Тотарол - это естественный дитерпен, который является биоактивным как (+) - тотарол. Впервые он был выделен Макдауэллом и Эстерфилдом из сердцевины Podocarpus totara , тиса, растущего в Новой Зеландии . [2] Podocarpus totara исследовали на предмет уникальных молекул из-за повышенной устойчивости дерева к гниению . [2] Недавние исследования подтвердили уникальные противомикробные и терапевтические свойства (+) - тотарола . Следовательно, (+) - тотарол является многообещающим кандидатом в качестве нового источника лекарств и является целью многочисленных синтезов.
Имена | |
---|---|
Предпочтительное название IUPAC (4b S , 8a S ) -4b, 8,8-Триметил-1- (пропан-2-ил) -4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-октагидрофенантрен-2-ол | |
Другие названия (4b S ) - транс- 8,8-триметил-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-октагидро-1-изопропилфенантрен-2-ол | |
Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
ЧЭМБЛ | |
ChemSpider | |
ECHA InfoCard | 100.151.658 |
PubChem CID | |
UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Характеристики | |
С 20 Н 30 О | |
Молярная масса | 286,459 г · моль -1 |
Температура плавления | От 128 до 132 ° C (от 262 до 270 ° F; от 401 до 405 K) |
Опасности | |
Классификация ЕС (DSD) (устарела) | Раздражающий ( Си ) |
R-фразы (устаревшие) | R36 / 37/38 |
S-фразы (устаревшие) | S26 S36 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
проверить ( что есть ?) | |
Ссылки на инфобоксы | |
Вхождение
Хотя тотарол был впервые выделен у Podocarpus totara , (+) - тотарол также был идентифицирован у многих других видов Podocarpaceae и Cupressaceae , большинство из которых обнаружено в роде Podocarpus семейства Podocarpaceae и подсемействе Cupressoideae семейства Cupressaceae. [3] За пределами Podocarpus и Cupressoideae (+) - тотарол редко встречается в царстве растений. [4] Однако (+) - тотарол недавно был выделен из розмарина лекарственного . [5] В голосеменных , которые содержат (+) - totarol распределены по всему миру , но сосредоточены в Северной Америке, далеко южных регионах Южной Америки , Восточной Азии и Восточной Африке . [6]
Биологическая активность
Антимикробная активность
(+) - Тотарол мотивирует исследования в области открытия лекарств из-за его способности подавлять многочисленные микроорганизмы. (+) - Тотарол проявляет антимикробные свойства в отношении многих видов, включая грамположительные бактерии , кислотоустойчивые бактерии, нематоды , паразитические простейшие , ракообразные загрязняющие вещества (Таблица 1). В дополнение к подавлению микроорганизмов сам по себе (+) - тотарол проявляет ингибирующий синергизм с используемыми в настоящее время антимикробными препаратами: (+) - тотарол потенцирует гидразид изоникотиновой кислоты против различных Mycobactiera; [7] метициллин против Mycobacterium tuberculosis и Staphylococcus aureus ; [8] и анакардовая кислота [9] и эритромицин [10] против Staphylococcus aureus . В природе (+) - тотарол играет ключевую роль в защите голосеменных от вредных микробов: голосеменные растения, вырабатывающие (+) - тотарол, становятся все более устойчивыми к гниению.
Таблица 1. Антибактериальная активность (+) - тотарола в отношении микроорганизмов.
Микроорганизм | МИК (мкг / мл) | IC50 (мкг / мл) |
---|---|---|
Артемия салина [11] | ||
Бактерии аммониагены [9] | ||
Bacillus subtilis [9] | ||
Caenorhabditis Элеганс [11] | ||
Enterococcus faecalis [12] | ||
Klebsiella pneumoniae [12] | ||
Mycobacterium aurum [13] | ||
Mycobacterium fortuitum [13] | ||
Mycobacterium phlei [13] | ||
Mycobacterium smegmatis [13] | ||
Mycobacterium tuberculosis H37Rv [13] | ||
Leishmania donovani [9] | ||
Proprionibacterium acnes [14] | ||
Золотистый стафилококк ATCC 12598 [14] | ||
Staphylococcus aureus ATCC 33591 [14] | ||
Золотистый стафилококк ATCC 11632 [14] | ||
Streptococcus mutans [9] | ||
Streptococcus pneumoniae [12] |
Механизм антимикробного ингибирования
Хотя (+) - тотарол проявляет антимикробные свойства, механизм действия неясен, и были предложены различные методы ингибирующего действия. У штаммов Staphylococcus aureus , устойчивых к пенициллину, путем создания связывающего пенициллин белка 2 '(PBP2') (+) - тотарол может ингибировать синтез PBP2 '. [8] (+) - Тотарол может подавлять отток штаммов Staphylococcus aureus посредством ингибирования MsrA, хотя неясно, является ли MsrA оттоком. [10] (+) - Тотарол также может приобретать свои антибактериальные свойства, подавляя дыхательный транспорт бактерий [15], но это маловероятно, потому что (+) - тотарол также эффективен против анаэробных организмов . [16] Недавно была выдвинута гипотеза, что (+) - тотарол ингибирует грамположительные и кислотоустойчивые бактерии посредством ингибирования белка FtsZ, который образует Z-кольцо, полимер, необходимый для эффективного цитокинеза бактериальных клеток . [17]
(+) - Тотарол также может действовать, нарушая структурную целостность фосфолипидного бислоя бактерий, ослабляя Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия с его фенольной группой, [18] [19] [20], что также приводит к тому, что бактериальные клетки не могут синтезировать АТФ. [21] Мотивация для функционирования (+) - тотарола через нарушение структуры мембраны обусловлена его высоким коэффициентом разделения фосфолипид / вода. [19] Однако способность к разделению (+) - тотарола наблюдалась только при концентрациях от 10 до 100 раз выше, чем требуется для антибактериальной активности. [21] Таким образом, маловероятно, что (+) - тотарол препятствует дыханию бактерий на низких уровнях, наблюдаемых в исследованиях противомикробных препаратов.
Традиционная медицина
Использование экстракта Podocarpus totara в лекарствах маори для лечения лихорадки , астмы , кашля , холеры , чумы , жалоб на грудную клетку и венерических заболеваний насчитывает более 100 лет. [22] Несмотря на антимикробный потенциал (+) - тотарола, его коммерческое использование в настоящее время ограничено косметическими целями. Для клинического использования (+) - тотарола необходимо четко определить его механизм действия.
Биохимические свойства
(+) - Тотарол снижает уровень эстрогенов в плазме [23], а также может эффективно уменьшать патогенные клетки печени in vitro . [24] (+) - Предполагается, что противораковая активность Тотарола обусловлена способностью природного продукта образовывать о- хинонметид in vivo . [25] (+) - Тотарол также предотвращает окислительный стресс клеток in vitro , действуя как донор водорода для пероксирадикалов или вступая в реакцию с другими пероксирадикалами для прекращения нежелательных радикальных реакций. [15]
Биосинтез
(+) - Тотарол является предшественником образования нагилактонов, которые обладают противогрибковыми свойствами, которыми не обладает (+) - тотарол. [15] [26] Следовательно, голосеменные растения, производящие (+) - тотарол и нагилактоны, способны защищаться от бактерий и грибков.
Биосинтез (+) - тотарола определить сложно. Основная причина проблемы с определением того, как продуцируется вторичный метаболит, заключается в том, что (+) - тотарол не следует правилу изопрена: изопропильная группа (+) - тотарола находится в «неправильном» месте [5] в C14. Первоначально предполагалось, что (+) - тотарол и «нормальный» дитерпен ферругинол, также обнаруженный в Podocarpaceae, были получены из предшественника 2 , который будет дегидратирован, и его изопропильная группа мигрирует с образованием (+) - тотарола 1 и ферругинола. 3 (Схема 1). [27] Эта гипотеза была мотивирована хорошо известной сантонин-десмотропозантониновой перегруппировкой стероидных диенонов в ароматические соединения. В настоящее время принято, что (+) - тотарол биологически синтезируется из ферругинола. [5] Геранилгеранилпирофосфат 4 подвергается типичной дитерпеновой циклизации с образованием (-) - абиетадиена 5 , который окисляется с образованием ферругинола 3 , который проходит через промежуточное соединение спиро с образованием (+) - тотарола (схема 2).
Синтез
(+) - Тотарол был предметом многочисленных синтезов. Первый полный синтез totarol (схема 3) [28] использовали 6 и алкина 7 с получением 8 , который превращают в соответствующий кетон 9 с помощью гидрирования с последующей циклизации с полифосфорной кислотой . 9 был впоследствии преобразован в 10 и еще один кетон, которые не были отделены хроматографией . Синтез завершали обработкой N-бромсукцинимидом с последующим дебромированием с получением (±) -тотарола. Основным недостатком этого синтеза было то, что на нескольких стадиях не наблюдалось полного превращения реагента в продукты, а нежелательные побочные продукты часто не поддавались хроматографии. Однако, поскольку это был первый полный синтез (±) -тотарола, это примечательно.
Полный энантиоселективный синтез
Первый полный энантиоселективный синтез (+) - тотарола был осуществлен в 1979 г. (схема 4). [29] Ключевым этапом синтеза является образование 13 по реакции Виттига между 11 и 12 . Такая же циклизация также может быть достигнута посредством алкилирования и циклизации Фриделя-Крафтса. [30] Последующее гидрирование 13 с последующей внутримолекулярной циклизацией хлоридом алюминия образует кольцо B и (+) - тотарилметиловый эфир, который деметилируется трибромидом бора с образованием (+) - тотарола.
Более поздний органический синтез (+) - тотарола был достигнут с использованием 14 , дитерпена ламдана, названного заморановой кислотой (схема 5). [31] Добавление изопропильной группы в химический синтез было достигнуто с полной стереоселективностью. Ацетилирование для получения 15 требует высоких температур из-за стерических затруднений изопропильной группы. Цис-гидроксилирование с последующим расщеплением H5IO6 давало диол, который ацилировался пиридином и окислялся, давая 16 . Ключевой стадией синтеза была циклизация кольца C: 16 обрабатывали SmI 2 с получением диастереомеров тотарана, которые разделяли с помощью колоночной хроматографии. Требуемый диастереомер обрабатывали п- TsOH в бензоле, получая 17 . Синтез завершали последовательностью галогенирования-дегидрирования и последующим бромированием с получением 18 и кольцевой ароматизацией с отщеплением через литиевый комплекс.
Полный химико-ферментативный синтез
Хемоэнзиматический синтез (+) - тотарола также был достигнут с высоким выходом (41,8%) (схема 6). [32] Рацемический бета-кетоэфир 19 подвергается разделению с помощью липазы с образованием хирального спирта 20 . Обработка 20 10% HCl и p-TsOH дает αβ- ненасыщенный кетон 21 . Добавление Михаэля с анионом, полученным в результате реакции метил-5-метил-3-оксогексаноата 13 с NaOMe, дает 2: 1 диастереомерную смесь 22, которая гидролизуется с получением 23, который бромируется и дебромируется с получением (+) - тотарола.
Другое использование
(+) - Тотарол также может использоваться как индикатор качества спиртов на основе ягод можжевельника. Ягоды можжевельника, содержащие дитерпеноиды, в том числе (+) - тотарол, используются для ароматизации и производства некоторых джинов. Следовательно, (+) - тотарол может помочь в характеристике различных типов джина или коммерческих брендов, подтверждая подлинность и качество продукта. [33]
(+) - Тотарол был обнаружен на задней большеберцовой кости Frieseomelitta silvestrii lagida , вида безжальных пчел из Бразилии. Frieseomelitta silvestrii lagida собирают смолу, чтобы создать защитный барьер вокруг отверстия своего гнезда, чтобы насекомые не селились у входа в гнездо. [34] Присутствие (+) - тотарола может помочь в определении этого вида пчел.
Рекомендации
- ^ (4bS) -транс-8,8-триметил-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-октагидро-1-изопропилфенантрен-2-ол в Sigma-Aldrich
- ^ a b Короткий, WF; Stromberg, H.J. Chem. Soc. 1937 , 516-520
- ^ Sharp, H .; Латиф, З .; Bartholomew, B .; Яркий, C .; Джонс, компакт-диск; Саркер, SD; Nash, R. J. Biochem. Syst. Ecol. 2001 , 29 , 215-217.
- ^ Le Metayer, P .; Schaeffer, P .; Adam, P .; Albrecht, P .; Rousse, S .; Innerer, P. Org. Геохим. 2008 , 39 , 658-675.
- ^ а б в Бендалл, JG; Cambrie, RC Aust. J. Chem. 1995 , 48 , 883-917.
- ^ Фарджон, А. Контрольный список мира и библиография хвойных растений . 2-е изд .; Королевские ботанические сады: Кью, 2001, стр. 212.
- ^ Мосса, JS; Эль-Ферали, ФС; Мухаммад И. Исследования в области фитотерапии. 2004 , 18 , 934-937.
- ^ a b Гиббонс, С. Обзоры фитохимии. 2005 , 4 , 63-78.
- ^ a b c d e Кубо, I .; Muroi, H .; Himejima, MJ Nat. Prod. 1992, 55 , 1436-1440.
- ^ а б Смит, ЕС; Kaatz, GW; Seo, SM; Wareham, N .; Уильямсон, EA; Гиббонс, S. Antimicrob. Агенты Chemother. 2007 , 51 , 4480-4483.
- ^ а б Самойленко, В .; Данбар, округ Колумбия; Гафур, Массачусетс; Хан, С.И.; Росс, SA; Mossa, JS; Эль-Ферали, ФС; Теквани, BL; Bosselaers, J .; Мухаммад И. Исследования в области фитотерапии . 2008 , 22 , 1570–1576.
- ^ а б в Эванс, Великобритания; Furneaux, RH; Надгробие, МБ; Линч, врач-терапевт; Скотт, Г.К. Биоинорганическая и медицинская химия . 1999 , 7 , 1953-1964.
- ^ a b c d e Гордиен А.Я. Грей, AF J. Ethnopharmacol. 2009 , 126 , 500-505.
- ^ a b c d Muroi, H .; Kubo, I. J. Appl. Бактериол. 1996 , 80 , 387-394.
- ^ a b c Haraguchi, H .; Ishikawa, H .; Sakai, S .; Инь, БП; Кубо, I. Experientia . 1996 , 52 , 573-576.
- ^ Шапиро, S .; Guggenheim, B. Quant. Struct.-Act. Relat. 1998 , 17 , 327-337.
- ^ Jaiswal, R .; Беурия, ТК; Mohan, R .; Махаджан, СК; Панда, Д. Биохимия . 2007 , 46 , 4211-4220.
- ^ Micol, V .; Матео, CR; Шапиро, С .; Aranda, FJ; Villalain, J. Biochim. Биофиз. Акта-биомембраны . 2001 , 1511 , 281-290.
- ^ а б Матео, CR; Prieto, M .; Micol, V .; Шапиро, С .; Villalain, J. Biochim. Биофиз. Акта-биомембраны . 2000 , 1509 , 167-175.
- ^ Бернабеу, А .; Шапиро, С .; Villalain, J. Chem. Phys. Липиды . 2002 , 119 , 33-39.
- ^ а б Эванс, Великобритания; Furneaux, RH; Gainsford, GJ; Мерфи, М. П. Биоинорганическая и медицинская химия . 2000 , 8 , 1663–1675.
- ^ Абдиллахи HS; Стаффорд Г.И.; Финни Дж. Ф.; Staden JV Южноафриканский ботанический журнал . 2009 , в печати.
- ^ Минами, Т .; Iwamoto, M .; Ohtsu, H .; Ohishi, H .; Tanaka, R .; Yoshitake, A. Planta Med. 2002 , 68 , 742-745.
- ^ Ли, МК; Ян, H .; Юн, JS; Jeong, EJ; Kim, DY; Ha, NR; Sung, SH; Ким, YC Arch. Pharmacal Res . 2008 , 31 , 866-871.
- ^ Вода, RW; Петтус, Т. Р. Тетраэдр . 2002 , 58 , 5367-5405.
- ^ Кубо, I .; Muroi, H .; Kubo, A. J. Agric. Food Chem. 1993 , 41 , 2447-2450.
- ^ Короткий, WF; Wang, H. J. Chem. Soc. 1951 , 2979-2987.
- ^ Barltrop, JA; Rogers, NA J. Chem. Soc. 1958 , 2566-2572.
- ^ Мацумото, Т .; Suetsugu, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979 , 52 , 1450–1453.
- ^ Das, S .; Bhattacharyya, S .; Мукерджи, Д. Тетраэдр . 1992 , 48 , 9101-9110.
- ^ Маркос, IS; Кубильо, Массачусетс; Моро, РФ; Diez, D .; Basabe, P .; Sanz, F .; Urones, JG Tetrahedron Lett. 2003 , 44 , 8831-8835.
- ^ Miyake, T .; Кигоши, H .; Акита, Х. Тетраэдр: асимметрия . 2007 , 18 , 2915-2922.
- ^ Vichi, S .; Aumatell, MR; Buxaderas, S .; Лопес-Тамарнес, E. Analytica Chimica Acta . 2008 , 628 , 222-229.
- ^ Patricio, E .; Cruz-Lopez, L .; Maile, R .; Tentschert, J .; Джонс, GR; Морган, ED Журнал физиологии насекомых . 2002 , 48 , 249-254. «Прополис безжальных пчел: терпены из большеберцовой кости трех видов Frieseomelitta»