• простагландин процесс обмена веществ • метаболизм липиды • icosanoid процесс обмена веществ • циклооксигеназы путь • жирных кислот процесс обмена веществ • жирных кислоты биосинтетический процесс • простагландин процесс биосинтеза • окислительно-восстановительный процесс
Тромбоксан синтазы 1 (тромбоцитов, цитохром Р450, семейные 5, подсемейство А) , также известные как TBXAS1 , является цитохром Р450 фермента , который, в организме человека, кодируются TBXAS1 геном . [5] [6] [7]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 ингибитора
3 Структура
4 Механизм
5 Биологическое значение
6 Путь
7 См. Также
8 ссылки
9 Дальнейшее чтение
10 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Этот ген кодирует член суперсемейства ферментов цитохрома P450. В цитохрома Р450 белки монооксигеназ , которые катализируют много реакций , участвующих в метаболизме лекарств и синтез холестерина, стероидов и других липидов. Однако этот белок считается членом суперсемейства цитохромов P450 на основании сходства последовательностей, а не функционального сходства. Этот мембранный белок эндоплазматического ретикулума катализирует превращение простагландина H 2 в тромбоксан A 2 , мощный сосудосуживающий агент и индуктор агрегации тромбоцитов , а также в 12-гидроксигептадекатриеновую кислоту (т.е. 12- (S ) -гидрокси-5 Z , 8 E , 10 E -гептадекатриеновая кислота или 12-HHT ) агонист рецепторов лейкотриена B4 (то есть рецепторов BLT2 ) [8] и медиатор определенных действий рецептора BLT2 . [9] Фермент играет роль в нескольких патофизиологических процессах, включая гемостаз, сердечно-сосудистые заболевания и инсульт. Ген экспрессирует два варианта транскрипта. [5]
Ингибиторы [ править ]
Ингибиторы тромбоксансинтазы используются в качестве антиагрегантов . Ифетробан - мощный и селективный антагонист тромбоксановых рецепторов. [10] Дипиридамол также противодействует этому рецептору, но также обладает различными другими механизмами антиагрегантной активности. Пикотамид обладает активностью как ингибитора тромбоксансинтазы, так и антагониста рецептора тромбоксана . [11]
Структура [ править ]
Человек тромбоксан А (ТХ) синтазы являются 60 кДом цитохром Р450 белком с 533 аминокислотами и гемом простетической группы . Этот фермент, прикрепленный к эндоплазматическому ретикулуму, обнаружен в тромбоцитах, моноцитах и некоторых других типах клеток. NH2-конец содержит два гидрофобных сегмента, вторичная структура которых считается спиральной. Данные свидетельствуют о том, что пептиды служат мембранным якорем для фермента. [12]Более того, изучение клонов кДНК, ставшее возможным благодаря методикам полимеразной цепной реакции, дополнительно прояснило первичную структуру ТХА-синтазы. Подобно другим членам семейства цитохрома P450, ТХА-синтаза имеет группу гема, координированную с тиолатной группой остатка цистеина, в частности цистеином 480. [13] Исследования мутагенеза, в которых были произведены замены в этом положении, привели к потере каталитической активности и минимальному количеству гема привязка. Другими остатками, дающими аналогичные результаты, были W133, R478, N110 и R413. Расположенные рядом с пропионатными группами гема или на дистальной стороне гема, эти остатки также важны для правильной интеграции гема в апопротеин. [14] К сожалению, исследователи обнаружили затруднения в получении кристаллической структуры ТХА-синтазы из-за необходимости экстракции моющих средств из мембраны, но они использовали моделирование гомологии для создания трехмерной структуры. Одна модель показала два домена: домен, богатый альфа-спиралью, и домен, богатый бета-слоями. Гем оказался зажат между спиралями I и L. [15]
Механизм [ править ]
Этот механизм изомеризации показывает, что простагландин Н2 превращается в тромбоксан. Гемовая группа, координированная с остатком цистеина из фермента, тромбоксансинтазы, участвует в механизме.
Тромбоксан А (ТХА) происходит из молекулы простагландина Н2 (PGH2). PGH2 содержит относительно слабую эпидокси-связь, и известен возможный механизм, включающий гомолитическое расщепление эпидиоксида и перегруппировку в TXA. [16] Гемовая группа в активном сайте ТХА-синтазы играет важную роль в механизме. Кинетические исследования с остановленным потоком с аналогом субстрата и рекомбинантной синтазой TXA показали, что связывание субстрата происходит в два этапа. [14]Сначала происходит быстрое начальное связывание с белком, а затем последующее лигирование с гемовым железом. На первом этапе механизма гемовое железо координируется с кислородом эндопероксида C-9. Он участвует в гомолитическом расщеплении связи OO в эндопероксиде, который представляет собой лимитирующую стадию, и претерпевает изменение окислительно-восстановительного состояния с Fe (III) на Fe (IV). [17] Свободный кислородный радикал образуется в C-11, и этот промежуточный продукт подвергается расщеплению кольца. Теперь, когда свободный радикал находится на С-12, гем железа затем окисляет этот радикал до карбокатиона. [18] Теперь молекула готова к образованию внутримолекулярного кольца. Отрицательно заряженный кислород атакует карбонил, и электроны одной из двойных связей притягиваются к карбокатиону, замыкая кольцо.
Биологическое значение [ править ]
Поддержание баланса между простациклинами и тромбоксанами важно в организме, особенно потому, что эти два эйкозаноида оказывают противоположные эффекты. Катализируя синтез тромбоксанов, ТХА-синтаза участвует в пути потока, который может модулировать количество продуцируемого тромбоксана. Этот контроль становится важным фактором в нескольких процессах, таких как регуляция артериального давления, свертывание крови и воспалительные реакции. Считается, что нарушение регуляции ТХА-синтазы и дисбаланс в соотношении простациклин-тромбоксан лежат в основе многих патологических состояний, таких как легочная гипертензия . [19] Поскольку тромбоксаны играют роль в сужении сосудов.и агрегация тромбоцитов, их преобладание может нарушить сосудистый гомеостаз и вызвать тромботические сосудистые события. Кроме того, важность тромбоксанов и их синтезов в сосудистом гомеостазе иллюстрируется данными о том, что пациенты, тромбоциты которых не реагировали на ТХА, демонстрировали гемостатические дефекты и что дефицит продукции ТХА тромбоцитами приводил к нарушениям свертывания крови. [20]
Кроме того, было обнаружено, что экспрессия ТХА-синтазы может иметь решающее значение для развития и прогрессирования рака. Общее увеличение экспрессии синтазы TXA наблюдались в различном злокачественных опухолях, такие как папиллярная карцинома щитовидной железы , рак предстательной железы и рак почки . Раковые клетки известны своим безграничным клеточным репликативным потенциалом, и была выдвинута гипотеза, что изменения в профиле эйкозаноидов влияют на рост рака. Исследования привели к предположению, что ТХА-синтаза участвует в ряде путей выживания опухолей, включая рост, ингибирование апоптоза , ангиогенез и метастазирование . [21]
Путь [ править ]
Синтез тромбоксана
Синтез эйкозаноидов
См. Также [ править ]
Простаноид
12-гидроксигептадекатриеновая кислота
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000059377 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029925 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b «Ген Entrez: TBXAS1 тромбоксан А-синтаза 1 (тромбоциты, цитохром P450, семейство 5, подсемейство А)» .
^ Пэк SJ, Ли К.Д., Shen РФ (сентябрь 1996). «Геномная структура и полиморфизм гена, кодирующего тромбоксансинтазу человека». Джин . 173 (2): 251–256. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (95) 00881-0 . PMID 8964509 .
^ Окуно, Т; Иидзука, Y; Окадзаки, H; Yokomizo, T; Taguchi, R; Симидзу, Т. (2008). «12 (S) -гидроксигептадека-5Z, 8E, 10E-триеновая кислота является естественным лигандом для рецептора 2 лейкотриена B4» . Журнал экспериментальной медицины . 205 (4): 759–766. DOI : 10,1084 / jem.20072329 . PMC 2292216 . PMID 18378794 .
^ J Biochem. 2015 февраль; 157 (2): 65-71
^ Dockens RC, Santone KS, Mitroka JG, Morrison RA, Джемал M, Greene DS, Barbhaiya RH (август 2000). «Удаление ифетробана с радиоактивной меткой у крыс, собак, обезьян и людей». Drug Metab. Dispos . 28 (8): 973–80. PMID 10901709 .
^ Ratti S, Quarato P, Казагранде C, Fumagalli R, Корсини A (август 1998). «Пикотамид, антитромбоксановый агент, подавляет миграцию и пролиферацию артериальных миоцитов». Евро. J. Pharmacol . 355 (1): 77–83. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (98) 00467-1 . PMID 9754941 .
^ Жуань KH, Kulmacz RJ, Wu KK (1994). «Характеристика структуры и мембранного взаимодействия NH2-концевого домена тромбоксан А2-синтазы». Журнал биологической химии . 269 (33): 20938–20942. PMID 8063711 .
^ Охаши К, Жуань КН, Kulmacz Р, У К. К., Ван LH (1992). «Первичная структура тромбоксансинтазы человека, определенная по последовательности кДНК». Журнал биологической химии . 267 (2): 789–793. PMID 1730669 .
^ а б Ван Л.Х., Кульмач Р.Дж. (2002). «Тромбоксансинтаза: структура и функции белка и гена». Простагландины и другие липидные медиаторы . 68–69: 409–422. DOI : 10.1016 / s0090-6980 (02) 00045-X . PMID 12432933 .
^ Hsu PY, Tsai AL, Ван LH (2000). «Идентификация аминокислотных остатков тромбоксан-синтазы, участвующих в связывании гема-пропионата». Архивы биохимии и биофизики . 383 (1): 119–127. DOI : 10,1006 / abbi.2000.2041 . PMID 11097184 .
Перейти ↑ Hecker M, Ullrich V (1989). «О механизме биосинтеза простациклина и тромбоксана А2». Журнал биологической химии . 264 (1): 141–150. PMID 2491846 .
Перейти ↑ Tanabe T, Ullrich V (1995). «Простациклин и тромбоксансинтазы». Журнал липидных медиаторов и клеточной сигнализации . 12 (2–3): 243–255. DOI : 10.1016 / 0929-7855 (95) 00031-к . PMID 8777569 .
^ Бруггер R, Уллрич В (2003). "Простациклин и тромбоксансинтаза: новые аспекты геметиолатного катализа". Angewandte Chemie . 33 (19): 1911–1919. DOI : 10.1002 / anie.199419111 .
^ Pratico D, Dogne JM (2009). «Сосудистая биология эйкозаноидов и атерогенез». Экспертный обзор сердечно-сосудистой терапии . 7 (9): 1079–1089. DOI : 10,1586 / erc.09.91 . PMID 19764861 . S2CID 207215183 .
Перейти ↑ Shen RF, Tai HH (1998). «Тромбоксаны: синтаза и рецепторы». Журнал биомедицинских наук . 5 (3): 153–172. DOI : 10.1007 / bf02253465 . PMID 9678486 .
^ Каткарт MC; Reynolds JV; О'Бирн К.Дж.; Pidgeon GP (2010). «Роль передачи сигналов простациклинсинтазы и тромбоксансинтазы в развитии и прогрессировании рака». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1805 (2): 153–166. DOI : 10.1016 / j.bbcan.2010.01.006 . ЛВП : 2262/36848 . PMID 20122998 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Шен РФ, Тай ХХ (1998). «Тромбоксаны: синтаза и рецепторы». J. Biomed. Sci . 5 (3): 153–172. DOI : 10.1007 / BF02253465 . PMID 9678486 .
Ван Л.Х., Кульмач Р.Дж. (2003). «Тромбоксансинтаза: структура и функции белка и гена». Простагландины Other Lipid Mediat . 68–69: 409–422. DOI : 10.1016 / S0090-6980 (02) 00045-X . PMID 12432933 .
Ито С., Янажимото Т., Тагава С. и др. (1992). «Геномная организация человеческого эмбрионального специфического гена (ов), связанного с P-450IIIA7 (цитохромом P-450HFLa), и взаимодействие фактора регуляции транскрипции с его элементом ДНК в 5'-фланкирующей области». Биохим. Биофиз. Acta . 1130 (2): 133–8. DOI : 10.1016 / 0167-4781 (92) 90520-а . PMID 1562592 .
Ёкояма С., Мията А., Ихара Х. и др. (1991). «Молекулярное клонирование тромбоксан-синтазы тромбоцитов человека». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 178 (3): 1479–1484. DOI : 10.1016 / 0006-291X (91) 91060-P . PMID 1714723 .
Охаши К., Руан К.Х., Кульмач Р.Дж. и др. (1992). «Первичная структура тромбоксансинтазы человека, определенная по последовательности кДНК». J. Biol. Chem . 267 (2): 789–93. PMID 1730669 .
Нусинг Р., Шнайдер-Фосс С., Ульрих В. (1990). «Иммуноаффинная очистка тромбоксансинтазы человека». Arch. Биохим. Биофиз . 280 (2): 325–330. DOI : 10.1016 / 0003-9861 (90) 90337-X . PMID 2195994 .
Местел Ф., Этликер О, Бек Э. и др. (1980). «Сильное кровотечение, связанное с дефектной тромбоксансинтетазой» . Ланцет . 1 (8160): 157. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (80) 90642-X . PMID 6101498 . S2CID 29803926 .
Мията А., Йокояма С., Ихара Х. и др. (1994). «Характеристика человеческого гена (TBXAS1), кодирующего тромбоксансинтазу». Евро. J. Biochem . 224 (2): 273–279. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1994.00273.x . PMID 7925341 .
Ван Л.Х., Тадзава Р., Ланг А.К., Ву К.К. (1995). «Альтернативный сплайсинг мРНК тромбоксансинтазы человека». Arch. Биохим. Биофиз . 315 (2): 273–278. DOI : 10.1006 / abbi.1994.1500 . PMID 7986068 .
Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–174. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
Ли К.Д., Пэк С.Дж., Шен РФ (1994). «Клонирование и характеристика промотора гена тромбоксансинтазы человека». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 201 (1): 379–387. DOI : 10.1006 / bbrc.1994.1712 . PMID 8198598 .
Чейз МБ, Бэк С.Дж., Пуртелл Д.К. и др. (1993). «Картирование гена тромбоксансинтазы человека (TBXAS1) на хромосоме 7q34-q35 с помощью двухцветной флуоресценции in situ гибридизации». Геномика . 16 (3): 771–773. DOI : 10.1006 / geno.1993.1264 . PMID 8325653 .
Руан К.Х., Ван Л.Х., Ву К.К., Кульмач Р.Дж. (1993). «Амино-терминальная топология тромбоксансинтазы в эндоплазматическом ретикулуме». J. Biol. Chem . 268 (26): 19483–90. PMID 8366093 .
Тадзава Р., Грин Э.Д., Охаши К. и др. (1996). «Характеристика полной геномной структуры гена тромбоксансинтазы человека и функциональный анализ его промотора». Arch. Биохим. Биофиз . 334 (2): 349–356. DOI : 10.1006 / abbi.1996.0464 . PMID 8900410 .
Пэк С.Дж., Ли К.Д., Шен РФ (1996). «Геномная структура и полиморфизм гена, кодирующего тромбоксансинтазу человека». Джин . 173 (2): 251–256. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (95) 00881-0 . PMID 8964509 .
Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К. и др. (1997). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–156. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
Внешние ссылки [ править ]
Тромбоксан-А + синтаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
vтеЦитохромы , оксигеназы : цитохром P450 (большинство из них относится к EC 1.14)
