Клубневой склероз комплекс 2 ( TSC2 ), также известный как туберины , является белком , который в организме человека кодируется TSC2 геном .
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 клеточная патология
3 сигнальных пути
4 взаимодействия
5 См. Также
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
8 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Мутации в этом гене приводят к туберозному склерозу . Его генный продукт считается супрессором опухолей и способен стимулировать определенные GTPases . Хамартин, кодируемый геном TSC1, действует как фасилитатор Hsp90 в шаперонировании туберина, предотвращая его убиквитинирование и деградацию в протеасоме. [5] Альтернативный сплайсинг приводит к множеству вариантов транскриптов, кодирующих разные изоформы белка. [6] Мутации в TSC2 могут вызывать лимфангиолейомиоматоз., заболевание, вызванное увеличением ткани в легких, образованием кист и опухолей и затрудненным дыханием. Поскольку туберин регулирует размер клеток, наряду с белком Hamartin, мутации генов TSC1 и TSC2 могут препятствовать контролю роста клеток в легких людей. [5]
Патология клетки [ править ]
Клетки людей с патогенными мутациями в гене TSC2 демонстрируют истощение лизосом , нарушение аутофагии и аномальное накопление гликогена . Дефекты пути аутофагия-лизосома связаны с чрезмерным убиквитинированием и деградацией белков LC3 и LAMP1 / 2. [7]
Сигнальные пути [ править ]
Фармакологическое ингибирование ERK1 / 2 восстанавливает активность GSK3β и уровни синтеза белка на модели туберозного склероза. [8]
Нарушение деградации гликогена путем аутофагии-лизосомы, по крайней мере частично, не зависит от нарушения регуляции mTORC1 и восстанавливается при комбинированном применении фармакологических ингибиторов PKB / Akt и mTORC1. [7]
Взаимодействия [ править ]
TSC2 функционирует в составе мультибелкового комплекса, известного как комплекс TSC, который состоит из основных белков TSC2, TSC1, [9] [10] и TBC1D7.
Сообщалось, что TSC2 взаимодействует с несколькими другими белками, которые не являются частью комплекса TSC, включая:
AKT1 , [11] [12]
AXIN1 , [13]
FOXO1 , [14]
GSK3B , [13] [15]
Hsp70 [5]
Hsp90 [5]
MAPK1 , [16]
ПТК2 , [17]
ПАМ , [18]
PRKAA1 , [19] [20]
RAP1A , [21] [22]
RHEB , [14] [21] [23] [24] [25] [26]
RPS6KA1 , [12] [27]
UBE3A [28] [29] и
YWHAZ . [30]
См. Также [ править ]
Белок туберозного склероза
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000103197 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002496 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c d Woodford MR, Sager RA, Marris E, Dunn DM, Blanden AR, Murphy RL, Rensing N, Shapiro O, Panaretou B, Prodromou C, Loh SN, Gutmann DH, Bourboulia D, Bratslavsky G, Wong M, Mollapour M (декабрь 2017 г.). «Опухолевый супрессор Tsc1 представляет собой новый ко-шаперон Hsp90, который способствует сворачиванию киназных и не киназных клиентов» . Журнал EMBO . 36 (24): 3650–3665. DOI : 10.15252 / embj.201796700 . PMC 5730846 . PMID 29127155 .
^ "Энтрез Ген: туберозный склероз TSC2 2" .
^ a b Pal R, Xiong Y, Sardiello M (февраль 2019). «Аномальное хранение гликогена в комплексе туберозного склероза, вызванное нарушением mTORC1-зависимых и -независимых сигнальных путей» . Proc Natl Acad Sci USA . 116 (8): 2977–2986. DOI : 10.1073 / pnas.1812943116 . PMC 6386676 . PMID 30728291 .
Перейти ↑ Pal R, Bondar VV, Adamski CJ, Rodney GG, Sardiello M (июнь 2017). «Ингибирование ERK1 / 2 восстанавливает активность GSK3β и уровни синтеза белка в модели туберозного склероза» . Научные отчеты . 7 (1): 4174. DOI : 10.1038 / s41598-017-04528-5 . PMC 5482840 . PMID 28646232 .
↑ Li Y, Inoki K, Guan KL (сентябрь 2004 г.). «Биохимические и функциональные характеристики малых GTPase Rheb и активности TSC2 GAP» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (18): 7965–75. DOI : 10.1128 / MCB.24.18.7965-7975.2004 . PMC 515062 . PMID 15340059 .
↑ Dan HC, Sun M, Yang L, Feldman RI, Sui XM, Ou CC, Nellist M, Yeung RS, Halley DJ, Nicosia SV, Pledger WJ, Cheng JQ (сентябрь 2002 г.). «Путь фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt регулирует комплекс супрессора опухоли туберозного склероза путем фосфорилирования туберина» . Журнал биологической химии . 277 (38): 35364–70. DOI : 10.1074 / jbc.M205838200 . PMID 12167664 .
^ a b Roux PP, Ballif BA, Anjum R, Gygi SP, Blenis J (сентябрь 2004 г.). «Стимулирующие опухоль сложные эфиры форбола и активированный Ras инактивируют комплекс, подавляющий опухоль туберозного склероза, через рибосомную киназу S6 p90» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (37): 13489–94. DOI : 10.1073 / pnas.0405659101 . PMC 518784 . PMID 15342917 .
^ a b Мак BC, Takemaru K, Kenerson HL, Moon RT, Yeung RS (февраль 2003 г.). «Комплекс туберин-гамартин отрицательно регулирует сигнальную активность бета-катенина» . Журнал биологической химии . 278 (8): 5947–51. DOI : 10.1074 / jbc.C200473200 . PMID 12511557 .
↑ a b Цао Y, Камиока Y, Ёкои Н., Кобаяши Т., Хино О, Онодера М., Мотидзуки Н., Накаэ Дж. (декабрь 2006 г.). «Взаимодействие FoxO1 и TSC2 вызывает инсулинорезистентность через активацию млекопитающих-мишеней пути рапамицина / p70 S6K» . Журнал биологической химии . 281 (52): 40242–51. DOI : 10.1074 / jbc.M608116200 . PMID 17077083 .
↑ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (сентябрь 2006 г.). «TSC2 интегрирует Wnt и энергетические сигналы посредством координированного фосфорилирования AMPK и GSK3 для регулирования роста клеток». Cell . 126 (5): 955–68. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.06.055 . PMID 16959574 . S2CID 16047397 .
Перейти ↑ Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Pandolfi PP (апрель 2005 г.). «Фосфорилирование и функциональная инактивация TSC2 за счет последствий Erk для туберозного склероза и патогенеза рака». Cell . 121 (2): 179–93. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.02.031 . PMID 15851026 . S2CID 18663447 .
↑ Gan B, Yoo Y, Guan JL (декабрь 2006 г.). «Ассоциация киназы фокальной адгезии с комплексом 2 туберозного склероза в регуляции активации s6 киназы и роста клеток» . Журнал биологической химии . 281 (49): 37321–9. DOI : 10.1074 / jbc.M605241200 . PMID 17043358 .
^ Мурти V, Хан S, Beauchamp RL, Smith N, Хаддад LA, Ито N Рамеш V (январь 2004). «Pam и его ортолог highwire взаимодействуют и могут отрицательно регулировать комплекс TSC1.TSC2» . Журнал биологической химии . 279 (2): 1351–8. DOI : 10.1074 / jbc.M310208200 . PMID 14559897 .
Перейти ↑ Inoki K, Zhu T, Guan KL (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует энергетический ответ клеток, чтобы контролировать рост и выживание клеток». Cell . 115 (5): 577–90. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00929-2 . PMID 14651849 . S2CID 18173817 .
^ a b Кастро А.Ф., Ребхун Дж. Ф., Кларк Дж. Дж., Куиллиам Лос-Анджелес (август 2003 г.). «Rheb связывает комплекс 2 туберозного склероза (TSC2) и способствует активации киназы S6 в зависимости от рапамицина и фарнезилирования» . Журнал биологической химии . 278 (35): 32493–6. DOI : 10.1074 / jbc.C300226200 . PMID 12842888 .
Перейти ↑ Yamamoto Y, Jones KA, Mak BC, Muehlenbachs A, Yeung RS (август 2002 г.). «Многокомпонентное распределение продуктов генов туберозного склероза, гамартина и туберина». Архивы биохимии и биофизики . 404 (2): 210–7. DOI : 10.1016 / S0003-9861 (02) 00300-4 . PMID 12147258 .
Перейти ↑ Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL (август 2003 г.). «Rheb GTPase является прямой мишенью для активности TSC2 GAP и регулирует передачу сигналов mTOR» . Гены и развитие . 17 (15): 1829–34. DOI : 10,1101 / gad.1110003 . PMC 196227 . PMID 12869586 .
^ Гарами А, Zwartkruis FJ, Nobukuni Т, Хоакин М, Roccio М, Стокер Н, Козьма СК, Хафен Е, Bos ДЛ, Томас G (июнь 2003 г.). «Активация инсулином Rheb, медиатора передачи сигналов mTOR / S6K / 4E-BP, ингибируется TSC1 и 2» (PDF) . Молекулярная клетка . 11 (6): 1457–66. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00220-X . PMID 12820960 .
↑ Zhang Y, Gao X, Saucedo LJ, Ru B, Edgar BA, Pan D (июнь 2003 г.). «Rheb является прямой мишенью белков-супрессоров опухоли туберозного склероза». Природа клеточной биологии . 5 (6): 578–81. DOI : 10.1038 / ncb999 . PMID 12771962 . S2CID 13451385 .
↑ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR». Текущая биология . 15 (8): 702–13. DOI : 10.1016 / j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902 . S2CID 3078706 .
Перейти ↑ Rolfe M, McLeod LE, Pratt PF, Proud CG (июнь 2005 г.). «Активация синтеза белка в кардиомиоцитах гипертрофическим агентом фенилэфрином требует активации ERK и включает фосфорилирование комплекса туберозного склероза 2 (TSC2)» . Биохимический журнал . 388 (Pt 3): 973–84. DOI : 10.1042 / BJ20041888 . PMC 1183479 . PMID 15757502 .
↑ Лу З, Ху Х, Ли Й, Чжэн Л., Чжоу Й, Цзян Х, Нин Т, Басанг З, Чжан Ц, Ке И (август 2004 г.). «Онкопротеин E6 вируса папилломы человека 16 вмешивается в путь передачи сигналов инсулина путем связывания с туберином» . Журнал биологической химии . 279 (34): 35664–70. DOI : 10.1074 / jbc.M403385200 . PMID 15175323 .
↑ Zheng L, Ding H, Lu Z, Li Y, Pan Y, Ning T, Ke Y (март 2008 г.). «E3-убиквитинлигаза E6AP-опосредованный оборот TSC2 в присутствии и в отсутствие HPV16 E6» . Гены в клетки . 13 (3): 285–94. DOI : 10.1111 / j.1365-2443.2008.01162.x . PMID 18298802 . S2CID 25851829 .
^ Nellist M, Goedbloed MA, Винтер C, Verhaaf B, Jankie A, Reuser AJ, ван ден Ouweland А.М., ван - дер - Слуйс P, Галлей DJ (октябрь 2002). «Идентификация и характеристика взаимодействия туберина и 14-3-3зета» . Журнал биологической химии . 277 (42): 39417–24. DOI : 10.1074 / jbc.M204802200 . PMID 12176984 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Jones AC, Shyamsundar MM, Thomas MW, Maynard J, Idziaszczyk S, Tomkins S, Sampson JR, Cheadle JP (май 1999 г.). «Комплексный анализ мутаций TSC1 и TSC2- и фенотипических корреляций в 150 семьях с туберозным склерозом» . Американский журнал генетики человека . 64 (5): 1305–15. DOI : 10.1086 / 302381 . PMC 1377866 . PMID 10205261 .
Hengstschläger M (август 2001 г.). «Гены комплекса туберозного склероза: от мух до генетики человека». Архив дерматологических исследований . 293 (8): 383–6. DOI : 10.1007 / s004030100250 . PMID 11686512 . S2CID 35702323 .
Хоккенбери DM (февраль 2003 г.). «Установление связи между туберином и кистами почек» . Американский журнал патологии . 162 (2): 369–71. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 63831-X . PMC 1851147 . PMID 12547695 .
Рамеш V (июнь 2003 г.). «Аспекты функции белка комплекса туберозного склероза (TSC) в головном мозге». Труды биохимического общества . 31 (Pt 3): 579–83. DOI : 10.1042 / BST0310579 . PMID 12773159 .
Ноулз М.А., Хорниголд Н., Питт Э. (июнь 2003 г.). «Участие гена комплекса туберозного склероза (TSC) в спорадических опухолях». Труды биохимического общества . 31 (Pt 3): 597–602. DOI : 10.1042 / BST0310597 . PMID 12773163 .
Эллисен Л.В. (ноябрь 2005 г.). «Контроль роста в условиях стресса: регуляция mTOR посредством пути REDD1-TSC» . Клеточный цикл . 4 (11): 1500–02. DOI : 10.4161 / cc.4.11.2139 . PMID 16258273 .
Jozwiak J, Jozwiak S (март 2007 г.). «Гигантские клетки: противоречие двухходовой модели клубнеобразования?». Клеточная и молекулярная нейробиология . 27 (2): 251–61. DOI : 10.1007 / s10571-006-9106-0 . PMID 16897363 . S2CID 31624726 .
Цай С.Л., Уокер С.Л. (январь 2006 г.). «TSC2, ключевой игрок в подавлении опухолей и кистозной болезни почек». Нефрология и терапия . 2 Приложение 2: S119-22. PMID 17373211 .
Городской Т (июнь 2007 г.). «[Легочный лимфангиолейомиоматоз с туберозным склерозом или без него]». Revue des Maladies Respiratoires . 24 (6): 725–40. DOI : 10.1016 / S0761-8425 (07) 91147-X . PMID 17632432 .
Внешние ссылки [ править ]
GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о комплексе туберозного склероза или болезни Борневилля
