Потенциал катиона канала подсемейства V элемент 2 Переходный рецептора представляет собой белок , который у человека кодируется TRPV2 гена . [5] [6] TRPV2 - это неспецифический катионный канал, который является частью семейства TRP-каналов. Этот канал позволяет клетке общаться с внеклеточной средой посредством переноса ионов и реагировать на вредные температуры выше 52 ° C. Он имеет структуру, аналогичную структуре калиевых каналов , и выполняет аналогичные функции у многих видов; Недавние исследования также показали множественные взаимодействия в организме человека.
СОДЕРЖАНИЕ
1 подсемейство TRP
2 Открытие
3 Структура
4 Гомология видов
5 Распределение тканей
5.1 Homo sapiens
5.2 Mus musculus
5,3 Rattus norvegicus
6 Клиническое значение
6.1 Рак
6.2 Иммунитет
6.3 Метаболический
6.4 Сердечно-сосудистая система
6.5 Центральная нервная система
7 ссылки
8 Внешние ссылки
Подсемейство TRP [ править ]
Подсемейство ваниллоидных TRP (TRPV), названное в честь ваниллоидного рецептора 1, состоит из шести членов, четыре из которых (TRPV1-TRPV4) связаны с тепловыми ощущениями. TRPV2 имеет 50% гомологии с TRPV1. По сравнению с каналами TRPV1, каналы TRPV2 не открываются в ответ на ваниллоиды, такие как капсаицин, или тепловые стимулы при температуре около 43 ° C. [7] Это может быть связано с составом доменов анкириновых повторов в TRPV2, которые отличаются от таковых в TRPV1. Однако каналы TRPV2 могут открываться при температуре выше 52 ° C. [7] TRPV2 изначально был охарактеризован как канал вредного теплового сенсора, но больше доказательств указывает на его важность в различных осмосенсорных и механосенсорных механизмах. Канал может открываться в ответ на множество стимулов, включаягормоны , факторы роста , механическое растяжение, тепло , осмотическое набухание, лизофосфолипиды и каннабиноиды . Эти каналы экспрессируются в нейронах среднего и большого диаметра, двигательных нейронах и других ненейрональных тканях, таких как сердце и легкие , что указывает на его универсальную функцию. Канал играет важную роль в основных функциях клеток, включая сокращение, пролиферацию и гибель клеток . Один и тот же канал может выполнять разные функции в зависимости от типа ткани. Другие роли TRPV2 продолжают изучаться в попытке определить роль транслокации TRPV2 с помощью факторов роста. SET2является селективным антагонистом TRPV2. [8]
Открытие [ править ]
TRPV2 был независимо открыт двумя исследовательскими группами и описан в 1999 году. Он был идентифицирован в лаборатории Дэвида Джулиуса как близкий гомолог TRPV1, известный как первый идентифицированный термочувствительный ионный канал. [5] Итару Кодзима из Университета Гумма искал белок, который отвечает за поступление кальция в клетки в ответ на инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1). При стимуляции клеток IGF-1 было обнаружено, что TRPV2 перемещается к клеточной мембране и интегрируется в нее и увеличивает внутриклеточные концентрации кальция.
Структура [ править ]
Канал TRPV2 имеет структуру, аналогичную калиевым каналам , которые являются самым большим семейством ионных каналов . Этот канал состоит из шести трансмембранных областей (S1-S6) с петлей, образующей поры между S5 и S6. [9]Контур порообразования также определяет фильтр селективности, который определяет ионы, которые могут проникать в канал. Область S1-S4, а также N- и C-концы белка важны для стробирования канала. Хотя TRPV2 является неспецифическим катионным каналом, он более проницаем для ионов кальция; Кальций является внутриклеточным посредником и играет очень важную роль во множестве различных клеточных процессов. В состоянии покоя канал поры закрыт; в активированном состоянии канал открывается, обеспечивая приток ионов натрия и кальция, которые инициируют потенциал действия .
Гомология видов [ править ]
Ортологи между крысой и мышью связаны с людьми
Подсемейство TRPV каналов с 1 по 4 имеет уникальные функции. Одним из важных вариантов является то, что эти каналы запускают клеточные сигнальные пути через неселективный поток катионов, что делает их уникальными. В частности, канал TRPV2 имеет структурное сходство среди других членов семейства TRPV. Например, канал состоит из шести трансмембранных доменов и петли, образующей поры между S5 и S6. [9] В геноме человека можно найти предполагаемые гомологи. Это говорит о том, что кодируемые аминокислоты и белки происходят от общего предка, функции которого сохранены.
Среди подсемейства TRPV2 и TRPV1 имеют 50% идентичности последовательностей не только у людей, но и у крыс. TRPV2 крысы можно сравнить с TRPV2 человека, потому что они обнаруживают сходную локализацию на поверхности друг у друга. Каждый канал обладает областями связывания АТФ, и 50% идентичность последовательностей между TRPV1 и TRPV2 предполагает, что анкириновый повторяющийся домен (ARD) обоих каналов также связывается с различными регуляторными лигандами. [9] Структура каналов аналогична структуре калиевых каналов . У мышей с нокаутом физиологические тепловые реакции показывают активацию, аналогичную активации мышей дикого типа. Кроме того, ортологами считаются люди, крысы и мыши .
Распределение тканей [ править ]
Homo sapiens [ править ]
У homo sapiens имеется широкая экспрессия TRPV2 в лимфатических узлах , селезенке , легком , аппендиксе и плаценте ; в основном он выражен в легких. [10] TRPV2 в основном находится в субпопуляции средних и крупных сенсорных нейронов , а также распространяется в головном и спинном мозге . [11] Экспрессия мРНК TRPV2 также обнаруживается в эндотелиальных клетках легких и пупочной вены человека . [11] На основе мРНКэкспрессия TRPV2 у мышей, также предполагается, что он экспрессируется в артериальных мышечных клетках, на которые затем может влиять артериальное давление; Хотя было очевидно, что экспрессия TRPV2 локализована во внутриклеточной области, некоторые факторы роста локализовали ее на мембране плазматической клетки . [11] В органах кровообращения исследования и данные показывают, что TRPV2 может быть механосенсором, что означает, что он может ощущать изменения во внешних стимулах; механизмы, участвующие в открытии TRPV2 за счет растяжения мембраны или гипоосмотического набухания клеток, еще не определены. [11]
Mus musculus [ править ]
Mus Musculus-huismuis2
У mus musculus (домовая мышь) TRPV2 функционирует как ген, кодирующий белок. TRPV2 широко экспрессируется в тимусе , плаценте , мозжечке и селезенке ; чаще всего выражается в вилочковой железе. [12] тимус является лимфоидным орган участвует в функционировании иммунной системы, где Т - клетки созревают. Т-клетки являются важным компонентом адаптивной иммунной системы, потому что именно там организм адаптируется к чужеродным веществам; это демонстрирует важность TRPV2 для иммунной системы. TRPV2 в mus musculus также активируется за счет гипоосмолярности и растяжения клеток, что указывает на то, что TRPV2 играет роль вмеханотрансдукция также у мышей. [12] В экспериментах на мышах с нокаутом (мыши TRPV2KO) было обнаружено, что TRPV2 экспрессируется в коричневых адипоцитах и в коричневой жировой ткани (BAT). Можно сделать вывод, что TRPV2 играет роль в термогенезе BAT у мышей, поскольку было обнаружено, что недостаток TRPV2 нарушает этот термогенез в BAT; учитывая эти результаты, это может быть целью терапии ожирения у людей. [13]
Rattus norvegicus [ править ]
У rattus norvegicus (норвежская крыса) TRPV2 широко экспрессируется в надпочечниках и легких, причем больше всего в надпочечниках. TRPV2 также присутствует в тимусе и селезенке , но не в больших количествах. Без использования каких-либо внешних факторов роста TRPV2 является высокоспецифичным для мембраны плазматических клеток в ганглиях дорсальных корешков взрослых крыс, коре головного мозга и артериальных мышечных клетках. [11]
Клиническое значение [ править ]
Рак [ править ]
TRPV2 играет роль в отрицательном гомеостатическом контроле избыточной пролиферации клеток, индуцируя апоптоз (запрограммированную гибель клеток). [9] Это достигается преимущественно через путь Fas , также известный как сигнальный комплекс, вызывающий смерть. Активация TRPV2 факторами роста и гормонами заставляет рецептор перемещаться из внутриклеточных компартментов на плазматическую мембрану, что инициирует развитие сигналов смерти. [14]Примером роли TRPV2 в апоптозе является его экспрессия в клеточной линии Т24 рака мочевого пузыря. TRPV2 при раке мочевого пузыря приводит к апоптозу за счет притока ионов кальция через канал TPRV2. В некоторых опухолях сверхэкспрессия TRPV2 может приводить к аномальным сигнальным путям, которые вызывают неконтролируемую пролиферацию клеток и устойчивость к апоптотическим стимулам. Сверхэкспрессия TRPV2 была связана с несколькими типами рака и клеточными линиями. [15] [16] TRPV2 экспрессируется в клетках HepG2 человека , клеточной линии, содержащей канцерогенные клетки печени человека. Тепло позволяет кальцию проникать в эти клетки через каналы TRPV2, которые помогают поддерживать эти клетки. [17] TRPV2 также отрицательно влияет на пациентов с глиомами.. TRPV2 в канцерогенных глиальных клетках приводит к устойчивости к апоптотической гибели клеток , что приводит к выживанию вредных канцерогенных клеток. [18]
Иммунитет [ править ]
Презентация антигенов
TRPV2 экспрессируется в селезенке, лимфоцитах и миелоидных клетках, включая гранулоциты , макрофаги и тучные клетки . Среди этих типов клеток TRPV2 опосредует высвобождение цитокинов, фагоцитоз , эндоцитоз , сборку подосом и воспаление. [19] Приток кальция, по-видимому, играет важную роль в этих функциях. Тучные клетки - лейкоциты(белые кровяные тельца), богатые гистамином, которые способны реагировать на различные раздражители, часто вызывая воспалительные и / или аллергические реакции. Ответы, генерируемые тучными клетками, зависят от притока кальция в плазматическую мембрану с помощью каналов. Поверхностная локализация белка TRPV2 вместе со связыванием белка с кальцием и провоспалительной дегрануляцией была обнаружена в тучных клетках. Активация TRPV2 при высоких температурах способствует притоку ионов кальция, вызывая высвобождение провоспалительных факторов. Следовательно, TRPV2 важен для дегрануляции тучных клеток в результате его реакции на тепло. [20]
Иммунные клетки также способны убивать патогены, связываясь с ними и поглощая их в процессе, известном как фагоцитоз.. В макрофагах рекрутирование TRPV2 в фагосому регулируется с помощью передачи сигналов PI3k , протеинкиназы C , akt-киназы и Src-киназ . [9] Они могут определять местонахождение этих микробов с помощью хемотаксиса, который опосредован TRPV2. Когда патоген подвергается эндоцитозу, он разрушается, а затем представляется на мембране антигенпрезентирующих клеток (то есть макрофагов). Макрофаги представляют эти антигены Т-клеткам через главный комплекс гистосовместимости (MHC). Область между MHC-пептидом и рецептором Т-клеток известна как иммуносинапс.. Каналы TRPV2 очень сконцентрированы в этом регионе. Когда эти две клетки взаимодействуют, это позволяет кальцию диффундировать через канал TRPV2. TRPV2 мРНК был обнаружен в CD4 + и CD8 + Т - клетках, а также в человеческих лимфоцитах. TRPV2 - это один из типов ионных каналов, который управляет активацией, пролиферацией и защитными механизмами Т-клеток. Если бы канал TRPV2 отсутствовал или не функционировал должным образом в Т-клетках, передача сигналов рецептора Т-клеток не была бы оптимальной. TRPV2 также действует как трансмембранный белок на поверхности В-клеток, отрицательно контролируя активацию В-клеток. [20] Об аномальной экспрессии TRPV2 сообщалось при гематологических заболеваниях, включая множественную миелому ,миелодиспластический синдром , лимфома Беркитта и острый миелоидный лейкоз . [19]
Метаболический [ править ]
TRPV2, по-видимому, играет важную роль в гомеостазе глюкозы . Он высоко экспрессируется в клетках MIN6, которые являются β-клетками . Эти типы клеток известны тем , что выделяют инсулин - молекулу, которая поддерживает низкий уровень глюкозы. В нестимулированных условиях TRPV2 локализуется в цитоплазме . Активация вызывает перемещение канала к плазматической мембране . Это вызывает приток кальция, что приводит к секреции инсулина. [7]
Сердечно-сосудистые [ править ]
TRPV2 очень важен в структуре и функции кардиомиоцитов (клеток сердца). По сравнению со скелетными мышцами, TRPV2 экспрессируется в кардиомиоцитах в 10 раз больше [21] и важен для проведения тока. Было показано, что TRPV2 участвует в зависимых от растяжения ответах в клетках сердца. Экспрессия TRPV2 сосредоточена во вставочных дисках, что позволяет синхронно сокращаться кардиомиоцитам. Аномальная экспрессия TRPV2 приводит к уменьшению длины укорочения, скорости укорочения и скорости удлинения, что в конечном итоге ставит под угрозу сократительную функцию сердца.
Центральная нервная система [ править ]
Компонент каннабиса, каннабидиол (CBD), представляет собой соединение, которое способствует высвобождению нейротрансмиттеров в мозгу (часть класса химических веществ, называемых каннабиноидами ), и было исследовано его положительное влияние при лечении эпилепсии . CBD может связываться с TRPV2 (поскольку только каннабиноиды растительного происхождения являются агонистами TRPV2) [22], что приводит к снижению эпилептической активности и, как следствие, снижению смертности. Недавние исследования показали, что in vitro CBD снижает амплитуду вспышки потенциала локального поля эпилептиформ и длительность вспышки, а также увеличивает частоту вспышек. Тестирование CBD in vivoуказали на снижение частоты тяжелых приступов (усиление противосудорожного действия). Следовательно, CBD увеличивает экспрессию и активацию TRPV2, что приводит к ингибированию эпилептической активности как in vitro, так и in vivo. [23]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000187688 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018507 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Катерина MJ, Розен Т.А., Томинага М., Тормоз А.Дж., Юлиус Д. (апрель 1999 г.). «Гомолог рецептора капсаицина с высоким порогом вредного тепла». Природа . 398 (6726): 436–41. Bibcode : 1999Natur.398..436C . DOI : 10.1038 / 18906 . PMID 10201375 . S2CID 4415522 .
Перейти ↑ Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLIX. Номенклатура и взаимосвязь между структурой и функцией временных каналов рецепторного потенциала". Фармакологические обзоры . 57 (4): 427–50. DOI : 10,1124 / pr.57.4.6 . PMID 16382100 . S2CID 17936350 .
^ a b c Shibasaki K (сентябрь 2016 г.). «Физиологическое значение TRPV2 как механосенсора, термодатчика и липидного сенсора». Журнал физиологических наук . 66 (5): 359–65. DOI : 10.1007 / s12576-016-0434-7 . PMID 26841959 . S2CID 582291 .
^ Чай Х, Ченг Х, Чжоу Б, Чжао Л., Лин Х, Хуанг Д. и др. (Февраль 2019). «Основанное на структуре открытие подтип-селективного ингибитора, нацеленного на временный рецепторный потенциальный ваниллоидный канал». Журнал медицинской химии . 62 (3): 1373–1384. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.8b01496 . PMID 30620187 .
^ a b c d e Perálvarez-Marín A, Doñate-Macian P, Gaudet R (ноябрь 2013 г.). «Что мы знаем о временном рецепторном потенциале ваниллоидного 2 (TRPV2) ионного канала?» (PDF) . Журнал FEBS . 280 (21): 5471–87. DOI : 10.1111 / febs.12302 . PMC 3783526 . PMID 23615321 .
^ «TRPV2: временный рецепторный потенциал катионного канала подсемейства V член 2 [Homo sapiens (человек)]» . NCBI.
^ а б в г д Кацухико М, Сигекава М, Имаидзуми Y (2007). «Глава 28A: Новое понимание функции TRPV2 в органах кровообращения». В Liedtke WB, Heller S (ред.). Функция ионного канала TRP в сенсорной трансдукции и клеточных сигнальных каскадах . Бока-Ратон (Флорида): CRC Press / Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-0-8493-4048-2.
^ a b «TRPV2: переходный канал катионов рецепторного потенциала, подсемейство V, член 2 [Mus musculus (домовая мышь)]» . NCBI . NCBI.
↑ Sun W, Uchida K, Suzuki Y, Zhou Y, Kim M, Takayama Y и др. (Март 2016 г.). «Недостаток TRPV2 нарушает термогенез в коричневой жировой ткани мышей» . EMBO Reports . 17 (3): 383–99. DOI : 10.15252 / embr.201540819 . PMC 4772987 . PMID 26882545 .
^ Либерати S, Морелли МБ, Amantini С, Santoni М, Nabissi М, Кардинали С, Santoni G (2014). «Достижения в экспрессии транзиторного рецепторного потенциала ваниллоид-2 канала и функции при росте и прогрессировании опухоли». Современная наука о белках и пептидах . 15 (7): 732–7. DOI : 10.2174 / 1389203715666140704115913 . PMID 25001513 .
^ Santoni G, Amantini C, Maggi F, Маринелли O, Santoni M, Nabissi M, Морелли MB (февраль 2020). «Катионные каналы TRPV2: от инвазивности уротелиального рака до мультиформных взаимодействующих сигнатур глиобластомы». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 100 (2): 186–198. DOI : 10.1038 / s41374-019-0333-7 . PMID 31653969 . S2CID 204887121 .
^ Сивин К.С., Низамуддин ПБ, Уддин С., Аль-Тани М., Френно М.П., Джанахи И.А. и др. (2020). «TRPV2: биомаркер рака и потенциальная терапевтическая мишень» . Маркеры заболеваний . 2020 : 8892312. дои : 10,1155 / 2020/8892312 . PMC 7746447 . PMID 33376561 .
^ Lehen'kyi В, Prevarskaya. «TRPV2 (переходный потенциальный катионный канал, подсемейство V, член 2)» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии .
^ Набисси М., Морелли МБ, Амантини С., Фарфариелло В., Риччи-Витиани Л., Капродосси С. и др. (Май 2010 г.). «Канал TRPV2 отрицательно контролирует пролиферацию клеток глиомы и устойчивость к Fas-индуцированному апоптозу ERK-зависимым образом» . Канцерогенез . 31 (5): 794–803. DOI : 10.1093 / carcin / bgq019 . PMID 20093382 .
^ a b Катерина MJ, Pang Z (декабрь 2016 г.). «Каналы TRP в биологии и патофизиологии кожи» . Фармацевтика . 9 (4): 77. DOI : 10,3390 / ph9040077 . PMC 5198052 . PMID 27983625 .
^ a b Сантони Г., Фарфариелло В., Либерати С., Морелли МБ, Набисси М., Сантони М., Амантини С. (14 февраля 2013 г.). «Роль транзиторных рецепторных потенциальных ваниллоидных ионных каналов типа 2 в врожденных и адаптивных иммунных ответах» . Границы иммунологии . 4 : 34. DOI : 10.3389 / fimmu.2013.00034 . PMC 3572502 . PMID 23420671 .
^ Aguettaz Е, Р Буа, Cognard С, Sebille S (ноябрь 2017 г.). «Активированные растяжением каналы TRPV2: роль в опосредовании кардиопатий». Прогресс в биофизике и молекулярной биологии . 130 (Pt B): 273–280. DOI : 10.1016 / j.pbiomolbio.2017.05.007 . PMID 28546113 .
^ Giuffrida A, McMahon LR (апрель 2010). «Фармакология in vivo эндоканнабиноидов и их метаболических ингибиторов: терапевтическое значение при болезни Паркинсона и склонности к злоупотреблению» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 91 (3–4): 90–103. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2009.05.004 . PMC 2844932 . PMID 19523530 .
^ Морелли MB, Amantini C, Liberati S, M Santoni, Nabissi M (март 2013). «Каналы TRP: новые потенциальные терапевтические подходы при невропатиях ЦНС». ЦНС и неврологические расстройства . 12 (2): 274–93. DOI : 10.2174 / 18715273113129990056 . PMID 23469844 .
Внешние ссылки [ править ]
TRPV2 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .
vтеPDB галерея
2f37 : Кристаллическая структура домена анкиринового повтора TRPV2 человека
