner A (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и вариации между образцами метилирования не-CpG по типам клеток человека» . PLOS Genet . 7 (12): e1002389. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002389 . PMC 3234221 . PMID 22174693 .  
  9. Перейти ↑ Jin B, Li Y, Robertson KD (июнь 2011 г.). «Метилирование ДНК: высшее или подчиненное в эпигенетической иерархии?» . Гены рака . 2 (6): 607–17. DOI : 10.1177 / 1947601910393957 . PMC 3174260 . PMID 21941617 .  
  10. ↑ Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Клетка. Сигнал . 28 (9): 1163–71. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 . 
  11. ^ Коли RM, Zhang Y (октябрь 2013 года). «Ферменты ТЭТ, ТДГ и динамика деметилирования ДНК» . Природа . 502 (7472): 472–9. DOI : 10,1038 / природа12750 . PMC 4046508 . PMID 24153300 .  
  12. Перейти ↑ Ross SE, Bogdanovic O (июнь 2019). «Ферменты ТЕТ, деметилирование ДНК и плюрипотентность». Биохим. Soc. Пер . 47 (3): 875–885. DOI : 10.1042 / BST20180606 . PMID 31209155 . 
  13. ↑ Chen Q, Chen Y, Bian C, Fujiki R, Yu X (январь 2013 г.). «TET2 способствует цилированию гистона O-GlcNA во время транскрипции гена» . Природа . 493 (7433): 561–4. DOI : 10.1038 / nature11742 . PMC 3684361 . PMID 23222540 .  
  14. ^ "Деметилирование в раннем эмбриональном развитии и памяти | IntechOpen" .
  15. ↑ Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (март 2001 г.). «Геномный импринтинг нарушен мутацией материнского эффекта в гене Dnmt1». Cell . 104 (6): 829–38. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (01) 00280-х . PMID 11290321 . S2CID 11233153 .  
  16. ^ a b c Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (апрель 2014 г.). «Динамика метилирования ДНК при эпигенетическом репрограммировании в зародышевой линии и преимплантационных эмбрионах» . Genes Dev . 28 (8): 812–28. DOI : 10,1101 / gad.234294.113 . PMC 4003274 . PMID 24736841 .  
  17. ^ a b c Кагивада С., Куримото К., Хирота Т., Ямаджи М., Сайто М. (февраль 2013 г.). «Связанное с репликацией пассивное деметилирование ДНК для стирания отпечатков генома у мышей» . EMBO J . 32 (3): 340–53. DOI : 10.1038 / emboj.2012.331 . PMC 3567490 . PMID 23241950 .  
  18. ↑ Zeng Y, Chen T (март 2019). «Перепрограммирование метилирования ДНК во время развития млекопитающих» . Гены (Базель) . 10 (4): 257. DOI : 10,3390 / genes10040257 . PMC 6523607 . PMID 30934924 .  
  19. ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе» . Учиться. Mem . 24 (7): 278–288. DOI : 10,1101 / lm.045112.117 . PMC 5473107 . PMID 28620075 .  
  20. ^ Гальдер R, Хеннион М, Видал РО, Shomroni О, Рахман RU, раджпутская А, Centeno Т.П., ван Беббер Ж, Capece В, Гарсиа Вискаино JC, Шюц А.Л., Буркхардт S, Бенито Е, Наварро Sala М, Иаван СО, Хаас C, Шмид Б., Фишер А., Бонн С. (январь 2016 г.). «Изменения в метилировании ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти» . Nat. Neurosci . 19 (1): 102–10. DOI : 10.1038 / nn.4194 . PMC 4700510 . PMID 26656643 .  
  21. ^ Ким JJ, Jung MW (2006). «Нейронные цепи и механизмы, участвующие в формировании условного рефлекса страха Павлова: критический обзор» . Neurosci Biobehav Rev . 30 (2): 188–202. DOI : 10.1016 / j.neubiorev.2005.06.005 . PMC 4342048 . PMID 16120461 .  
  22. ^ a b Ли X, Вэй W, Чжао QY, Widagdo J, Бейкер-Андресен D, Flavell CR, D'Alessio A, Zhang Y, Bredy TW (май 2014 г.). «Накопление 5-гидроксиметилцитозина в неокортикале, опосредованное Tet3, способствует быстрой поведенческой адаптации» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 111 (19): 7120–5. DOI : 10.1073 / pnas.1318906111 . PMC 4024925 . PMID 24757058 .  
  23. ^ а б Фэн Дж, Шао Н., Шульвач К.Э., Виалоу В., Хюинь Дж, Чжун К., Ле Т, Фергюсон Д., Кэхилл М.Э., Ли И, Ку Дж.В., Рибейро Э, Лабонте Б., Лайтман Б.М., Эстей Д., Стокман В. , Kennedy P, Couroussé T., Mensah I, Turecki G, Faull KF, Ming GL, Song H, Fan G, Casaccia P, Shen L, Jin P, Nestler EJ (апрель 2015 г.). «Роль Tet1 и 5-гидроксиметилцитозина в действии кокаина» . Nat. Neurosci . 18 (4): 536–44. DOI : 10.1038 / nn.3976 . PMC 4617315 . PMID 25774451 .