Тромбоспондин 1 , сокращенно THBS1 , является белком , который в организме человека кодируется THBS1 гена . [5] [6]
THBS1 |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
1LSL , 1UX6 , 1Z78 , 1ZA4 , 2ERF , 2ES3 , 2OUH , 2OUJ , 3R6B , 5FOE |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | THBS1 , THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1, тромбоспондин 1 |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 188060 MGI : 98737 HomoloGene : 31142 GeneCards : THBS1 |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Хромосома 15 (человека) [1] |
---|
| Группа | 15q14 | Начинать | 39 581 079 п.н. [1] |
---|
Конец | 39 599 466 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Хромосома 2 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 2 E5 | 2 59,34 см | Начинать | 118 111 876 п.н. [2] |
---|
Конец | 118 127 133 п.н. [2] |
---|
|
|
Онтология генов |
---|
Молекулярная функция | • ион кальция связывания • гепаринсвязывающий • внеклеточный матрикс связывания • фибробластов фактора роста связывания • фосфатидилсерин связывания • протеогликана связывания • связывания коллагена V • фибриноген связывания • липопротеинов низкой плотности связывания частиц • интегрин связывания • ламинина связывания • фибронектина связывания • связывания идентичных белковых • трансформирующее связывание бета-фактора роста • Связывание с белками GO: 0001948 • структурный компонент внеклеточного матрикса
|
---|
Сотовый компонент | • эндоплазматический ретикулум Просвет • альфа-гранулы тромбоцитов • клеточной поверхности • эндоплазматический ретикулум • внеклеточного экзосом • ГО: 0005578 внеклеточный матрикс • секреторную гранулу • альфа-гранулы тромбоцитов Просвет • фибриногена комплекс • саркоплазматического ретикулума • внешняя сторона плазменной мембраны • цитоплазма • внеклеточного пространства • внеклеточный регион • внеклеточный матрикс, содержащий коллаген
|
---|
Биологический процесс | • позитивная регуляция сигнального пути бета-рецептора трансформирующего фактора роста • клеточный ответ на тепло • негативная регуляция фибринолиза • О-связанное фукозилирование с белком • ответ на прогестерон • ответ на ион магния • позитивная регуляция трансляции • негативная регуляция миграции эндотелиальных клеток • негативный регуляция адгезии клеточного матрикса • негативная регуляция импорта длинноцепочечных жирных кислот через плазматическую мембрану • позитивная регуляция метаболического процесса активных форм кислорода • позитивная регуляция свертывания крови • позитивная регуляция миграции эндотелиальных клеток кровеносных сосудов • позитивная регуляция хемотаксиса макрофагов • положительная регуляция передачи сигналов протеинкиназы B • негативная регуляция активации плазминогена • негативная регуляция миграции эндотелиальных клеток кровеносных сосудов • негативная регуляция внешнего пути передачи сигналов апоптоза • реакция на стресс эндоплазматического ретикулума • позитивная регуляция процесса апоптоза эндотелиальных клеток s • ответ на развернутый белок • позитивная регуляция хемотаксиса • негативная регуляция опосредованной цГМФ передачи сигналов • позитивная регуляция фосфорилирования • воспалительный ответ • негативная регуляция сборки очаговой адгезии • хронический воспалительный ответ • негативная регуляция передачи сигнала, опосредованного оксидом азота • поглощение апоптотическая клетка • организация внеклеточного матрикса • позитивная регуляция активации макрофагов • прорастающий ангиогенез • негативная регуляция апоптотического процесса • ответ на глюкозу • позитивная регуляция ангиогенеза • ответ на ион кальция • позитивная регуляция продукции трансформирующего фактора роста бета1 • клеточная адгезия • активация Активность MAPK • поведенческий ответ на боль • иммунный ответ • негативная регуляция продукции интерлейкина-12 • позитивная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути через рецепторы домена смерти • негативная регуляция активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом процессе • res реакция на гипоксию • позитивная регуляция миграции клеток • дегрануляция тромбоцитов • негативная регуляция хемотаксиса эндотелиальных клеток • негативная регуляция пролиферации эндотелиальных клеток • позитивная регуляция миграции эндотелиальных клеток • негативная регуляция сигнального пути рецептора фактора роста фибробластов • перекрестное связывание пептидов • негативное регулирование процессинга антигена и презентации пептидного или полисахаридного антигена посредством MHC класса II • негативная регуляция процессинга и презентации антигена дендритными клетками • негативная регуляция ангиогенеза • миграция клеток • позитивная регуляция миграции фибробластов • ответ на лекарство • ответ на тестостерон • клеточный ответ к фактору некроза опухоли • клеточный ответ на стимул фактора роста • положительное регулирование выработки трансформирующего фактора роста бета • ответ на механический стимул • положительное регулирование пролиферации популяции клеток • положительное регулирование пролиферации гладкомышечных клеток • регулирование дифференцировки мегакариоцитов • негативная регуляция миграции клеток, участвующих в прорастании ангиогенеза • негативная регуляция пролиферации эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, участвующих в прорастании ангиогенеза • негативная регуляция прорастающего ангиогенеза
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | | |
---|
RefSeq (белок) | | |
---|
Расположение (UCSC) | Chr 15: 39,58 - 39,6 Мб | Chr 2: 118.11 - 118.13 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
Тромбоспондин 1 представляет собой субъединицу гомотримерного белка с дисульфидной связью. Этот белок представляет собой адгезивный гликопротеин, который опосредует межклеточные и межклеточные взаимодействия. Этот белок может связываться с фибриногеном , фибронектином , ламинином , коллагенами типов V и VII и интегринами альфа-V / бета-1. Было показано, что этот белок играет роль в агрегации тромбоцитов, ангиогенезе и онкогенезе . [7] [8]
Белок тромбоспондин-1 является членом семейства тромбоспондинов . Это многодоменный матричный гликопротеин, который, как было показано, является естественным ингибитором неоваскуляризации и туморогенеза в здоровых тканях. TSP1 приписывают как положительную, так и отрицательную модуляцию адгезии, подвижности и роста эндотелиальных клеток . Это не должно быть удивительно , если учесть , что TSP1 взаимодействует с , по меньшей мере , 12 клеточной адгезии рецепторов, в том числе CD36 , αv интегринов , & beta ; 1 интегринов , синдекана и интегрина-ассоциированного белка (IAP или CD47 ). Он также взаимодействует с многочисленными протеазами, участвующими в ангиогенезе , включая плазминоген , урокиназу , матриксную металлопротеиназу , тромбин , катепсин и эластазу .
Тромбоспондин-1 связывается с рецепторами рилина , ApoER2 и VLDLR , тем самым влияя на миграцию нейронов в ростральном миграционном потоке . [9]
Различные функции TSR были приписаны нескольким мотивам узнавания. Характеристика этих мотивов привела к использованию рекомбинантных белков, которые содержат эти мотивы; эти рекомбинантные белки считаются полезными для лечения рака. TSP-1 3TSR (рекомбинантная версия антиангиогенного домена THBS1, содержащая все три повтора тромбозопондина-1 типа 1) может активировать трансформирующий фактор роста бета 1 (TGFβ1) и ингибировать миграцию эндотелиальных клеток, ангиогенез и рост опухоли. [10]
Активность тромбоспондина была сопоставлена с несколькими доменами, в частности с аминоконцевым гепарин-связывающим доменом, проколлагеновым доменом, пропердиноподобными повторами типа I и глобулярным карбоксиконцевым доменом. Белок также содержит повторы типа II с гомологией, подобной эпидермальному фактору роста, и повторы типа III, которые содержат последовательность RGD . [11]
N-конец
N-концевой гепарин-связывающий домен TSP1, когда выдел ют в виде 25 кДа фрагмент, как было показано, является мощным индуктором миграции клеток при высоких концентрациях. Однако, когда гепарин-связывающий домен TSP1 расщепляется, оставшиеся антиангиогенные домены, как было показано, обладают пониженной антиангиогенной активностью при низких концентрациях, когда происходит повышенная миграция эндотелиальных клеток (ЕС). Частично это можно объяснить способностью гепарин-связывающего домена опосредовать прикрепление TSP1 к клеткам, позволяя другим доменам проявлять свои эффекты. Отдельные роли, которые гепарин-связывающая область TSP1 играет при высоких и низких концентрациях, могут быть частично ответственны за регулирование двусторонней природы TSP1 и придание ему репутации как положительного, так и отрицательного регулятора ангиогенеза. [12]
Проколлагеновый домен
Было показано, что как проколлагеновый домен, так и повторы TSP1 типа I ингибируют неоваскуляризацию и миграцию ЭК . Однако маловероятно, что механизмы действия этих фрагментов одинаковы. Повторы TSP1 типа I способны ингибировать миграцию ЭК в анализе камеры Бойдена после 3-4 часов воздействия, тогда как период воздействия от 36 до 48 часов необходим для ингибирования миграции ЭК с проколлагеновым доменом. [12] Хотя анализ хориоаллантоисной мембраны (CAM) показывает, что повторы TSP1 типа I обладают антиангиогенным действием, он также показывает, что последовательность проколлагена не обладает антиангиогенной активностью. Это может быть отчасти потому, что анимо-концевой конец TSP1 отличается больше, чем карбокси-концевой конец у разных видов, но также может указывать на разные механизмы действия. [13]
TSP1 содержит три повтора типа I, только два вторых из которых, как было обнаружено, ингибируют ангиогенез . Повторяющийся мотив I типа более эффективен, чем весь белок в ингибировании ангиогенеза, и содержит не одну, а две области активности. Аминоконцевой конец содержит мотив, богатый триптофаном, который блокирует ангиогенез, управляемый фактором роста фибробластов (FGF-2 или bFGF). Было также обнаружено, что эта область предотвращает связывание FGF-2 EC , предполагая, что его механизм действия может заключаться в секвестре FGF-2. Вторая область активности, CD36-связывающая область TSP1, может быть обнаружена на карбоксиконцевой половине повторов типа I. [13] Было высказано предположение, что активация рецептора CD36 вызывает повышение чувствительности ЭК к апоптотическим сигналам. [14] [15] Также было показано, что повторы типа I связываются с гепарином , фибронектином , TGF-β и другими, потенциально противодействуя влиянию этих молекул на ЭК. [16] Тем не менее, CD36 обычно считается доминирующим рецептором ингибиторной передачи сигналов для TSP1, а ЭК экспрессия CD36 ограничена микрососудистыми ЭК.
Было показано, что растворимые повторы типа I уменьшают количество ЭК, подавляя пролиферацию и способствуя апоптозу. Присоединение эндотелиальных клеток к фибронектину частично обращает вспять это явление. Однако эта область не лишена своей собственной двуличности. Было показано, что связанные белковые фрагменты с повторами типа I служат факторами прикрепления как для ЭК, так и для клеток меланомы. [17]
C-конец
Карбокси-концевой домен TSP1 , как полагают, опосредуют клеточную прикрепление и было обнаружено , связываются с другим важным рецептором для TSP1, IAP (или CD47 ). [18] Этот рецептор считается необходимым для стимулированного оксидом азота TSP1-опосредованного ответа сосудистых клеток и передачи сигналов цГМФ . [19] Было показано, что различные домены и рецепторы для TSP1 обладают проадгезивной и хемотаксической активностью в отношении раковых клеток, предполагая, что эта молекула может оказывать прямое влияние на биологию раковых клеток независимо от ее антиангиогенных свойств. [20] [21]
Одно исследование показало, что, блокируя связывание TSP1 с его рецептором на клеточной поверхности ( CD47 ), нормальная ткань придает высокую устойчивость к лучевой терапии рака и способствует гибели опухоли . [22]
Было показано, что тромбоспондин 1 взаимодействует с:
- LRP1 , [23] [24] [25]
- MMP2 , [26] и
- Плазмин . [27] [28]