Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
TBXA2R
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1LBN

Идентификаторы
ПсевдонимыTBXA2R , BDPLT13, TXA2-R, рецептор тромбоксана A2
Внешние идентификаторыOMIM: 188070 MGI: 98496 HomoloGene: 825 GeneCard: TBXA2R
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человека) [1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение TBXA2R
Геномное расположение TBXA2R
Группа19p13.3Начинать3 594 507 п.н. [1]
Конец3 606 875 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Хромосома 10 (мышь)
Chr.Хромосома 10 (мышь) [2]
Хромосома 10 (мышь)
Геномное расположение TBXA2R
Геномное расположение TBXA2R
Группа10 C1 | 10 39,72 смНачинать81 328 731 п.н. [2]
Конец81 335 172 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE TBXA2R 336 в формате fs.png

PBB GE TBXA2R 211590 x в формате fs.png

PBB GE TBXA2R 207554 x в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• G-белком рецептора активности
• тромбоксана активность рецептора
• активность фактора обмена гуанил-нуклеотид
• активность преобразователя сигнала
• тромбоксана А2 активности рецепторов
• GO: 0001948 связывание белка
Сотовый компонент• неотъемлемый компонент мембраны
• мембрана
• неотъемлемый компонент плазматической мембраны
• акросома
• клеточная мембрана
• ядерное пятнышко
Биологический процесс• сигнальный путь рецептора, связанный с G-белком
• ответ на питательные вещества
• положительное регулирование ангиогенеза
• ответ на лекарство
• передача сигнала
• клеточный ответ на липополисахарид
• положительное регулирование артериального давления
• ответ на этанол
• сигнальный путь тромбоксана A2
• положительное регулирование свертывания крови
• положительное регулирование сужения сосудов
• ответ на тестостерон
• положительное регулирование концентрации ионов кальция в цитозоле
• воспалительный ответ
• регуляция вазоконстрикции
• передача сигналов, опосредованная вторым мессенджером
• реакция на липополисахарид
• позитивная регуляция сокращения гладких мышц
• негативная регуляция миграции клеток, участвующих в прорастании ангиогенеза
• путь передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком, активирующего аденилатциклазу
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6915

21390

Ансамбль

ENSG00000006638

ENSMUSG00000034881

UniProt

P21731

P30987

RefSeq (мРНК)

NM_001060
NM_201636

NM_001277265
NM_009325
NM_001358512

RefSeq (белок)

NP_001051
NP_963998

NP_001264194
NP_033351
NP_001345441

Расположение (UCSC)Chr 19: 3.59 - 3.61 МбChr 10: 81.33 - 81.34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецепторов тромбоксана ( ТР ) , также известный как простаноидов рецептора TP представляет собой белок , который у человека кодируется TBXA2R гена , рецепторов тромбоксана является одним из пяти классов простаноидных рецепторов [5] и был первым эйкозаноидов рецептора клонировали. [6] Рецептор TP получил свое название от своего предпочтительного эндогенного лиганда тромбоксана A 2 . [5]

Джин [ править ]

Ген отвечает за направление синтеза тромбоксана рецептора, TBXA2R , расположен на хромосоме 19 в положении p13.3, пролеты 15 т.п.н. , и содержит 5 экзонов . [7] TBXA2R кодирует члена суперсемейства связанных с G-белками семи трансмембранных рецепторов. [8] [9]

Неоднородность [ править ]

Результаты молекулярной биологии предоставили окончательные доказательства существования двух подтипов человеческого рецептора TP. [5] Первоначально клонированный ТП из плаценты (длиной 343 аминокислоты) известен как α- изоформа, а вариант сплайсинга, клонированный из эндотелия (с 407 аминокислотами), называется β-изоформой. [9] Первые 328 аминокислот одинаковы для обеих изоформ, но β-изоформа имеет расширенный C-концевой цитоплазматический домен. [10] Обе изоформы частично стимулируют клетки, активируя G-белки семейства G q . [6]Однако по крайней мере в некоторых типах клеток TPα также стимулирует клетки, активируя G-белки семейства Gs, тогда как TPβ также стимулирует клетки, активируя G-белки класса Gi. Это приводит к стимуляции или ингибированию, соответственно, активности аденилатциклазы и, следовательно, к очень разным клеточным ответам. [6] Различия в их С-концевой хвостовой последовательности также допускают значительные различия в интернализации двух рецепторов и, следовательно, десенсибилизации (т.е. потере G-протеина и, следовательно, способности стимулировать клетки) после активации агонистом; TP β, но не TP α подвергается интернализации, индуцированной агонистами. [11]

Экспрессия изоформ α и β неодинакова в разных типах клеток или между ними. [9] Например, тромбоциты экспрессируют высокие концентрации α-изоформы (и обладают остаточной РНК для β-изоформы), тогда как экспрессия β-изоформы в этих клетках не зарегистрирована. [9] β-изоформа экспрессируется в эндотелии человека . [11] Кроме того, каждая изоформа TP может физически объединяться с: a) другой изоформ для образования гомодимеров TPα-TPα или TPβ-TPβ, которые способствуют более сильной передаче клеточных сигналов, чем достигается их мономерными аналогами; б) их противоположная изоформа для образования гетеродимеров TPα-TPβкоторые активируют больше клеточных сигнальных путей, чем изоформа или гомодимер; и c) с рецептором простациклина (т.е. IP-рецептором) с образованием гетеродимеров TP-IP, которые по отношению к гетеродимерам TPα-IP запускают особенно интенсивную активацию аденилциклазы . Последний эффект на аденилциклазу может служить для подавления стимулирующего действия TPα на клетки и, следовательно, некоторых из его потенциально вредных действий. [12]

Мыши и крысы экспрессируют только изоформу TPα. Поскольку эти грызуны используются в качестве животных моделей для определения функций генов и их продуктов, их отсутствие двух изоформ TP ограничивает понимание индивидуальных и различных функций каждой изоформы рецептора TP. [13]

Распределение тканей [ править ]

Исторически участию рецептора TP в функции тромбоцитов уделялось наибольшее внимание. Однако теперь ясно, что рецепторы TP обнаруживают широкое распространение в разных типах клеток и среди различных систем органов. [9] Например, рецепторы TP были локализованы, среди прочего, в сердечно-сосудистой, репродуктивной, иммунной, легочной и неврологической тканях. [9] [14]

Орган / ТканьКлетки / Клеточные линии
Распределение рецепторов TP [9]Легкое, селезенка, матка, плацента, аорта, сердце, кишечник, печень, глаз, тимус, почка, спинной мозг, мозгТромбоциты, моноциты крови, мезангиальные клетки клубочков, олигодендроциты, сердечные миоциты, афферентные симпатические нервные окончания в сердце, эпителиальные клетки, клетки Hela, клетки гладкой мускулатуры, эндотелиальные клетки, трофобласты, клетки Шванна, астроциты, мегакариоциты, мегакариоциты, клетки купферролеукта человека, эритроциты человека (HEL), клетки K562 (хронический миелогенный лейкоз человека), клетки гепатобластомы HepG2, незрелые тимоциты, EL-4 (линия Т-клеток мыши), клетки астроцитомы

Лиганды рецепторов TP [ править ]

Активирующие лиганды [ править ]

Стандартные простаноиды обладают следующей относительной эффективностью в качестве лигандов рецепторов в связывании и активации TP: TXA 2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2alpha = PGI2 . Поскольку TXA 2 очень нестабилен, связывание рецепторов и биологические исследования TP проводятся со стабильными аналогами TXA 2, такими как I-BOP и U46619 . Эти два аналога имеют половину их максимальной связывающей способности и клеточно-стимулирующей активности при ~ 1 и 10-20 наномоль соответственно; предполагается, что TXA 2и PGH2 (который также нестабилен) обладают связывающей и клеточно-стимулирующей способностями в этом диапазоне. PGD2, PGE2, PGF2alpha и PGI2 обладают связывающей и стимулирующей способностями, которые в> 1000 раз слабее, чем I-BOP, и поэтому предполагается, что они не обладают заметной способностью стимулировать TP in vivo. 20-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE) является полным агонистом, а некоторые изопростаны , например 8-изо-PGF2 альфа и 8-изо-PGE2, являются частичными агонистами рецептора TP. В моделях на животных и тканях человека они действуют через TP, чтобы стимулировать реакцию тромбоцитов и стимулировать сокращение кровеносных сосудов. [15] Синтетические аналоги TXA 2которые активируют TP, но относительно устойчивы к спонтанной и метаболической деградации, включают SQ 26655, AGN192093 и EP 171, каждый из которых обладает связывающей и активирующей способностями к TP, подобными I-BOP. [13] [16] [17]

Ингибирующие лиганды [ править ]

Некоторые синтетические соединения связываются с TP, но не активируют, и тем самым ингибируют его активацию, активируя лиганды. Эти антагонисты рецепторов включают I-SAP, SQ-29548, S-145, домитробан и вапипрост, все из которых обладают сродством к связыванию TP, аналогичным I-BOP. Другими известными антагонистами рецепторов TP являются сератродаст (AA-2414), терутробан (S18886), PTA 2 , 13-APA, GR-32191, сулотробан (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Bay U3405. , EP-045, BMS-180,291 и S-145. [5] [18] Многие из этих антагонистов рецепторов TP были оценены как потенциальные терапевтические агенты при астме , тромбозах и гипертонии .[18] Эти оценки показывают, что антагонисты рецепторов ТР могут быть более эффективными, чем препараты, которые избирательно блокируют продукцию ингибиторов тромбоксансинтазы ТХА 2 . [18] Этот, казалось бы, парадоксальный результат может отражать способность PGH2, производство которого не блокируется ингибиторами, заменять TXA 2 при активации TP. [13] Были обнаруженыновые антагонисты рецепторов TP, которые также обладают активностью в снижении продукции TXA 2 за счет ингибирования циклооксигеназ , и они разрабатываются для тестирования на животных моделях. [19]

Механизм клеточной стимуляции [ править ]

TP классифицируется как сократительный тип простеноидного рецептора на основании его способности сокращать различные типы тканей, содержащих гладкие мышцы, такие как ткани легких, кишечника и матки. [20] TP сокращает гладкую мускулатуру и стимулирует различные реакции в широком диапазоне других клеточных типов путем связывания и мобилизации одного или нескольких семейств G- класса белковых сигнальных молекул, регулируемых рецептором . При связывании с TXA 2 , PGH 2 или другими его агонистами TP мобилизует членов: [14] [21] [22]

  • a) Семейство альфа-субъединиц Gq (то есть типы белков Gq G11, G15 и G16), которые активируют фосфолипазу C , IP3 , мобилизацию Ca 2+ клеток , протеинкиназу Cs , киназу легкой цепи миозина, модулированную кальмодулином, протеинкиназы , активируемые митогеном , и кальциневрин ;
  • б) семейство G12 / G13, которое активирует Rho GTPases, которые контролируют миграцию клеток и движения внутриклеточных органелл;
  • c) Семейство альфа-субъединиц Gs, которое стимулирует аденилциклазу повышать внутриклеточные уровни цАМФ и тем самым активировать цАМФ-регулируемые протеинкиназы А и, таким образом, протеинкиназы А-зависимые клеточные сигнальные пути (см. PKA )
  • г) атипичный комплекс G-протеина Gh / трансглутаминаза-2- кальретикулин, который активирует фосфолипазу C , IP3 , мобилизацию клеточного Ca 2+ , протеинкиназу C и митоген-активируемую протеинкиназу, но ингибирует аденилциклазу.

После активации этих путей способность рецепторов TP к клеточной стимуляции быстро меняется на противоположный в результате процесса, называемого гомологичной десенсибилизацией , то есть TP больше не может мобилизовать свои мишени G-белка или дополнительно стимулировать функцию клеток. Впоследствии β, но не α изоформа TP подвергается интернализации рецептора . Эти события подавления рецептора запускаются киназами рецептора, связанными с G-белком, мобилизованными во время активации рецептора TP. Агенты, не зависящие от рецептора TP, которые стимулируют клетки к активации протеинкиназы C или протеинкиназы A, также могут подавлять TP в процессе, называемом гетерологичной десенсибилизацией . Например,простациклин I2 (PGI2) индуцированная активация его простациклин рецептора (IP) и простагландин D2 , индуцированная активация его простагландин DP1 рецептор вызывает десенсибилизации рецептора ТРА путем активации протеинкиназы А , а простагландин F2alpha индуцированной активацию его простагландин F - рецептор и простагландина E2 - индуцированная активация его рецептора рецептора простагландина EP1 снижает чувствительность TP за счет активации протеинкиназ C. Эти реакции десенсибилизации служат для ограничения действия агонистов рецептора, а также общей степени возбуждения клеток. [12]

В дополнение к своей способности подавлять TPα рецептор IP активирует сигнальные пути клетки, которые противодействуют тем, которые активируются TP. Кроме того, рецептор IP может физически объединяться с рецептором TPα с образованием гетеродимерного комплекса IP-TPα, который при связывании с TXA 2 активирует преимущественно IP-связанные сигнальные пути клеток. Таким образом, природа и степень многих клеточных ответов на активацию TP-рецептора модулируются IP-рецептором, и эта модуляция может служить для ограничения потенциально вредных эффектов активации TP-рецептора (см. Следующий раздел о функциях). [12] [13]

Функции [ править ]

Исследования с использованием животных, генетически модифицированных с отсутствием рецептора TP, и изучение действия агонистов и антагонистов этого рецептора у животных, а также на ткани животных и человека показывают, что TP выполняет различные функции у животных и что эти функции также выполняются или служат парадигмой для дальнейшего исследование на людях.

Тромбоциты [ править ]

Тромбоциты человека и животных, стимулированные различными агентами, такими как тромбин, продуцируют ТХА 2 . Ингибирование этой продукции значительно снижает агрегацию конечной адгезии тромбоцитов и реакции дегрануляции (то есть секрецию содержимого гранул) на исходный стимул. Кроме того, тромбоциты мышей, лишенных рецепторов TP, имеют аналогичные нарушения адгезии, агрегации и дегрануляции, и эти мыши с дефицитом TP не могут образовывать стабильные тромбы и, как следствие, проявляют тенденцию к кровотечению. TP, как показывают исследования, является частью положительной обратной связипетля, которая способствует адгезии тромбоцитов, агрегации, дегрануляции и индуцированной тромбоцитами реакции свертывания крови in vitro и in vivo. Управляемые тромбоцитами функции TP во многих отношениях противоположны функциям IP-рецептора . Это дополнительно указывает (см. Предыдущий раздел), что баланс между осями TXA 2 -TP и PGI 2 -IP способствует регулированию функции тромбоцитов, свертыванию крови и кровотечению. [14] [13]

Сердечно-сосудистая система [ править ]

Исследования на животных моделях показывают, что активация рецептора TP сокращает клетки гладких мышц сосудов и воздействует на сердечные ткани, увеличивая частоту сердечных сокращений, вызывая сердечные аритмии и вызывая ишемию миокарда . Эти эффекты могут лежать в основе, по крайней мере частично, защитных эффектов нокаута гена TP у мышей. Мыши TP (- / -) являются: а) устойчивыми к кардиогенному шоку, вызванному инфузией агониста TP, U46619, или предшественника простагландина и тромбоксана A 2 , арахидоновой кислоты ; б) частично защищены от сердечного повреждения, вызванного гипертензией, у мышей с дефицитом IP- рецепторов, получавших пищу с высоким содержанием соли;c) предотвращено развитие гипертензии, индуцированной ангиотензином II и метиловым эфиром N-нитроаргинина, наряду с ассоциированной гипертрофией сердца; г) резистентность к повреждению сосудов, вызванному повреждением наружной сонной артерии, вызванным баллонным катетером; д) меньшая вероятность развития тяжелой дисфункции микроциркуляции печени, вызванной TNFα, а также поражения почек, вызванного TNFα или бактериальным эндотоксином ; и е) медленно в развитии сосудистого атеросклероза в ApoE мышей нокаута гена. [12] [13] [14] [23]Кроме того, антагонисты рецептора TP уменьшают размер инфаркта миокарда в различных моделях этого заболевания на животных и блокируют сердечную дисфункцию, вызванную обширной ишемией тканей в животных моделях отдаленного ишемического прекондиционирования . [24] Таким образом, TP имеет широкий спектр функций, которые имеют тенденцию быть вредными для сердечно-сосудистой сети у животных и, скорее всего, людей. Однако функции TP не всегда повреждают сердечно-сосудистую систему: у мышей с истощенными рецепторами TP наблюдается увеличение сердечного повреждения, а также смертность из-за инфекции трипаносомы cruzi . Механизм (ы) этого предполагаемого защитного эффекта и его применимость к людям пока не известны. [14]

20-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE), продукт арахидоновой кислоты, образованной омега-гидроксилазами цитохрома P450 , [25] и некоторых изопростанов, которые образуются в результате неферментативной атаки свободных радикалов на арахидоновую кислоту [17], сужают артерии грызунов и человека. препараты путем непосредственной активации ТП. Хотя он значительно менее эффективен, чем тромбоксан А2 в активации этого рецептора, исследования на препаратах церебральных артерий крыс и человека показывают, что усиление кровотока через эти артерии вызывает выработку 20-HETE, который, в свою очередь, связывает рецепторы TP, сужая эти сосуды и тем самым уменьшая их кровоизлияние . Предполагается, что в последнем качестве 20-HETE функционирует как TXA.2 аналога для регулирования притока крови к мозгу и, возможно, другим органам. [15] [26] Изопростаны образуются в тканях, испытывающих острый или хронический окислительный стресс, например, в местах воспаления и артериях пациентов с диабетом. [17] Высокие уровни изопростанов образуются в ишемизированных или иным образом поврежденных кровеносных сосудах и, действуя через TP, могут стимулировать артериальное воспаление и разрастание гладких мышц; Предполагается, что эта ось изопростан-TP способствует развитию атеросклероза и, следовательно, сердечных приступов и инсультов у людей. [17] [19]

Легочная аллергическая реактивность [ править ]

Активация рецептора TP сокращает препараты гладких мышц бронхов, полученные как на животных моделях, так и на людях, и сокращает дыхательные пути на животных моделях. [14] В модели астмы у мышей (т.е. гиперчувствительности к овалабумину) антагонист рецептора TP уменьшал количество эозинофилов, инфильтрирующих легкие, о чем судили по их содержанию в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, а в модели астмы, вызванной пылевым клещом, на мышах, удаление TBXA2R предотвращал развитие сокращения дыхательных путей и реакции легочной эозинофилии на аллерген. Другие агонисты рецепторов TP также снижали реактивность бронхов дыхательных путей к аллергену, а также уменьшали симптомы у добровольцев с астмой. [27]Рецептор TP, по-видимому, играет важную роль в проастматическом действии лейкотриена C4 (LTC4): у мышей, сенсибилизированных овальбумином, лейкотриен C4 увеличивает количество эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и одновременно снижает процент эозинофилов в крови, но эти у мышей с дефицитом TBXA2R ответов не было . LTC4 также стимулировал экспрессию в легких провоспалительных молекул внутриклеточной адгезии, ICAM-1 и VCAM-1, посредством механизма, зависимого от рецептора TP. [28]Эти данные свидетельствуют о том, что TP способствует развитию астмы на животных моделях, по крайней мере, частично, опосредуя действия LTC4. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли антагонисты рецепторов TP быть полезными для лечения астмы и других синдромов сужения дыхательных путей, таких как хронические обструктивные заболевания легких у людей.

Матка [ править ]

Наряду с PGF2α, действующим через свой рецептор FP , TXA 2, действуя через TP, сокращает препараты гладкой мускулатуры матки грызунов и людей. Поскольку человек uterous теряет свою чувствительность к PGP2α но не ТХ 2 во время ранней стадии родов в вагинальных родах , агонисты Т.П., предполагаются, могут быть полезны для лечения сбоев преждевременных родов. [14]

Иммунная система [ править ]

Активация рецепторов TP стимулирует провоспалительные реакции эндотелиальных клеток сосудов, такие как повышенная экспрессия белков адгезии на клеточной поверхности (т.е. ICAM-1 , VCAM-1 и E-селектин ); стимулирует апоптоз (т.е. гибель клеток) CD4 + и CD8 + лимфоцитов; вызывает хемокинез (т.е. перемещение клеток) нативных Т-клеток ; и ухудшает адгезию дендритных клеток к Т-клеткам, тем самым ингибируя зависимую от дендритных клеток пролиферацию Т-клеток. Мыши с дефицитом TP демонстрируют повышенный ответ контактной гиперчувствительности к тимоцитам DNFB вТимус этих мышей с дефицитом устойчив к апоптозу, индуцированному липополисахаридами . У мышей с истощенным рецептором TP с возрастом постепенно развивается обширная лимфаденопатия и, как следствие, усиление иммунных ответов на чужеродные антигены. Эти исследования показывают, что передача сигналов TXA2-TP действует как негативный регулятор взаимодействий DC-T-клеток и, возможно, тем самым приобретает приобретенный иммунитет у мышей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы перенести эти исследования на мышах на людей. [14] [29] [30]

Рак [ править ]

Описаны повышенная экспрессия циклооксигеназ и их потенциальное участие в прогрессировании различных видов рака у человека. Некоторые исследования предполагают, что нижележащий метаболит этих циклооксигеназ TXA 2 вместе с его рецептором TP вносят вклад в опосредование этого прогрессирования. Активация TP стимулирует пролиферацию, миграцию, неоваскуляризацию , инвазивность и метастазирование опухолевых клеток в моделях животных, моделях клеток животных и человека и / или образцах тканей человека при раке предстательной железы, груди, легких, толстой кишки, мозга и мочевого пузыря. [14] [31] Эти результаты, хотя и предполагающие, нуждаются в трансляционных исследованиях, чтобы определить их отношение к указанным видам рака человека.

Клиническое значение [ править ]

В единичных случаях у людей со склонностью к кровотечениям от легкой до умеренной степени тяжести были обнаружены мутации в TP, которые связаны с дефектами связывания с рецепторами аналогов TXA 2 , активацией клеточных сигнальных путей и / или функциональными ответами тромбоцитов не только на агонисты TP, но и к агентам, которые стимулируют тромбоциты с помощью TP-независимых механизмов (см. ниже раздел «Геномика»). [15]

Используемые наркотики нацелены на TP [ править ]

Антагонист рецепторов TP Сератродаст продается в Японии и Китае для лечения астмы. Пикотамид , двойной ингибитор синтеза TP и TXA 2 , лицензирован в Италии для лечения клинических тромбозов артерий и заболеваний периферических артерий. [15] Эти препараты еще не лицензированы для использования в других странах.

Клинические испытания [ править ]

В то время как функциональная роль передачи сигналов рецептора TP в различных гомеостатических и патологических процессах была продемонстрирована на животных моделях, на людях эти роли были продемонстрированы в основном в отношении функции тромбоцитов, свертывания крови и гемостаза . Также предполагается, что TP участвует в регуляции артериального давления и кровотока в органах человека; эссенциальная и вызванная беременностью гипертензия; сосудистые осложнения из-за серповидноклеточной анемии; другие сердечно-сосудистые заболевания, включая сердечный приступ , инсульт и заболевания периферических артерий ; сокращение матки при родах; и модуляция врожденных и адаптивных иммунных ответовв том числе вызывающие различные аллергические и воспалительные заболевания кишечника, легких и почек. [9] Однако многие исследования на животных моделях и тканях, подтверждающие эти предполагаемые функции, еще предстоит доказать, что они напрямую применимы к человеческим заболеваниям. Исследования, чтобы предоставить эти доказательства, в первую очередь основываются на определении того, являются ли антагонисты рецепторов TP клинически полезными. Однако эти исследования сталкиваются с проблемами, связанными с тем, что препараты, которые косвенно нацелены на TP (например, нестероидные противовоспалительные препараты, которые блокируют выработку TXA 2 ) или которые обходят TP (например, антагонисты P2Y12, которые ингибируют активацию тромбоцитов, и кортикостероиды и рецептор цистеинил лейкотриена 1антагонисты, подавляющие аллергические и / или воспалительные реакции) являются эффективными средствами лечения многих предположительно TP-зависимых заболеваний. Эти препараты, вероятно, будут дешевле и могут иметь более серьезные побочные эффекты, чем препараты, нацеленные на TP. [14] Эти соображения могут помочь объяснить, почему относительно небольшое количество исследований изучали клиническую полезность лекарств, нацеленных на TP. Следующие исследования трансляции антагонистов TP были проведены или продолжаются: [27] [19]

  • В нерандомизированном неконтролируемом обследовании 4 недели лечения антагонистом рецепторов TP AA-2414 значительно снизили реактивность бронхов у пациентов с астмой. Последующее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов с астмой показало, что антагонист рецепторов TP Сератродаст значительно снижает кровоток в дыхательных путях (т.е. FEV1), суточные колебания FEV1, чувствительность дыхательных путей к сократительной стимуляции, воспаление дыхательных путей и содержание проаллергических медиаторов в дыхательных путях. (т.е. RANTES , CCL3 , CCL7 и эотаксин ).
  • В исследовании фазы 3 антагонист TP Терутробан был протестирован против аспирина в качестве профилактики рецидивов, а также новых явлений ишемии у пациентов с недавними инсультами или транзиторными ишемическими атаками . Исследование не достигло своих основных конечных точек по сравнению с контрольной группой, получавшей аспирин, и было остановлено; у пациентов, принимавших препарат, наблюдалось значительное увеличение эпизодов незначительных кровотечений.
  • Исследование, сравнивающее безопасность и эффективность антагониста TP ридогрела с аспирином в качестве дополнительной терапии при неотложном лечении сердечного приступа стрептокиназой , растворяющим сгустки, показало, что ридогрел не дает значительного улучшения рассасывания сгустка, но было связано с более низкой частотой повторных сердечных приступов , рецидивирующая стенокардия и новые инсульты, не вызывающие чрезмерных кровотечений ** осложнений.
  • Антагонист TP Ифетробан находится в стадии 2 клинической разработки для лечения почечной недостаточности.

В дополнение к вышеуказанным антагонистам TP , в клинической разработке находятся лекарства, которые обладают двойным ингибирующим действием, поскольку они блокируют не только TP, но также блокируют фермент, ответственный за образование TXA2 2 , тромбоксан-А-синтазы . Эти исследования двойных ингибиторов включают: [15]

  • Долгосрочное исследование у пациентов с диабетом, сравнивавшее двойной ингибитор пикотамид с аспирином для улучшения симптомов ишемии, вызванной заболеваниями периферических артерий, не обнаружило разницы в первичных конечных точках, но также обнаружило, что терапия пикотамидом значительно снизила сердечно-сосудистую смертность в течение двухлетнего испытания.
  • Фаза 2 клинических испытаний двойного ингибитора тербогреля для лечения вазоконстрикции была прекращена из-за того, что он вызывает боль в ногах.
  • Двойной ингибитор EV-077 находится в клинической фазе II разработки.

Геномика [ править ]

Было обнаружено, что несколько изолированных и / или унаследованных случаев пациентов, страдающих кровоточащим диатезом от легкой до умеренно тяжелой степени, связаны с мутациями в гене TBXA2R , которые приводят к нарушениям экспрессии, субклеточной локализации или функции его продукта TP. Эти случаи включают: [15] [32]

  • Миссенс мутация вызывает триптофан (Trp) , чтобы заменить цистеина (Cys) в качестве 29 - аминокислоты (т.е. Trp29Cys) дает TP , которая является менее чувствительным к стимуляции с помощью TP агониста, в меньшей степени способны активировать его белком - мишенью Gq G, и слабо выражен на поверхности клетки. Некоторые или, возможно, все эти дефекты могут отражать неспособность этого мутировавшего TP образовывать димеры TP-TP.
  • Мутация Asn42Ser дает TP, который остается в аппарате Гольджи клетки и не может быть экспрессирован на поверхности клетки.
  • Мутация Asp304Asn дает TP, который демонстрирует пониженное связывание и чувствительность к агонисту TP.
  • Мутация Arg60Leu дает TP, который обычно экспрессируется и обычно связывает агонист TP, но не может активировать его белок-мишень GqG.
  • Миссенс-мутация, при которой тимин (T) заменяется гуанином (G) в качестве 175 нуклеотида (c.175C> T) в гене TBXA2R , а также мутации Cc87G> C и c.125A> G приводят к плохо выраженным TP.
  • Мутация c.190G> A дает TP, который плохо связывает агонист TP.
  • Дупликация гуанина (G) в 167-м нуклеотиде вызывает мутацию Frameshift (c.165dupG) в аминокислоте №58, в результате чего получается плохо экспрессируемый мутант TP.

Вариации однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в гене TBXA2R были связаны с аллергическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями; к ним относятся: [33] [34]

  • Метаанализ нескольких исследований, проведенных на различных популяционных тестовых группах, подтвердил связь варианта однонуклеотидного полиморфизма (SNP) TBXA2R 924C> T с повышенным риском развития астмы. Частота варианта SNP 795T> C в TBXA2R была обнаружена в отдельных исследованиях южнокорейской и японской тестовых групп, а частота варианта SNP -6484C> T, предшествующего гену TBXA2R , в исследовании южнокорейской тестовой группы оказалась равной повышается у пациентов, страдающих тяжелой формой астмы, называемой астмой, вызванной аспирином . Оба варианта SNP 795T> C и 924C> T кодируют рецептор TP, который демонстрирует повышенное связывание и чувствительность к TXA 2.аналоги. СНП вариант -4684T был связан с пониженной активности промотора гена в TBXA2R гена и повышенной частотой развития аспирин-индуцированной крапивницы в корейской опытной группе.
  • Вариант SNP rs768963 в TBX2R был связан с повышенной частотой атеросклероза крупных артерий , окклюзией мелких артерий и инсультом в двух отдельных исследованиях китайских тестовых групп. В одной из последних групп гаплотип TTGT C795T-T924C-G1686A-rs768963 был значительно реже у пациентов, перенесших инсульт. Вариант SNP rs13306046 показал снижение вызванной микроРНК репрессии экспрессии гена TBXA2R и был связан со снижением артериального давления в скандинавской кавказской тестовой группе.

См. Также [ править ]

  • Эйкозаноидный рецептор

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000006638 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034881 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b c d Девиллье П., Бессар Г. (1997). «Тромбоксан А 2 и родственные простагландины в дыхательных путях». Fundam Clin Pharmacol . 11 (1): 2–18. DOI : 10.1111 / j.1472-8206.1997.tb00163.x . PMID 9182072 . S2CID 20514470 .  
  6. ^ a b c Rolin S, Masereel B, Dogné JM (март 2006 г.). «Простаноиды как фармакологические мишени при ХОБЛ и астме». Eur J Pharmacol . 533 (1–3): 89–100. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2005.12.058 . PMID 16458293 . 
  7. ^ TBXA2R рецептор тромбоксана A2 (Homo sapiens)
  8. ↑ Abe T, Takeuchi K, Takahashi N, Tsutsumi E, Taniyama Y, Abe K (1995). «Рецептор тромбоксана почек крысы: молекулярное клонирование, передача сигнала и локализация внутрипочечной экспрессии» . J. Clin. Инвестируйте . 96 (2): 657–64. DOI : 10.1172 / JCI118108 . PMC 185246 . PMID 7635958 .  
  9. ^ a b c d e f g h Хуанг Дж.С., Рамамурти С.К., Лин Х, Ле Бретон, GC (май 2004 г.). «Передача сигналов через тромбоксановые рецепторы А2». Сотовый сигнал . 16 (5): 521–33. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2003.10.008 . PMID 14751539 . 
  10. ^ Фулон я, Бачир Д, Galacteros Ж, Maclouf J (1993). «Повышенная продукция тромбоксана in vivo у пациентов с серповидно-клеточной анемией сопровождается нарушением функций тромбоцитов агониста тромбоксана A2 U46619». Артериосклероз и тромбоз . 13 (3): 421–6. DOI : 10.1161 / 01.atv.13.3.421 . PMID 8443146 . 
  11. ^ a b Farooque SP, Arm JP, Lee TH (2008). «Липидные медиаторы: лейкотриены, простаноиды, липоксины и фактор, активирующий тромбоциты». В Holt PG, Kaplan AP, Bousquet J (ред.). Аллергия и аллергические заболевания . 1 (2-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Wiley-Blackwell. ISBN 978-1-4051-5720-9.
  12. ^ a b c d Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). «Циклооксигеназные пути» . Acta Biochimica Polonica . 61 (4): 639–49. DOI : 10,18388 / abp.2014_1825 . PMID 25343148 . 
  13. ^ Б с д е е Риччиотти Е Фицджеральд GA (2011). «Простагландины и воспаление» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 31 (5): 986–1000. DOI : 10.1161 / ATVBAHA.110.207449 . PMC 3081099 . PMID 21508345 .  
  14. ^ Б с д е е г ч я J Woodward DF, Jones RL, Narumiya S (2011). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXIII: классификация простаноидных рецепторов, обновление за 15 лет» . Фармакологические обзоры . 63 (3): 471–538. DOI : 10,1124 / pr.110.003517 . PMID 21752876 . 
  15. ^ a b c d e f Capra V, Bäck M, Angiolillo DJ, Cattaneo M, Sakariassen KS (2014). «Влияние активации простаноидных рецепторов тромбоксана сосудов на гемостаз, тромбоз, окислительный стресс и воспаление» . Журнал тромбоза и гемостаза . 12 (2): 126–37. DOI : 10.1111 / jth.12472 . PMID 24298905 . S2CID 26569858 .  
  16. ^ http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346
  17. ^ a b c d Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA (2014). «Патофизиология изопростанов в сердечно-сосудистой системе: последствия активации рецептора тромбоксана А2, опосредованного изопростаном» . Британский журнал фармакологии . 171 (13): 3115–31. DOI : 10.1111 / bph.12677 . PMC 4080968 . PMID 24646155 .  
  18. ^ a b c Шен РФ, Тай ХХ (1998). «Тромбоксаны: синтаза и рецепторы». J Biomed Sci . 5 (3): 153–72. DOI : 10.1007 / BF02253465 . PMID 9678486 . 
  19. ^ a b c Ходжа М., Буччеллати С., Капра V, Гарелла Д., Сина С., Роландо Б., Фруттеро Р., Карневали С., Сала А., Ровати Г.Э., Бертинария М. (2016). «Фармакологическая оценка in vitro многоцелевых агентов для антагонизма тромбоксановых простаноидных рецепторов и ингибирования ЦОГ-2» (PDF) . Фармакологические исследования . 103 : 132–43. DOI : 10.1016 / j.phrs.2015.11.012 . hdl : 2318/1551575 . PMID 26621246 .  
  20. ^ Мацуока T, Narumiya S (2008). «Роль простаноидов в поведении при инфекциях и болезнях». Журнал инфекций и химиотерапии . 14 (4): 270–8. DOI : 10.1007 / s10156-008-0622-3 . PMID 18709530 . S2CID 207058745 .  
  21. ^ Mhaouty-Kodja S (2004). «Гальфа / тканевая трансглутаминаза 2: появляющийся G-белок в сигнальной трансдукции». Биология клетки . 96 (5): 363–7. DOI : 10.1016 / j.biolcel.2004.03.003 . PMID 15207905 . 
  22. ^ Парк М.К., Choi JK, Ким HJ, Nakahata N, Lim К.М., Ким С.Ю., Ли CH (2014). «Новые ингибирующие эффекты кардамонина на реакцию царапания, вызванную тромбоксаном A2: блокирование связывания Gh / трансглутаминазы-2 с рецептором тромбоксана A2». Фармакология, биохимия и поведение . 126 : 131–5. DOI : 10.1016 / j.pbb.2014.09.011 . PMID 25285619 . S2CID 144250159 .  
  23. ^ Silva BR, Paula TD Пауло M, Bendhack LM (2016). «Передача сигналов оксида азота и перекрестная связь с простаноидными путями в сосудистой системе». Медицинская химия . PMID 28031017 . 
  24. ^ Аггарваль S, Рандхав ПК, Синг N, Ягги А.С. (2016). «Прекондиционирование на расстоянии: участие эндотелиальных вазоактивных веществ в кардиопротекции против ишемического реперфузионного повреждения». Науки о жизни . 151 : 250–8. DOI : 10.1016 / j.lfs.2016.03.021 . PMID 26979771 . 
  25. ^ Kroetz DL, Сюй F (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 413–38. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100045 . PMID 15822183 . 
  26. ^ Тос Р, Рожа В, Springo Z, Doczi Т, Коллер А (2011). «Изолированные церебральные артерии человека и крысы сужаются из-за увеличения кровотока: роль рецепторов 20-HETE и TP» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 31 (10): 2096–105. DOI : 10.1038 / jcbfm.2011.74 . PMC 3208155 . PMID 21610722 .  
  27. ^ a b Клаар Д., Hartert TV, Peebles RS (2015). «Роль простагландинов при аллергическом воспалении легких и астме» . Экспертный обзор респираторной медицины . 9 (1): 55–72. DOI : 10.1586 / 17476348.2015.992783 . PMC 4380345 . PMID 25541289 .  
  28. Перейти ↑ Liu T, Garofalo D, Feng C, Lai J, Katz H, Laidlaw TM, Boyce JA (2015). «Воспаление дыхательных путей, вызванное лейкотриеном C4, вызванное тромбоцитами, у мышей является чувствительным к аспирину и зависит от T-простаноидных рецепторов» . Журнал иммунологии . 194 (11): 5061–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.1402959 . PMC 4433852 . PMID 25904552 .  
  29. ^ Nakahata N (2008). «Тромбоксан А2: физиология / патофизиология, передача клеточного сигнала и фармакология». Фармакология и терапия . 118 (1): 18–35. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2008.01.001 . PMID 18374420 . 
  30. Перейти ↑ Sakata D, Yao C, Narumiya S (2010). «Новые роли простаноидов в Т-клеточном иммунитете» . IUBMB Life . 62 (8): 591–6. DOI : 10.1002 / iub.356 . PMID 20665621 . S2CID 9889648 .  
  31. ^ Ekambaram Р, Lambiv Вт, Cazzolli R, Эштон AW, Honn К. (2011). «Тромбоксансинтаза и путь передачи сигналов рецептора при раке: новая парадигма в развитии рака и метастазировании» . Обзоры метастазов рака . 30 (3–4): 397–408. DOI : 10.1007 / s10555-011-9297-9 . PMC 4175445 . PMID 22037941 .  
  32. ^ Nisar SP, Jones ML, Cunningham MR, Мамфорд Д., Манделл SJ (2015). «Редкие варианты GPCR тромбоцитов: что мы можем узнать?» . Британский журнал фармакологии . 172 (13): 3242–53. DOI : 10.1111 / bph.12941 . PMC 4500363 . PMID 25231155 .  
  33. ↑ Cornejo-García JA, Perkins JR, Jurado-Escobar R, García-Martín E, Agúndez JA, Viguera E, Pérez-Sánchez N, Blanca-López N (2016). «Фармакогеномика простагландиновых и лейкотриеновых рецепторов» . Границы фармакологии . 7 : 316. DOI : 10.3389 / fphar.2016.00316 . PMC 5030812 . PMID 27708579 .  
  34. ^ Томпсон М. Д., Капра В, Clunes МТ, Rovati GE, Станкова Дж, майор МС, Даффи DL (2016). «Гены пути цистеинил лейкотриенов, атопическая астма и реакция на лекарственные препараты: от популяционных изолятов до исследований большой общегеномной ассоциации» . Границы фармакологии . 7 : 299. DOI : 10.3389 / fphar.2016.00299 . PMC 5131607 . PMID 27990118 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Намба Т., Нарумия С. (1993). «[Рецептор тромбоксана А2; структура, функция и распределение в тканях]». Ниппон Риншо . 51 (1): 233–40. PMID  8433523 .
  • Муругаппан С., Шанкар Х., Кунапули С.П. (2005). «Рецепторы тромбоцитов для адениновых нуклеотидов и тромбоксана А2». Семин. Тромб. Хемост . 30 (4): 411–8. DOI : 10,1055 / с-2004-833476 . PMID  15354262 .
  • Хирата М., Хаяси Ю., Ушикуби Ф. и др. (1991). «Клонирование и экспрессия кДНК рецептора тромбоксана А2 человека». Природа . 349 (6310): 617–20. DOI : 10.1038 / 349617a0 . PMID  1825698 . S2CID  4368702 .
  • Райчоудхури М.К., Юкава М., Коллинз Л.Дж. и др. (1995). «Альтернативный сплайсинг производит расходящийся цитоплазматический хвост в человеческом эндотелиальном рецепторе тромбоксана А2» . J. Biol. Chem . 270 (12): 7011. DOI : 10.1074 / jbc.270.12.7011 . PMID  7896853 .
  • Хирата Т., Какидзука А., Ушикуби Ф. и др. (1994). «Мутация Arg60 в Leu тромбоксанового рецептора A2 человека при доминантно наследуемом нарушении свертываемости крови» . J. Clin. Инвестируйте . 94 (4): 1662–7. DOI : 10.1172 / JCI117510 . PMC  295328 . PMID  7929844 .
  • Д'Анджело Д.Д., Дэвис М.Г., Али С., Дорн Г.В. (1994). «Клонирование и фармакологическая характеристика рецептора тромбоксана А2 из клеток К562 (хронический миелогенный лейкоз человека)». J. Pharmacol. Exp. Ther . 271 (2): 1034–41. PMID  7965765 .
  • Райчоудхури М.К., Юкава М., Коллинз Л.Дж. и др. (1994). «Альтернативный сплайсинг производит расходящийся цитоплазматический хвост в человеческом эндотелиальном рецепторе тромбоксана А2». J. Biol. Chem . 269 (30): 19256–61. PMID  8034687 .
  • Borg C, Lim CT, Yeomans DC, et al. (1994). «Очистка головного мозга крысы, аорты кролика и рецепторов тромбоксана А2 / простагландина Н2 тромбоцитов человека с помощью иммуноаффинной хроматографии с использованием антипептидных и антирецепторных антител». J. Biol. Chem . 269 (8): 6109–16. PMID  8119956 .
  • Нусинг Р.М., Хирата М., Какидзука А. и др. (1993). «Характеристика и хромосомное картирование гена рецептора тромбоксана А2 человека». J. Biol. Chem . 268 (33): 25253–9. PMID  8227091 .
  • Funk CD, Furci L, Moran N, Fitzgerald GA (1994). «Точечная мутация в седьмом гидрофобном домене рецептора тромбоксана А2 человека позволяет различать сайты связывания агонистов и антагонистов». Мол. Pharmacol . 44 (5): 934–9. PMID  8246916 .
  • Швенгель Д.А., Нури Н., Мейерс Д.А., Левитт Р.С. (1994). «Картирование сцепления человеческого тромбоксанового рецептора A2 (TBXA2R) с хромосомой 19p13.3 с использованием транскрибированных 3'-нетранслируемых полиморфизмов последовательности ДНК». Геномика . 18 (2): 212–5. DOI : 10.1006 / geno.1993.1457 . PMID  8288221 .
  • Offermanns S, Laugwitz KL, Spicher K, Schultz G (1994). «G-белки семейства G12 активируются через тромбоксан A2 и рецепторы тромбина в тромбоцитах человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 91 (2): 504–8. DOI : 10.1073 / pnas.91.2.504 . PMC  42977 . PMID  8290554 .
  • Хирата Т., Ушикуби Ф., Какидзука А. и др. (1996). «Две изоформы рецептора тромбоксана А2 в тромбоцитах человека. Противоположное соединение с аденилатциклазой с различной чувствительностью к Arg60 и мутации Leu» . J. Clin. Инвестируйте . 97 (4): 949–56. DOI : 10.1172 / JCI118518 . PMC  507140 . PMID  8613548 .
  • Кинселла Б.Т., О'Махони DJ, Фицджеральд Г.А. (1997). «Альфа-изоформа рецептора тромбоксана А2 человека (ТР-альфа) функционально связывается с G-белками Gq и G11 in vivo и активируется изопростановым 8-эпи-простагландином F2 альфа». J. Pharmacol. Exp. Ther . 281 (2): 957–64. PMID  9152406 .
  • Беккер К.П., Гарновская М, Геттис Т, Галушка П.В. (1999). «Сцепление изоформ рецептора тромбоксана A2 с Galpha13: влияние на связывание лиганда и передачу сигналов». Биохим. Биофиз. Acta . 1450 (3): 288–96. DOI : 10.1016 / S0167-4889 (99) 00068-3 . PMID  10395940 .
  • Барр С.Л., Вигг К.Г., Пакстис А.Дж. и др. (1999). «Сканирование генома для связи с синдромом Жиля де ла Туретта». Являюсь. J. Med. Genet . 88 (4): 437–45. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19990820) 88: 4 <437 :: AID-AJMG24> 3.0.CO; 2-E . PMID  10402514 .
  • Чжоу Х, Ян Ф, Тай ХХ (2001). «Фосфорилирование и десенсибилизация человеческого рецептора тромбоксана-альфа с помощью G-протеин-связанных рецепторных киназ». J. Pharmacol. Exp. Ther . 298 (3): 1243–51. PMID  11504827 .
  • Vezza R, Mezzasoma AM, Venditti G, Gresele P (2002). «Эндопероксиды простагландина и тромбоксан А2 активируют одни и те же изоформы рецепторов в тромбоцитах человека». Тромб. Гемост . 87 (1): 114–21. DOI : 10,1055 / с-0037-1612953 . PMID  11848439 .
  • Турек Дж. У., Халмос Т., Салливан Н. Л. и др. (2002). «Картирование сайта связывания лиганда для белка рецептора тромбоксана А2 человека» . J. Biol. Chem . 277 (19): 16791–7. DOI : 10.1074 / jbc.M105872200 . PMID  11877412 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Простаноидные рецепторы: ТП» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.