Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Транспортер дофамина (DAT-6)

Транспортеры моноаминов ( MAT ) представляют собой белковые структуры, которые функционируют как интегральные транспортеры плазматической мембраны для регулирования концентраций внеклеточных нейромедиаторов моноаминов . Три основных класса MAT (SERT, DAT, NET) ответственны за обратный захват связанных с ними аминовых нейротрансмиттеров ( серотонина , дофамина , норадреналина ). MAT расположены сразу за синаптической щелью (перисинаптически), транспортируя избыточный поток моноаминового медиатора из синаптической щели обратно в цитоплазму пресинаптического нейрона. [1] Регуляция МАТ обычно происходит через фосфорилирование.и посттрансляционная модификация . [2] Из-за их важности в передаче сигналов нейронов, MAT обычно ассоциируется с лекарствами, используемыми для лечения психических расстройств, а также с легкими наркотиками . Соединения, нацеленные на МАТ, варьируются от лекарств, таких как широкий спектр трициклических антидепрессантов , селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флуоксетин (прозак), до стимулирующих препаратов, таких как метилфенидат (риталин) и амфетамин во многих его формах (аддералл, декседрин) и производные метамфетамина.(Дезоксин) и лиздексамфетамин (Виванс). Кроме того, такие наркотики, как МДМА [3] («экстази», «молли») и природные алкалоиды, такие как кокаин, частично проявляют свое действие за счет взаимодействия с МАТ, блокируя перенос переносчиков дофамина, серотонина и других нейротрансмиттеров из синапс. [1] [4]

Типы [ править ]

Существует несколько различных транспортеров моноаминов, расположенных вдоль плазматической мембраны , каждый из которых принадлежит к семейству Na + / Cl - -зависимых субстрат-специфических транспортеров мембраны нейронов. [2]

  • Допамина транспортер, DAT .
  • Норадреналина транспортер, NET .
  • Серотонин транспортер, SERT .

Функция [ править ]

Переносчик дофамина (DAT) [ править ]

Основная статья: переносчик дофамина

DAT отвечает за Na + / Cl - -зависимый обратный захват внеклеточного дофамина (DA). [2] DAT может также транспортировать внеклеточный норэпинефрин [ необходима ссылка ] . DAT могут быть обнаружены в центральной нервной системе (ЦНС), где они локализуются в черной субстанции и вентральной тегментальной области (VTA). DAT также обнаруживаются в периферической нервной системе ( ПНС ), где они локализуются в желудке, поджелудочной железе, а также в лимфоцитах . [2] Различные киназы были связаны с регуляцией DAT, включая PKA ,PKC , PI-3K , ERK1 , ERK2 , Akt , CaMKII , CDK5 и MAPK . [2]

Транспортер норэпинефрина (NET) [ править ]

Основная статья: транспортер норэпинефрина

NET отвечает за Na + / Cl - -зависимый обратный захват внеклеточного норадреналина (NE). [2] NET также может повторно захватывать внеклеточный DA. Внутри ЦНС NET локализуется в дендритах и аксонах, обнаруженных как в гиппокампе, так и в коре головного мозга. Периферически NET можно обнаружить в симпатических периферических нейронах, мозговом веществе надпочечников , легких, плаценте и семявыносящем протоке . [1] [2] Регуляция NET связана с MAPK , инсулином , PKC и ангиотензином II . [2]

Транспортер серотонина (SERT) [ править ]

Основная статья: транспортер серотонина

SERT отвечает за обратный захват внеклеточного серотонина (5-HT) в Na + / Cl - -зависимом процессе. [2] В ЦНС SERT локализован в коре головного мозга , областях CA1 и CA3 гиппокампа, а также в срединном и дорсальном ядрах шва . В ПНС SERT локализуется в кишечном тракте, надпочечниках , плаценте, легких и тромбоцитах. [1] [2] Экспрессия SERT в тромбоцитах используется как средство для повторного извлечения 5-HT из внеклеточной среды, а затем используется для активации тромбоцитов. Регулирование SERT было связано с острым истощением внутриклеточного Ca Na 2+ , кальмодулина.ингибирование, CaMKII, Src , p38 MAP-киназа , PKC и активация NOS / cGMP . [2]

Структура и механизм [ править ]

Кристаллическая структура переносчика дофамина. Внеклеточные, трансмембранные и внутриклеточные области показаны бирюзовым, синим и розовым цветом соответственно. На основе структуры Penmansta et. al. (Природа, 2013)

Транспортеры моноаминов являются членами группы Na + / Cl - -зависимых субстрат-специфических мембранных транспортеров нейронов, принадлежащих к семейству генов SLC6. [5] MAT представляют собой большие интегральные мембранные белки, состоящие из 12 трансмембранных доменов, соединенных внутриклеточными и внеклеточными петлями. Концы NH 2 и COOH белков MAT расположены в цитоплазме пресинаптических клеток. Все MAT содержат сайты фосфорилирования протеинкиназы цАМФ- зависимой протеинкиназой, протеинкиназой C (PKC) и Ca 2+ / кальмодулин-зависимой протеинкиназой. [2] [1]

MAT ответственны за захват моноаминов путем последовательного связывания и совместного транспорта ионов Na + и Cl - . Градиент концентрации ионов, создаваемый Na + / K + АТФазой плазматической мембраны, обеспечивает движущую силу для опосредованного переносчиком захвата моноаминов. [1] [6] В случае NET и SERT один ион Na + и один ион Cl - транспортируются в клетку с одним NE или 5-HT соответственно. В случае DAT два иона Na + и один ион Cl - транспортируются вместе с одним DA. Когда ионные градиенты изменяются ( увеличивается внеклеточный K + или внеклеточный Na +или Cl - уменьшает) транспортеры могут работать в обратном направлении, приводя к чистому оттоку субстратов и ионов из нейрона. [1]

Чтобы вернуться к обращенной наружу конформации, SERT требует транспорта внутриклеточного K + . Нет никаких доказательств того, что у других перевозчиков есть такое требование. [1]

Фосфорилирование играет ключевую роль в функции MAT. Когда SERT фосфорилируется PKC-зависимым путем, происходит интернализация SERT. Интернализация SERT снижает поглощение 5-HT. [2] Подобные события фосфорилирования происходят в DAT и NET, снижая способность клеток к переносу МА.

МАТГенРазмерХромосома человека
DAThDAT620 аминокислот5п15.3 [2]
SERThSERT630 аминокислот17q11.2 [2]
СЕТЬhNET617 аминокислот16q12.2 [2]

Сопутствующие расстройства и методы лечения [ править ]

Считается, что переносчики моноаминов являются факторами нескольких неврологических состояний из-за их роли в обратном захвате моноаминов дофамина, норадреналина и серотонина. Эти состояния включают СДВГ , депрессию , злоупотребление наркотиками , болезнь Паркинсона , шизофрению и синдром Туретта . Доказательства, подтверждающие это убеждение, включают то, что переносчики моноаминов, DAT, NET и SERT, являются важными целевыми точками для терапевтических препаратов, используемых при лечении расстройств настроения. Некоторые препараты используются для лечения симптомов заболевания путем блокирования переносчиков моноаминов, что приводит к увеличению внеклеточных моноаминов. [7] Кроме того, было показано, что уровни переносчиков моноаминов изменяются при многих из этих психических и неврологических состояний. Наконец, было высказано предположение , что полиморфные вариации генов переносчиков моноаминов связаны с такими состояниями, как СДВГ и депрессия. [1]

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью [ править ]

Было замечено, что гиперактивность, невнимательность и импульсивность при СДВГ связаны с аномальной функцией и регуляцией DAT. Дофаминергическая гипофункция лобной коры и базальных ганглиев - нейробиологическая особенность, наблюдаемая при СДВГ. [8] Психостимуляторы, которые сильно ингибируют DAT, такие как метилфенидат и амфетамин , эффективны при лечении СДВГ. Метилфенидат (риталин) подавляет как DAT, так и NET, что приводит к увеличению внеклеточного дофамина и норадреналина, которые могут легко связывать постсинаптические клетки. Метилфенидат нацелен на DAT как неселективный ингибитор обратного захвата . [2] Метилфенидат не является ингибитором SERT. [8]

Депрессия [ править ]

Было замечено, что патология депрессии включает дисфункцию цепей моноаминовых нейромедиаторов в ЦНС, особенно серотонина и норадреналина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются наиболее широко используемыми антидепрессантами и включают флуоксетин (прозак), циталопрам (целекса) и флувоксамин (лювокс). Эти препараты подавляют обратный захват серотонина из внеклеточного пространства в синаптический терминал, избирательно подавляя SERT. Недавно было замечено, что серотонин, норадреналин и дофамин могут быть вовлечены в депрессию. Поэтому такие препараты, как венлафаксин и пароксетиниспользуются в качестве эффективных антидепрессантов, избирательно подавляющих как SERT, так и NET. [9] трициклический антидепрессант дезипрамин является антидепрессантом препарат , который представляет собой относительно селективный ингибитор поглощения NE. Исследования ингибирования NET коррелируют с антидепрессивной активностью. [10]

Шизофрения [ править ]

Регуляция NET связана с измененной передачей дофамина и поведением, сходным с шизофренией. Низоксетин является ингибитором NET и обращает вспять некоторое поведение, связанное с шизофренией. Действия NET регулируют равновесие NE, а также DA. Кроме того, для нормального клиренса DA необходим функциональный DAT, который предполагает, что дисфункция DAT может способствовать шизофрении. [2]

Психостимуляторы [ править ]

DAT также является мишенью для нескольких «DAT-блокаторов», включая амфетамин и кокаин . Эти химические вещества подавляют действие DAT и, в меньшей степени, других переносчиков моноаминов, но их действие опосредуется отдельными механизмами.

Транспортеры моноаминов являются установленными мишенями для многих фармакологических агентов, влияющих на функцию мозга, включая психостимуляторы кокаин и амфетамин . Кокаин и амфетамин используют разные механизмы, которые оба приводят к увеличению внеклеточных моноаминов за счет уменьшения обратного захвата. Психостимуляторы влияют в первую очередь на DAT, хотя есть некоторое подавление на SERT и NET. Значительное увеличение синаптического дофамина приводит к усиленной стимуляции целевых нейронов, которые, как считается, вызывают ощущения кокаина. [1]

Кокаин [ править ]

Стимулирующий и эйфорический эффекты кокаина создаются, когда кокаин ингибирует обратный захват дофамина DAT, что приводит к увеличению внеклеточного дофамина. Тогда дофамин может более легко связывать нейроны, что чрезмерно стимулирует клетки. Кокаин - это неселективный конкурентный ингибитор переносчиков моноаминов, имеющий механизм, аналогичный механизму метилфенидата . Кокаин взаимодействует с DAT, SERT и NET, хотя поведенческие и усиливающие эффекты кокаина зависят от его ингибирования DAT и увеличения внеклеточного дофамина. [1]

Амфетамин [ править ]

Напротив, амфетамин попадает в пресинаптический нейрон непосредственно через нейрональную мембрану или через транспортеры моноаминов, конкурируя за обратный захват с нейротрансмиттерами. Попав внутрь, он связывается с TAAR1 или входит в синаптические пузырьки через VMAT2 . Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость срабатывания постсинаптического рецептора и запускает передачу сигналов протеинкиназы A и протеинкиназы C , что приводит к фосфорилированию транспортера. Затем фосфорилированные транспортеры либо работают в обратном направлении, либо уходят в пресинаптический нейрон и прекращают транспорт. Когда амфетамин попадает в синаптические пузырьки через VMAT2, моноамины высвобождаются в цитозоль. [11] [12]

История исследований [ править ]

Область исследований переносчиков моноаминов началась примерно пять десятилетий назад с исследования NETs Джулиуса Аксельрода . Аксельрод в конечном итоге получил Нобелевскую премию за это исследование, которое привело к открытию DAT и SERT, а также последствий, связанных с взаимодействием антидепрессантов и психостимуляторов с белками MAT. С момента первых исследований Аксельрода понимание фармакологических и функциональных свойств белков MAT стало важным в открытии терапевтического лечения многих психических расстройств. [1] В течение 1990-х годов различные методы клонирования с использованием MAT позволили выяснить генетическую структуру этих белков. В 1991 году Сьюзан Амараи ее коллеги определили аминокислотную последовательность NET, обнаружив ее относительно высокое кодовое сходство с таковой у транспортера ГАМК . [1]

Текущие исследования ведутся, чтобы понять, как функционируют и регулируются MAT, путем изучения недавно обнаруженных структурных и функциональных доменов этих белков. [1] [13] За последнее десятилетие доступность целевого разрушения генов переносчиков моноаминов в моделях на животных, а также методы визуализации in vivo показали прогресс в исследованиях, связанных с психиатрическими и двигательными расстройствами. [1] Текущие исследования пытаются выяснить, в какой степени киназные каскады, белки, взаимодействующие с переносчиками, и фосфорилирование вносят вклад в регуляцию MAT. [2]

16e
Blough 2002

Двойные и тройные агенты MAT (также известные как SNRI и TRI) [ править ]

Ниже приведены примеры лекарств, которые действуют напрямую, подавляя два или более МАТ одновременно. Ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина ( SNRI ) действуют, блокируя как SERT, так и NET. Ингибиторы тройного обратного захвата ( TRI ) действуют, одновременно блокируя DAT, NET и SERT. Большинство современных антидепрессантов работают по принципу блокирования транспортеров обратного захвата. СИОЗС, такие как флуоксетин (прозак) и СИОЗС, как и венлафаксин, являются основными типами лекарств, назначаемых при лечении депрессии и тревоги первой линии.

  • PRC200-SS является примером SNRI.
  • JNJ-7925476 является примером TRI
  • nocaine - модафинила гибриды , такие как 16е [14] [15]
  • Blough (2002) показал, что MAT обладают «удаленным фенилсвязывающим доменом» [16]

См. Также [ править ]

  • Транспортер везикулярных моноаминов (VMAT)
  • Плазматический мембранный переносчик моноаминов (PMAT)
  • Экстранейрональный переносчик моноаминов (EMT)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Торрес, Гонсало Э .; Рауль Р. Гайнетдинов; Марк Г. Карон (январь 2003 г.). «Плазменные мембранные переносчики моноаминов: структура, регуляция и функция». Обзоры природы Неврология . 4 (1): 13–25. DOI : 10.1038 / nrn1008 . PMID  12511858 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Рамамурти, Самманда; Шиппенберг, Тони; Джаянти, Lankupalle (2010). «Регулирование транспортеров моноаминов: роль фосфорилирования транспортеров» . Фармакология и терапия . 129 (2): 220–238. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2010.09.009 . PMC 3031138 . PMID 20951731 .  
  3. ^ Fleckenstein А.Е., Фольц TJ, Риддл Е.Л., Гибб JW, Hanson GR (2007). «Новое понимание механизма действия амфетаминов». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 47 (1): 681–98. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.47.120505.105140 . PMID 17209801 . 
  4. ^ DrugBank http://www.drugbank.com . Проверено 19 марта 2018 . Отсутствует или пусто |title=( справка )
  5. ↑ Cheng MH, Bahar I (2019). «Транспортеры моноаминов: структура, внутренняя динамика и аллостерическая регуляция» . Nat. Struct. Мол. Биол . 26 (7): 545–556. DOI : 10.1038 / s41594-019-0253-7 . PMC 6712983 . PMID 31270469 .  
  6. ^ Гайнетдинов, Рауль; Карон, Марк (2003). «Транспортеры моноаминов: от генов к поведению» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 43 : 261–264. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.43.050802.112309 . PMID 12359863 . 
  7. ^ HH Sitte; М. Фрейссмут (2007). «17: Транспортеры моноаминов в головном мозге: структура и функции». В Абель Лайта (ред.). Справочник по нейрохимии и молекулярной нейробиологии: нейронные мембраны и транспорт (3-е изд.). Ссылка Springer. ISBN 978-0-387-30347-5.
  8. ^ a b Фон, Кевин; Дэвид Дж. Натт (февраль 2005 г.). «Стимуляторы: использование и злоупотребление при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью». Текущее мнение в фармакологии . 5 (1): 87–93. DOI : 10.1016 / j.coph.2004.10.001 . PMID 15661631 . 
  9. ^ Nemeroff, Чарльз Б .; Майкл Дж. Оуэнс (октябрь 2002 г.). «Лечение расстройств настроения». Природа Неврологии . 5 : 1068–1070. DOI : 10.1038 / nn943 . PMID 12403988 . 
  10. ^ Maarten EA Reith ; Нянь-Ханг Чен (1997). Maarten EA Reith (ред.). Транспортеры нейротрансмиттеров . ISBN Humana Press Inc. 0-89603-372-4.
  11. ^ Миллер GM (январь 2011 г.). «Возникающая роль следового аминосвязанного рецептора 1 в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности» . J. Neurochem . 116 (2): 164–76. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101 . PMID 21073468 .  
  12. ^ Eiden LE, Weihe E (январь 2011). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующий с наркотиками, вызывающими злоупотребление» . Анна. NY Acad. Sci . 1216 (1): 86–98. Bibcode : 2011NYASA1216 ... 86E . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 .  
  13. ^ Хан, МК; Р. Д. Блейкли (5 марта 2002 г.). «Структура и полиморфизмы генов-переносчиков моноаминов в отношении психиатрических и других сложных заболеваний» . Журнал фармакогеномики . 2 (4): 217–235. DOI : 10.1038 / sj.tpj.6500106 . PMID 12196911 . 
  14. ^ Чжоу, J; Ее; Джонсон, КМ; Ye, Y; Козиковский, А.П. (ноябрь 2004 г.). «Гибридные лиганды нокаина / модафинила на основе пиперидина как сильнодействующие ингибиторы переносчиков моноаминов: эффективное открытие лекарств путем рациональной гибридизации свинца» . Журнал медицинской химии . 47 (24): 5821–4. DOI : 10.1021 / jm040117o . PMC 1395211 . PMID 15537337 .  
  15. ^ Он R, Kurome T, Гиберсон KM, Johnson KM, Kozikowski AP (2005). «Дальнейшие исследования взаимосвязи структура-активность ингибиторов переносчиков моноаминов на основе пиперидина: влияние стереохимии пиперидинового кольца на эффективность. Идентификация лигандов, селективных в отношении переносчиков норадреналина, и ингибиторов переносчиков широкого спектра действия». J. Med. Chem . 48 (25): 7970–9. DOI : 10.1021 / jm050694s . PMID 16335921 . 
  16. ^ Блау ВЕ, Keverline К.И., Nie Z, Navarro H, Кухар MJ, Carroll FI (2002). «Синтез и свойства связывания переносчика метиловых эфиров 3бета [4 '- (фенилалкил, -фенилалкенил и -фенилалкинил) фенил] тропан-2бета-карбоновой кислоты: свидетельство наличия удаленного фенильного связывающего домена на переносчике допамина». J. Med. Chem . 45 (18): 4029–37. DOI : 10.1021 / jm020098n . PMID 12190324 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с транспортерами моноаминов на Викискладе?