Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Индатралин
Транс-Индатралин Structure.svg
Клинические данные
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В целом: неконтролируемый
Идентификаторы
  • (1 R , 3 S ) -3- (3,4-дихлорфенил) - N- метил-2,3-дигидро-1 H -инден-1-амин
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 16 H 15 Cl 2 N
Молярная масса292,20  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Clc1ccc (cc1Cl) [C @@ H] 3C [C @ H] (NC) c2ccccc23
  • InChI = 1S / C16H15Cl2N / c1-19-16-9-13 (11-4-2-3-5-12 (11) 16) 10-6-7-14 (17) 15 (18) 8-10 / h2-8,13,16,19H, 9H2,1H3 / t13-, 16- / m0 / с1 проверитьY
  • Ключ: SVFXPTLYMIXFRX-BBRMVZONSA-N проверитьY
  (проверять)

Indatraline ( Lu 19-005 ) представляет собой не- селективное транспортер моноаминов ингибитор , который , как было показано , чтобы блокировать обратный захват из дофамина , норадреналина и серотонина с эффектами , аналогичными кокаина . Однако было показано, что эффекты имеют более медленное начало и более длительную продолжительность, чем кокаин, что позволяет предположить, что это соединение, наряду с аналогичными соединениями, может использоваться для лечения кокаиновой зависимости. [1] Очевидно, Lu 19-005 можно использовать для блокирования действия метамфетамина и МДМА . [2]

Сравните индатралин с таметралином, поскольку они напрямую гомологичны. Однако есть некоторые отличия. Наложение должно позволить увидеть, что существует, по крайней мере, связь между фармакофором индатралина и различных фенилтропанов. Совсем недавно была проделана и дополнительная работа. [3]

Транс [ править ]

Если индатралин является N-алкилированным, можно замедлить начало действия, если выбор алкильной группы является достаточно громоздким, так что только после N- деметилирования молекулы становятся действительно активными. [3] N-метилиндатралин имеет гораздо более длительный срок действия, чем индатралин, потому что нориндатралин неактивен, тогда как деметилирование N-метилиндатралина не прекращает действие исходного соединения. Большинство программ по борьбе с наркозависимостью придерживаются мнения, что DRI с «медленным началом и длительным действием» менее подвержен злоупотреблениям (см. Volkow и др.). Однако очевидно, что N-метиловые продукты - это не просто неактивные пролекарства .

Измерение передвижений регистрировалось в 10-минутных ячейках. В то время как для кокаина двигательная активность (LMA) проявлялась уже через 10 минут, потребовалось по крайней мере 20 минут, прежде чем аналоги NMe 2 даже начали увеличивать двигательную активность. На самом деле очень высокие дозы означали меньше передвижения. Причина тому - усиление стереотипности . Из таблицы видно, что более крупные N-группы приводят к увеличению селективности DAT по сравнению с SERT и NET. Хотя нет необходимости вдаваться в подробности, авторы действительно хотели SNDRI. [ необходима цитата ]

Рацемический [ править ]

N - Де метили аналоги расположены на правой стороне стрелки, если предположить , что это способ , которым они метаболизируются в естественных условиях .

[ 125 I] RTI-55 использовали в качестве связывающего лиганда на всех 3 транспортерах.

Рацемические (транс) 3 ', 4'-дихлориндамины. K i и IC 50 (нМ)
СтереоR1R2DATDASERT5-HTСЕТЬNE
РацМнеМне19 → 27200 → 230,33 → 5,065 → 4,895 → 2234 → 15
РацEtМне39 → 8,1270 → 6116 → 2,024 → 13250 → 48150 → 28
РацPrМне250 → 220340 → 5391 → 130190 → 480400 → 55640 → 130
РацPr iМне180 → 32190 → 5144 → 931500 → 240260 → 110420 → 75
РацНо тМне890 → 1302700 → 3704700 → 740> 10 мкм → 3100440 → 1501000 → 310
РацМлрдМне120 → 80550 → 380180 →> 10 мкм3700 →> 10 мкм2800 → 4601600 → 2600

Отдельные энантиомеры [ править ]

Транс- 3 ', 4'-дихлориндамины. K i и IC 50 (нМ)
СтереоR1R2DATDASERT5-HTСЕТЬNE
(±) - трансМнеМне192000,33659534
(+) - трансМнеМне8,71200,066.35221 год
(-) - трансМнеМне386503,6130130130

Eudysmic соотношение между двумя энантиомеров N-метил-indatraline не так высока , как сообщалось в случае tametraline . Токсичность изомера R, S меньше, чем для изомера S, R.

СНГ [ править ]

Цис- 3 ', 4'-дихлориндамины. K i и IC 50 (нМ)
R1R2DATDASERT5-HTСЕТЬNE
МнеМне63 → 290550 → 5002,4 → 385,5 → 4,0150 → 60086 → 130
EtМне660 → 140530 → 100013 → 4,772 → 192400 →?4400 → 170
PrМне1200 → 2801000 → 620200 → 500810 → 13002000 → 540540 → 630
Pr iМне680 → 450960 → 140073 → 1301800 → 300650 → 35001800 → 1500
Но тМне2800 → 650> 10 мкМ → 1500> 10 мкм → 1700? →> 10 мкм2200 → 1100> 10 мкМ → 1800
МлрдМне> 10 мкм → 1100? → 5300300 → 2100700 →> 10 мкм> 10 мкМ → 4800> 10 мкм →> 10 мкм

Химия [ править ]

Сообщается о двух основных маршрутах. Первый показанный маршрут - это оригинальный маршрут, о котором сообщили Bøgesø и его коллеги. [4]

другой был адаптирован для увеличения: [5]

Другой метод включает сжатие дигидронафталина (конденсированная система 6–6) с образованием инданового скелета 6–5. [6]

Способы, основанные на 1-инданоновых промежуточных соединениях, не так просты, как прямое восстановление имина или оксима . Сообщается, что образуются неправильные диастереомеры (цис), тогда как транс-изомеры являются теми, которые необходимы. Это мешает синтезу, так как необходимо добавить дополнительный шаг. Сначала кетоны восстанавливаются до в основном цис-спиртов, которые затем превращаются в соответствующие мезилаты с сохранением стереохимии. Затем они могут реагировать, например, с N-метилбензиламином, вызывая инверсию Вальдена (SN2). Окончательное удаление бензила дает продукт, хотя он рацемический.

См. Также [ править ]

  • Сертралин
  • Таметралин

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Negus SS, Brandt MR, Mello NK (октябрь 1999 г.). «Эффекты длительного действия ингибитора обратного захвата моноаминов индатралина на самовведение кокаина у макак-резусов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 291 (1): 60–9. PMID  10490887 .
  2. ^ Ротман RB, Partilla JS, Baumann MH, Dersch CM, Carroll FI, Райс KC (март 2000). «Нейрохимическая нейтрализация метамфетамина с помощью неселективных ингибиторов с высоким сродством биогенных переносчиков амина: фармакологическая стратегия лечения злоупотребления стимуляторами» . Синапс . 35 (3): 222–7. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (20000301) 35: 3 <222 :: AID-SYN7> 3.0.CO; 2-K . PMID 10657029 . 
  3. ^ a b Гарднер Е.Л., Лю X, Паредес В., Джордано А., Спектор Дж., Лепор М. и др. (Октябрь 2006 г.). «Медленно действующий, длительный ингибитор обратного захвата инданамина моноамина в качестве потенциальной поддерживающей фармакотерапии при злоупотреблении психостимуляторами: эффекты в лабораторных моделях крыс, связанные с зависимостью». Нейрофармакология . 51 (5): 993–1003. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2006.06.009 . PMID 16901516 . 
  4. ^ Bøgesø К.П., Кристенсен А.В., Hyttel J, Лильефорс T (декабрь 1985). «3-фенил-1-инданамины. Потенциальная антидепрессивная активность и сильное ингибирование захвата допамина, норадреналина и серотонина». Журнал медицинской химии . 28 (12): 1817–28. DOI : 10.1021 / jm00150a012 . PMID 2999402 . 
  5. ^ Froimowitz МЫ, У К.М., Мусса A, Хайдар RM, Джурайдж J, Джордж C, Гарднер EL (декабрь 2000). «Блокаторы обратного захвата моноамина 3- (3 ', 4'-дихлорфенил) -1-инданамина длительного действия с медленным действием в качестве потенциальных лекарств для лечения злоупотребления кокаином». Журнал медицинской химии . 43 (26): 4981–92. DOI : 10.1021 / jm000201d . PMID 11150168 . 
  6. ^ Silva LF, Сикейра FA, Pedrozo EC, Виейра FY, Doriguetto AC (апрель 2007). «Стимулируемое йодом (III) сокращение цикла 1,2-дигидронафталинов: диастереоселективный полный синтез (±) -индатралина». Органические буквы . 9 (8): 1433–6. DOI : 10.1021 / ol070027o . PMID 17371034 .