Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с 5-гидроксиметилцитозина )
Перейти к навигации Перейти к поиску
5-гидроксиметилцитозин
Скелетная формула 5-гидроксиметилцитозина
Шаровидная модель молекулы 5-гидроксиметилцитозина
Имена
Название ИЮПАК
6-амино-5- (гидроксиметил) -1 Н -пиримидин-2-он
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
UNII
  • InChI = 1S / C5H7N3O2 / c6-4-3 (2-9) 1-7-5 (10) 8-4 / h1,9H, 2H2, (H3,6,7,8,10) проверитьY
    Ключ: RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C5H7N3O2 / c6-4-3 (2-9) 1-7-5 (10) 8-4 / h1,9H, 2H2, (H3,6,7,8,10)
    Ключ: RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYAT
  • C1 = NC (= O) NC (= C1CO) N
  • О = С1 / N = С \ С (= С (\ N) N1) СО
Характеристики
C 5 H 7 N 3 O 2
Молярная масса141,13 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

5-гидроксиметилцитозин (5hmC) представляет собой азотистое основание пиримидина ДНК, полученное из цитозина . Это потенциально важно в эпигенетике , потому что гидроксиметильная группа цитозина может включать и выключать ген. Впервые он был обнаружен в бактериофагах в 1952 г. [1] [2] Однако в 2009 г. было обнаружено, что он широко распространен в мозге человека и мыши [3], а также в эмбриональных стволовых клетках . [4] У млекопитающих он может вырабатываться путем окисления 5-метилцитозина , реакции, опосредованной ферментами TET. . Его молекулярная формула - C 5 H 7 N 3 O 2 . [5]

Локализация [ править ]

Кажется, что каждая клетка млекопитающего содержит 5-гидроксиметилцитозин, но его уровни значительно различаются в зависимости от типа клетки. Самые высокие уровни обнаружены в нейрональных клетках центральной нервной системы . [6] [7] [8] Количество гидроксиметилцитозина увеличивается с возрастом, как показано в гиппокампе и мозжечке мышей . [6] [9]

Функция [ править ]

Точная функция этого азотного основания до сих пор полностью не выяснена, но считается, что оно может регулировать экспрессию генов или вызывать деметилирование ДНК . Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что искусственная ДНК, содержащая 5-гидроксиметилцитозины (5hmC), может быть преобразована в немодифицированные цитозины после введения в клетки млекопитающих. [10] Более того, 5hmC высоко обогащен в первичных половых клетках , где, по-видимому, играет роль в глобальном деметилировании ДНК. [11] Кроме того, в ДНК эмбриональных стволовых клеток был обнаружен 5-формилцитозин, продукт окисления 5-гидроксиметилцитозина и возможное промежуточное соединение пути окислительного деметилирования, [12]хотя никаких значительных количеств этих предполагаемых промежуточных продуктов деметилирования в тканях мышей обнаружить не удалось. [8] 5-гидроксиметилцитозин может быть особенно важен для центральной нервной системы , так как там его очень много. [8] Было обнаружено, что снижение уровня 5-гидроксиметилцитозина связано с нарушением самообновления эмбриональных стволовых клеток. [13] 5-гидроксиметилцитозин также связан с лабильными, нестабильными нуклеосомами, которые часто перемещаются во время дифференцировки клеток. [14]

Накопление 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) в постмитотических нейронах связано с «функциональным деметилированием», которое облегчает транскрипцию и экспрессию генов . [15] Термин « деметилирование » в применении к нейронам обычно относится к замене 5-метилцитозина (5mC) на цитозин в ДНК, которая может происходить в результате серии реакций с участием фермента TET, а также ферментов основания ДНК. путь эксцизионного восстановления (см. Эпигенетика в обучении и памяти). «Деметилирование» 5mC в ДНК чаще всего приводит к усилению экспрессии генов с нейрональной активностью. «Функциональное деметилирование» относится к замене 5mC на 5hmC, обычно одностадийной реакции, опосредованной TET, которая также способствует экспрессии генов, эффект, аналогичный эффекту «деметилирования».

Бактерии и фаги [ править ]

Вероятно, фаги эволюционировали, чтобы использовать 5hmC, чтобы избежать распознавания большинством рестрикционных ферментов у бактерий. Т4 фага использует 5hmC исключительно во время репликации, добавляя гликозилирование по отношению к гидроксильной группе , чтобы еще больше осложнить фрагмент. [16] Некоторые бактерии, в свою очередь, развили ферменты рестрикции, специфичные для сайтов, содержащих 5hmC. Одним из ярких примеров является PvuRts1I, первоначально идентифицированный в 1994 году [17].

5hmC в T4 продуцируется геномным белком 42, дезоксицитидилат-5-гидроксиметилтрансферазой ( P08773 ; EC 2.1.2.8 ). Реакции гликозилирования известны как EC 2.4.1.26 , EC 2.4.1.27 и EC 2.4.1.28 .

История [ править ]

5-гидроксиметилцитозин наблюдал Скирмантас Криаучионис, сотрудник лаборатории Хайнца, который искал уровни 5-метилцитозина в двух разных типах нейронов. Вместо этого он обнаружил значительное количество неизвестного вещества и после проведения нескольких тестов идентифицировал его как 5-гидроксиметилцитозин. [18]

Лаборатория Л. Аравинда использовала биоинформатические инструменты, чтобы предсказать, что ферменты семейства Tet, вероятно, будут окислять 5-метилцитозин до 5-гидроксиметилцитозина. [19] Это было продемонстрировано in vitro и на живых клетках человека и мыши учеными, работающими в лабораториях Анджаны Рао и Дэвида Р. Лю .

5-гидроксиметилцитозин был впервые обнаружен у млекопитающих в 1972 году Р. Юрой [20], но это первоначальное открытие сомнительно. Юра обнаружил, что 5-hmC присутствует в чрезвычайно высоком уровне в мозге и печени крыс, полностью вытесняя 5-метилцитозин. Это противоречит всем исследованиям состава ДНК млекопитающих, проведенным до и после, включая статьи Хайнца и Рао, и другая группа не смогла воспроизвести результат Юры. [21]

С открытием 5-гидроксиметилцитозина возникли некоторые опасения относительно исследований метилирования ДНК с использованием техники бисульфитного секвенирования. [22] В экспериментах по конверсии бисульфита было показано, что 5-гидроксиметилцитозин ведет себя как его предшественник, 5-метилцитозин . [23] Следовательно, данные бисульфитного секвенирования, возможно, потребуется пересмотреть, чтобы проверить, является ли обнаруженное модифицированное основание 5-метилцитозином или 5-гидроксиметилцитозином. В 2012 году лаборатория Чуана Хэ открыла метод решения проблемы обнаружения 5-гидроксиметилцитозина как 5-метилцитозина в обычных экспериментах по конверсии бисульфита с использованием окислительных свойств ферментов семейства Tet, этот метод получил название TAB-seq .[24] [25]

В июне 2020 года Oxford Nanopore добавила модель обнаружения гидроксиметилцитозина в свой исследовательский базовый модуль rerio, позволяющий повторно вызывать старые данные об уровне сигнала из любых прогонов нанопор R9 + для определения 5hmC. [26]

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Warren, RA (1980). «Модифицированные основания в ДНК бактериофага». Анну. Rev. Microbiol . 34 : 137–158. DOI : 10.1146 / annurev.mi.34.100180.001033 . PMID  7002022 .
  2. ^ Wyatt, GR; Коэн, СС (декабрь 1952 г.). «Новая пиримидиновая основа из нуклеиновых кислот бактериофага». Природа . 170 (4338): 1072–1073. Bibcode : 1952Natur.170.1072W . DOI : 10.1038 / 1701072a0 . PMID 13013321 . 
  3. ^ Kriaucionis, S; Хайнц, Н. (май 2009 г.). «Основание ядерной ДНК 5-гидроксиметилцитозин присутствует в нейронах Пуркинье и в головном мозге» . Наука . 324 (5929): 929–930. Bibcode : 2009Sci ... 324..929K . DOI : 10.1126 / science.1169786 . PMC 3263819 . PMID 19372393 .  
  4. ^ Тахилиани М; и другие. (Май 2009 г.). «Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин в ДНК млекопитающих партнером MLL TET1» (PDF) . Наука . 324 (5929): 930–935. Bibcode : 2009Sci ... 324..930T . DOI : 10.1126 / science.1170116 . PMC 2715015 . PMID 19372391 .   
  5. ^ 5-гидроксиметилцитозин , nextbio.com
  6. ^ а б Мюнцель М; и другие. (Июль 2010 г.). «Количественная оценка шестого основания ДНК гидроксиметилцитозина в головном мозге». Энгью. Chem. Int. Эд . 49 (31): 5375–5377. DOI : 10.1002 / anie.201002033 . PMID 20583021 . 
  7. ^ Szwagierczak A; и другие. (Октябрь 2010 г.). «Чувствительная ферментативная количественная оценка 5-гидроксиметилцитозина в геномной ДНК» . Nucleic Acids Res . 38 (19): e181. DOI : 10.1093 / NAR / gkq684 . PMC 2965258 . PMID 20685817 .  
  8. ^ a b c Globisch D; и другие. (Декабрь 2010 г.). Крофт, Анна Кристина (ред.). «Тканевое распределение 5-гидроксиметилцитозина и поиск активных промежуточных продуктов деметилирования» . PLOS ONE . 5 (12): e15367. Bibcode : 2010PLoSO ... 515367G . DOI : 10.1371 / journal.pone.0015367 . PMC 3009720 . PMID 21203455 .  
  9. ^ Песня CX; и другие. (Декабрь 2010 г.). «Селективное химическое мечение показывает распределение 5-гидроксиметилцитозина по всему геному» . Nat. Biotechnol . 29 (1): 68–72. DOI : 10.1038 / nbt.1732 . PMC 3107705 . PMID 21151123 .  
  10. ↑ Guo, Junjie U .; Су, Ицзин; Чжун, Чун; Мин, Го-ли; Сон, Хунцзюнь (1 апреля 2011 г.). «Гидроксилирование 5-метилцитозина TET1 способствует активному деметилированию ДНК во взрослом мозге» . Cell . 145 (3): 423–434. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.03.022 . PMC 3088758 . PMID 21496894 .  
  11. ^ Hackett, JA; Sengupta, R; Zylicz, JJ; Мураками, К; Ли, C; Вниз, Т; Сурани, Массачусетс (2012-12-06). «Динамика деметилирования ДНК зародышевой линии и стирание отпечатка с помощью 5-гидроксиметилцитозина» . Наука . 339 (6118): 448–52. DOI : 10.1126 / science.1229277 . PMC 3847602 . PMID 23223451 .  
  12. ^ Пфаффенедер, Тони; Хакнер, Бенджамин; Трасс, Матиас; Мюнцель, Мартин; Мюллер, Маркус; Deiml, Christian A .; Хагемайер, Кристиан; Карелл, Томас (30 июня 2011 г.). «Открытие 5-формилцитозина в ДНК эмбриональных стволовых клеток». Энгью. Chem. Int. Эд . 50 (31): 7008–7012. DOI : 10.1002 / anie.201103899 . PMID 21721093 . 
  13. ^ Freudenberg, JM; Ghosh, S; Lackford, BL; Yellaboina, S; Чжэн, X; Li, R; Cuddapah, S; Уэйд, Пенсильвания; Обнимать; Джоти, Р. (апрель 2012 г.). «Острое истощение Tet1-зависимых уровней 5-гидроксиметилцитозина нарушает передачу сигналов LIF / Stat3 и приводит к потере идентичности эмбриональных стволовых клеток» . Исследования нуклеиновых кислот . 40 (8): 3364–3377. DOI : 10.1093 / NAR / gkr1253 . PMC 3333871 . PMID 22210859 .  
  14. ^ Тейф, Владимир; Бешнова, Дарья А .; Вайнштейн, Евгений; Март, Кэролайн; Маллм, Ян-Филипп; Хёфер, Томас; Риппе, Карстен (8 мая 2014 г.). «Репозиционирование нуклеосом связывает (де) метилирование ДНК и дифференциальное связывание CTCF во время развития стволовых клеток» . Геномные исследования . 24 (8): 1285–1295. DOI : 10.1101 / gr.164418.113 . PMC 4120082 . PMID 24812327 .  
  15. ^ Mellén, M; Аята, П; Хайнц, Н. (сентябрь 2017 г.). «Накопление 5-гидроксиметилцитозина в постмитотических нейронах приводит к функциональному деметилированию экспрессируемых генов» . Proc Natl Acad Sci USA . 114 (37): E7812 – E7821. DOI : 10.1073 / pnas.1708044114 . PMC 5604027 . PMID 28847947 .  
  16. ^ Брайсон, Александра Л .; Хван, Янг; Шерилл-Микс, Скотт; Ву, Гэри Д .; Льюис, Джеймс Д .; Блэк, Линдси; Кларк, Тайсон А .; Бушман, Фредерик Д .; Адхья, Санкар (16 июня 2015 г.). «Ковалентная модификация ДНК бактериофага Т4 ингибирует CRISPR-Cas9» . mBio . 6 (3): e00648. DOI : 10,1128 / mBio.00648-15 . PMC 4471564 . PMID 26081634 .  
  17. ^ Боргаро, JG; Чжу, З (апрель 2013 г.). «Характеристика 5-гидроксиметилцитозин-специфичных эндонуклеаз рестрикции ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 41 (7): 4198–206. DOI : 10.1093 / NAR / gkt102 . PMC 3627594 . PMID 23482393 .  
  18. ^ A, T, G, C и что? , popsci.com
  19. ^ Iyer LM; и другие. (Июнь 2009 г.). «Прогнозирование новых семейств ферментов, участвующих в окислительных и других сложных модификациях оснований нуклеиновых кислот» . Клеточный цикл . 8 (11): 1698–1710. DOI : 10.4161 / cc.8.11.8580 . PMC 2995806 . PMID 19411852 .  
  20. ^ Penn, NW; Сувальский, Р; О'Райли, C; Бояновски, К; Юра Р. (февраль 1972 г.). «Присутствие 5-гидроксиметилцитозина в дезоксирибонуклеиновой кислоте животных» . Биохим. Дж . 126 (4): 781–790. DOI : 10.1042 / bj1260781 . PMC 1178489 . PMID 4538516 .  
  21. ^ Котари, Rm; Шанкар, V (май 1976 г.). «Содержание 5-метилцитозина в дезоксирибонуклеиновых кислотах позвоночных: видовая специфика». Журнал молекулярной эволюции . 7 (4): 325–329. Bibcode : 1976JMolE ... 7..325K . DOI : 10.1007 / BF01743628 . ISSN 0022-2844 . PMID 933178 .  
  22. ^ "5 методов анализа гидроксиметилцитозина" . Архивировано из оригинала на 2011-07-10 . Проверено 14 января 2011 .
  23. ^ Джин С.Г. и др. (Июнь 2010 г.) «Исследование специфичности методов профилирования метилирования ДНК в отношении 5-метилцитозина и 5-гидроксиметилцитозина». Nucleic Acids Res. 1 июня 2010 г .; 38 (11): e125
  24. ^ Yu M, Hon GC, Szulwach KE, Song CX, Zhang L, Kim A, Li XK, Dai Q, Shen Y, Park B, Min JH, Jin P, Ren B, He C (июнь 2012). «Анализ основного разрешения 5-гидроксиметилцитозина в геноме млекопитающих» . Cell . 149 (6): 1368–1380. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.04.027 . PMC 3589129 . PMID 22608086 .  
  25. ↑ Song CX, Szulwach KE, Fu Y, Dai Q, Yi C, Li X, Li Y, Chen CH, Zhang W, Jian X, Wang J, Zhang L, Looney TJ, Zhang B, Godley LA, Hicks LM, Lahn БТ, Джин П, Хе Ц (2011). «Селективное химическое мечение показывает распределение 5-гидроксиметилцитозина по всему геному» . Nat. Biotechnol . 29 (1): 68–72. DOI : 10.1038 / nbt.1732 . PMC 3107705 . PMID 21151123 .  
  26. ^ «Добавлены модели CpG (min, prom и min 5mC + 5hmC) и небольшая доработка» . нанопортех / рерио . GitHub . Проверено 18 июня 2020 .

См. Также [ править ]

  • метилирование