Таметралин ( CP-24,441 ) является родоначальником ряда химических соединений, исследованных в Pfizer, которые в конечном итоге привели к разработке сертралина ( CP-51,974-1 ). [1]
Сертралин получил название «3,4-дихлор-таметралин». Это правильно, но это чрезмерное упрощение в том смысле, что сертралин представляет собой S , S- изомер, тогда как таметралин представляет собой 1 R , 4 S -стереоизомер.
1 R метиламина-4 S -фенила тетралин является мощным ингибитором норадреналина поглощения в синаптосомах головного мозга крыс, [2] реверсирует Резерпин индуцированной гипотермии у мышей, а также блокирует поглощение - H - норадреналин в сердце крысы. [3]
Ранее были описаны два пути [5]: один для арильных фрагментов, содержащих электроноакцепторные группы, и один для электронодонорных групп: «Как и ожидалось, циклизация производных диарилмасляной кислоты по Фриделю-Крафтсу в наиболее реакционноспособное кольцо наблюдалась с небольшим или ни один из альтернативных изомеров не обнаружен ».
Приготовление таметралина [6]
Реакция Стоббе между бензофеноном (1) и диэтилсукцинатом (2) является первой стадией (3). Омыление сложного эфира и декарбоксилирование акриловой кислоты дает (4). Восстановление олефиновой связи дает (5). В результате внутримолекулярной циклизации был получен 4-фенилтетралон (6). Восстановление кетоксимина (7) дает преобладание цис-продукта (8).
« Окисление KMnO 4 1-арил-тетралинов # было обнаружено с образованием 4-гидрокси-4-арилтетралонов # вместо ожидаемого тетралона #, о котором ранее сообщалось. [5] В результате этого открытия, прямое окисление продукта реакции Гриньяра # была предпринята попытка и оказалось, что это более эффективный маршрут ".
Смотрите также. [6] [7] [8] [9] [10]
cis - / trans -Ratio [ править ]
В случае 3,4-дихлор-продукта , согласно ссылке, было достигнуто соотношение цис - / транс приблизительно 50:50 . [4]
CAN радикал индуцировал димеризацию стирола [ править ]
«Описан простой однореакторный синтез производных 1-амино-4- арилтетралина путем индуцированной CAN циклодимеризации различных стиролов в ацетонитриле и акрилонитриле ». [11] [12]
однореакторный синтез производных 1-амино-4- арилтетралина путем индуцированной CAN циклодимеризации различных стиролов в ацетонитриле и акрилонитриле
Последний шаг процедуры, по-видимому, известен как реакция Риттера .
Связь структура-деятельность [ править ]
Некоторые ароматические заместители обладают потенцирующим действием (например, p -Br), тогда как другие сводят на нет внутреннюю активность соединения.
Неправильно думать о диметиловых аналогах как о « пролекарстве » монометилированных лекарств (ср. Индатралин , «31,345»), но правильно, что это « латентная » форма лекарства. Это слово со страницы сальсалата . Это было причиной того, что сертралин был получен только в монометилированном виде, поскольку, по-видимому, согласно порядку 1 ° амин неактивен, поэтому лекарство будет иметь более короткую продолжительность активности.
Энантиоочищенные производные транс- и цис- аминотетралина [ править ]
Структура «31 345» : [13]
Enantiopurified 4-арил-аминотетралины IC 50 ( μ М)
Стерео
Икс
Y
NE
DA
5-HT
RS
ЧАС
ЧАС
0,018
0,15
0,84
SR
ЧАС
ЧАС
0,37
1,40
14.00
RS
Cl
ЧАС
0,019
0,052
0,084
SR
Cl
ЧАС
0,46
1,40
3,50
RS
Cl
Cl
0,01
0,044
0,039
SR
Cl
Cl
0,044
0,27
0,47
SS
Cl
Cl
1,20
1,30
0,06
RR
Cl
Cl
0,30
0,32
0,46
(±) -сертралин не является полностью селективным по отношению к SERT до тех пор, пока он не разделен на S , S- энантиомер.
Что касается транс- изомеров, существует относительно заметное разделение активности между R , S- и S , R- энантиомерами. Это означает , в отличие от того , что наблюдается в гомологичной классе indamine , где оба транс- энантиомеров обладали значительной TRI активность на всех трех моноаминов переносчиков.
Рацемические производные цис- и транс- аминотетралина [ править ]
Рацемические транс- 4-ариламинотетралины IC 50 (мкМ)
R 1
R 2
Икс
Y
NE
DA
5-HT
ЧАС
CH 3
ЧАС
ЧАС
0,04
0,21
1,48
ЧАС
CH 3
F
ЧАС
0,03
0,22
0,58
ЧАС
CH 3
Cl
ЧАС
0,03
0,10
0,12
ЧАС
CH 3
Br
ЧАС
0,03
0,08
0,09
ЧАС
CH 3
CF 3
ЧАС
0,69
4.4
0,43
ЧАС
CH 3
ЧАС
CF 3
0,26
2,60
0,39
ЧАС
CH 3
ОСН 3
ЧАС
0,15
0,40
0,38
ЧАС
CH 3
Cl
Cl
0,02
0,06
0,05
CH 3
CH 3
ЧАС
ЧАС
0,14
0,84
0,46
CH 3
CH 3
Cl
ЧАС
0,13
0,38
0,12
CH 3
CH 3
Cl
Cl
0,04
0,17
0,04
Рацемические цис- 4-ариламинотетралины IC 50 (мкМ)
R 1
R 2
Икс
Y
5-HT
DA
NE
ЧАС
CH 3
ЧАС
ЧАС
3,50
5.10
1,86
ЧАС
CH 3
F
ЧАС
1,70
4,70
2.30
ЧАС
CH 3
Cl
ЧАС
0,26
1,38
1,41
ЧАС
CH 3
Br
ЧАС
0,19
1,60
1,40
ЧАС
CH 3
CF 3
ЧАС
0,82
7,80
9,80
ЧАС
CH 3
ЧАС
CF 3
0,25
2,54
2,55
ЧАС
CH 3
ОСН 3
ЧАС
0,70
4.20
3,00
ЧАС
CH 3
Cl
Cl
0,07
0,52
0,72
CH 3
CH 3
ЧАС
ЧАС
1.6
10.0
0,31
CH 3
CH 3
Cl
ЧАС
0,24
5,60
1,16
CH 3
CH 3
Cl
Cl
0,07
2,00
0,40
ЧАС
ЧАС
Cl
Cl
0,40
1,25
0,25
Утверждается, что 1 ° амины являются неактивными метаболитами, хотя дазотралин , по-видимому, указывает на обратное.
См. Также [ править ]
Ципрогептадин [4- (5 Н -dibenz- [а, d] циклогептен-5-илидин) -1-метилпиперидин]
Дазотралин
Десметилсертралин
EXP-561 (1-амино-4-фенилбицикло [2.2.2] октан)
JNJ-7925476
Лометралин
Нефопам
Сертралин
Ссылки [ править ]
^ Koe BK, Вайсман A, Welch WM, Browne RG (сентябрь 1983). «Сертралин, 1S, 4S-N-метил-4- (3,4-дихлорфенил) -1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин, новый ингибитор поглощения с селективностью по серотонину». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 226 (3): 686–700. PMID 6310078 .
^ Koe BK (декабрь 1976). «Молекулярная геометрия ингибиторов захвата катехоламинов и серотонина в синаптосомных препаратах головного мозга крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 199 (3): 649–61. PMID 994022 .
^ Sarges R, Koe BK, Вайсман A, Schaefer JP (декабрь 1974). «Блокада захвата сердца 3H-норэпинефрина 4-фенил-1-аминотетралинами: последствия для активной конформации имипрамин-подобных препаратов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 191 (3): 393–402. PMID 4427286 .
^ a b Уэлч В.М., Краска А.Р., Сарджес Р., Коэ Б.К. (ноябрь 1984 г.). «Нетрициклические антидепрессанты, полученные из цис- и транс-1-амино-4-арилтетралинов». Журнал медицинской химии . 27 (11): 1508–15. DOI : 10.1021 / jm00377a021 . PMID 6492080 .
^ а б Сарджес Р. (1975). «Синтез фенилзамещенных 1-аминотетралинов». Журнал органической химии . 40 (9): 1216–1224. DOI : 10.1021 / jo00897a008 .
^ a b Патент США 4045488 , Sarges, Reinhard, «Соединения аминофенилтетралина» , выдан 30 августа 1977 г., переуступлен Pfizer Inc.
^ Джонсон WS, Петерсен JW, Шнайдер WP (1947). «Расширение модифицированной конденсации Стоббе. Кислотно-катализируемое разложение продуктов и лакто-еновая таутомерия». Журнал Американского химического общества . 69 (1): 74–79. DOI : 10.1021 / ja01193a020 .
^ Ригель B, Burr JG (март 1948). «Канцерогенные углеводороды; 9-11-диметилбенз [а] антрацен и 8,9,11-триметилбенз [а] антрацен». Журнал Американского химического общества . 70 (3): 1070–3. DOI : 10.1021 / ja01183a058 . PMID 18909174 .
^ Daub GH, Johnson WS (1950). «Конденсация Стоббе с гидридом натрия». Журнал Американского химического общества . 72 (1): 501–504. DOI : 10.1021 / ja01157a130 .
^ Wawzonek S, Kozikowski J (1954). «2-Замещенные амино- и аминометил-4-фенил-1-тетралоны». Журнал Американского химического общества . 76 (6): 1641–1643. DOI : 10.1021 / ja01635a052 .
Перейти ↑ Nair V, Rajan R, Rath NP (май 2002 г.). «CAN-индуцированная стратегия захвата циклодимеризации-Риттера для синтеза 1-амино-4-арилтетралинов из стиролов в одном горшке». Органические буквы . 4 (9): 1575–7. DOI : 10.1021 / ol0257934 . PMID 11975632 .
^ "CAN-индуцированная циклодимеризация-стратегия захвата Риттера для синтеза 1-амино-4-арилтетралинов из стиролов в одном горшке: Виджай Наир, Рошини Раджан и Нигам П. Рат" . Абстрактный. Портал органической химии . Рето Мюллер. nd . Проверено 10 ноября 2019 года .
↑ Peng XQ, Xi ZX, Li X, Spiller K, Li J, Chun L и др. (Декабрь 2010 г.). «Является ли кокаин медленной блокадой длительного действия моноаминовой транспортной блокадой так же, как метадоном для героина? Значение для лекарств от зависимости» . Нейропсихофармакология . 35 (13): 2564–78. DOI : 10.1038 / npp.2010.133 . PMC 2978747 . PMID 20827272 .
(что это?) (проверить) 
