Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
TPP1
3EE6.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

3EDY , 3EE6

Идентификаторы
ПсевдонимыTPP1 , CLN2, LPIC, SCAR7, TPP-1, GIG1, трипептидилпептидаза I, трипептидилпептидаза 1
Внешние идентификаторыOMIM: 607998 MGI: 1336194 HomoloGene: 335 Генные карты : TPP1
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человека) [1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение TPP1
Геномное расположение TPP1
Группа11п15.4Начинать6 612 768 п.н. [1]
Конец6 619 448 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Хромосома 7 (мышь)
Chr.Хромосома 7 (мышь) [2]
Хромосома 7 (мышь)
Геномное расположение TPP1
Геномное расположение TPP1
Группа7 E3 | 7 55,97 смНачинать105 744 811 п.н. [2]
Конец105 752 235 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE TPP1 200742 s на fs.png

PBB GE TPP1 200743 s на fs.png

PBB GE TPP1 214196 s на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• трипептидил-пептидазу активность
• пептидсвязывающего
• эндопептидаза активность
• ион металла связывания
• пептидазы активности
• ГО: 0001948 связывания белки
• серин-типа пептидазы активность
• серин-тип эндопептидазной активности
• гидролазная активность
Сотовый компонент• меланосомы
• лизосомальной Просвет
• митохондрия
• лизосом
• внеклеточный экзос
Биологический процесс• дифференцировка эпителиальных клеток
• нервно-мышечный процесс, контролирующий баланс
• метаболизм липидов
• резорбция костей
• развитие нервной системы
• протеолиз
• развитие центральной нервной системы
• опосредованный IRE1 развернутый белковый ответ
• катаболический процесс белка
• организация лизосом
• катаболический процесс пептидов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1200

12751

Ансамбль

ENSG00000166340

ENSMUSG00000030894

UniProt

O14773

O89023

RefSeq (мРНК)

NM_000391

NM_009906

RefSeq (белок)

NP_000382

NP_034036

Расположение (UCSC)Chr 11: 6.61 - 6.62 МбChr 7: 105,74 - 105,75 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Трипептидил-пептидаза 1 , также известная как лизосомальный пепстатин-нечувствительной протеаза , представляет собой фермент , который у человека кодируется TPP1 геном . [5] [6] TPP1 не следует путать с белком шелтерина TPP1, который защищает теломеры и кодируется геном ACD . [7] Мутации в гене TPP1 приводят к позднему инфантильному нейрональному цероид-липофусцинозу . [8]

Структура [ править ]

Джин [ править ]

Человеческий ген TPP1 кодирует член семейства сериновых протеаз седолизина . Ген человека имеет 13 экзонов и расположен в полосе хромосомы 11p15. [6]

Белок [ править ]

TPP1 человека имеет размер 61 кДа и состоит из 563 аминокислот . Изоформы из 34.5kDa и 320 аминокислот генерируются путем альтернативного сплайсинга и пептидный фрагментом 1-243 аминокислота отсутствует. [9] TPP1 содержит шаровидную структуру с субтилизином -кака раза, в Ser 475- Глу 272- Асп 360 каталитической триадой. Он также содержит октаэдрически координированный сайт связывания Ca 2+, который является характерным признаком седолизина S53.семейство пептидаз. В отличие от других пептидаз S53, он имеет стерические ограничения в отношении кармана субстрата P4, что может способствовать его предпочтительному отщеплению трипептидов от незамещенного N-конца белков. Две альтернативные конформации каталитического Asp276 связаны со статусом активации TPP1. [10]

Функция [ править ]

Высокая экспрессия TPP1 обнаружена в костном мозге , плаценте , легких, пинеальной железе и лимфоцитах . Протеаза функционирует в лизосоме, отщепляя N-концевые трипептиды от субстратов, и имеет более слабую эндопептидазную активность. Он синтезируется как каталитически неактивный фермент, который активируется и автопротеолизируется при подкислении .

Клиническое значение [ править ]

В нейрональные цероида lipofuscinoses (NCLs) представляют собой группу наследственных нейродегенеративных расстройств с патологическими фенотипами , что авто флуоресцентные lipopigments присутствует в нейронах и других типов клеток. За последние два десятилетия накопление доказательств указывает на то, что NCL вызываются мутациями в восьми различных генах, включая гены, кодирующие несколько растворимых белков ( катепсин D , PPT1 и TPP1 ). [11] Мутации гена TPP1 приводят к позднему инфантильному нейрональному цероидному липофусцинозу, который связан с неспособностью деградировать специфические нейропептиды и субъединицу АТФ-синтазы в лизосомах .[12] Мутации в гене TPP1 приводят к позднему инфантильному нейрональному цероидному липофусцинозу, фатальному нейродегенеративному заболеванию детства. [10] Было продемонстрировано, что однократная инъекция интравитреальной имплантации аутологичных стволовых клеток, полученных из костного мозга,трансдуцированных конструкцией экспрессии TPP1 на ранней стадии прогрессирования заболевания, может существенно подавить развитие связанных с заболеванием нарушений функции сетчатки и структурных изменений. . Этот результат подразумевает, что генная терапия ex vivo с использованием аутологичных стволовых клеток может быть эффективным средством достижения устойчивой доставки терапевтических соединений к тканям, таким как сетчатка, для которых системное введение было бы неэффективным. [13]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000166340 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030894 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Лю CG, Sleat DE, Доннелли RJ, Lobel P (июнь 1998). «Структурная организация и последовательность CLN2, дефектного гена в классическом позднем инфантильном нейрональном цероид липофусцинозе». Геномика . 50 (2): 206–12. DOI : 10.1006 / geno.1998.5328 . PMID 9653647 . 
  6. ^ a b «Ген Entrez: ТРР1 трипептидилпептидаза I» .
  7. ^ "ACD ACD, субъединица комплекса шелтерина и фактор рекрутирования теломеразы [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 3 февраля 2017 .
  8. ^ Букина А.М., Цветкова И.В., Semiachkina А.Н., Ильина Е.С. (ноябрь 2002). «[Дефицит трипептидилпептидазы 1 при цероидном липофусцинозе нейронов. Новая мутация]». Вопросы Медицинской химии . 48 (6): 594–8. PMID 12698559 . 
  9. ^ "Uniprot: O14773 - TPP1_HUMAN" .
  10. ^ a b Pal A, Kraetzner R, Gruene T, Grapp M, Schreiber K, Grønborg M, Urlaub H, Becker S, Asif AR, Gärtner J, Sheldrick GM, Steinfeld R (февраль 2009 г.). «Структура трипептидил-пептидазы I дает представление о молекулярной основе нейронального цероид липофусциноза в позднем младенчестве» . Журнал биологической химии . 284 (6): 3976–84. DOI : 10.1074 / jbc.M806947200 . PMID 19038966 . 
  11. Перейти ↑ Getty AL, Pearce DA (февраль 2011 г.). «Взаимодействие белков нейронального цероидного липофусциноза: ключи к функции» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (3): 453–74. DOI : 10.1007 / s00018-010-0468-6 . PMC 4120758 . PMID 20680390 .  
  12. Перейти ↑ Gardiner RM (2000). «Молекулярно-генетические основы нейрональных цероидных липофускинозов». Неврологические науки . 21 (3 Suppl): S15–9. DOI : 10.1007 / s100720070035 . PMID 11073223 . S2CID 9550598 .  
  13. ↑ Tracy CJ, Whiting RE, Pearce JW, Williamson BG, Vansteenkiste DP, Gillespie LE, Castaner LJ, Bryan JN, Coates JR, Jensen CA, Katz ML (сентябрь 2016 г.). «Интравитреальная имплантация стволовых клеток, трансдуцированных TPP1, задерживает дегенерацию сетчатки при липофусцинозе нейронов нейронов CLN2 у собак» . Экспериментальные исследования глаза . 152 : 77–87. DOI : 10.1016 / j.exer.2016.09.003 . PMID 27637672 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Mole SE, Mitchison HM, Munroe PB (1999). «Молекулярная основа нейрональных цероидных липофусцинозов: мутации в CLN1, CLN2, CLN3 и CLN5» . Мутация человека . 14 (3): 199–215. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 14: 3 <199 :: AID-HUMU3> 3.0.CO; 2-A . PMID  10477428 .
  • Доусон Дж., Чо С. (апрель 2000 г.). «Болезнь Баттена: ключи к катаболизму нейрональных белков в лизосомах». Журнал неврологических исследований . 60 (2): 133–40. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-4547 (20000415) 60: 2 <133 :: AID-JNR1> 3.0.CO; 2-3 . PMID  10740217 .
  • Хофманн С.Л., Аташбанд А., Чо С.К., Дас А.К., Гупта П., Лу Дж.Й. (август 2002 г.). «Нейрональные цероидные липофусцинозы, вызванные дефектами растворимых лизосомальных ферментов (CLN1 и CLN2)». Современная молекулярная медицина . 2 (5): 423–37. DOI : 10.2174 / 1566524023362294 . PMID  12125808 .
  • Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID  8125298 .
  • Пейдж А.Е., Фуллер К., Чемберс Т.Дж., Уорбертон М.Дж. (ноябрь 1993 г.). «Очистка и характеристика трипептидилпептидазы I из остеокластом человека: доказательства ее роли в резорбции кости». Архивы биохимии и биофизики . 306 (2): 354–9. DOI : 10.1006 / abbi.1993.1523 . PMID  8215436 .
  • Sleat DE, Donnelly RJ, Lackland H, Liu CG, Sohar I, Pullarkat RK, Lobel P (сентябрь 1997 г.). «Ассоциация мутаций в лизосомальном белке с классическим поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом». Наука . 277 (5333): 1802–5. DOI : 10.1126 / science.277.5333.1802 . PMID  9295267 .
  • Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID  9373149 .
  • Ролингс Н.Д., Барретт А.Дж. (январь 1999 г.). «Трипептидил-пептидаза I, по-видимому, представляет собой белок CLN2, отсутствующий при классическом нейрональном цероид липофусцинозе в позднем младенчестве». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1429 (2): 496–500. DOI : 10.1016 / S0167-4838 (98) 00238-6 . PMID  9989235 .
  • Vines DJ, Warburton MJ (январь 1999 г.). «Классические поздние инфантильные нейрональные фибробласты цероидного липофусциноза имеют дефицит лизосомальной трипептидилпептидазы I» . Письма FEBS . 443 (2): 131–5. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (98) 01683-4 . PMID  9989590 . S2CID  41696666 .
  • Sleat DE, Gin RM, Sohar I., Wisniewski K, Sklower-Brooks S, Pullarkat RK, Palmer DN, Lerner TJ, Boustany RM, Uldall P, Siakotos AN, Donnelly RJ, Lobel P (июнь 1999 г.). «Мутационный анализ дефектной протеазы при классическом позднем инфантильном нейрональном цероид липофусцинозе, нейродегенеративном лизосомном расстройстве накопления» . Американский журнал генетики человека . 64 (6): 1511–23. DOI : 10.1086 / 302427 . PMC  1377895 . PMID  10330339 .
  • Джунаид М.А., Ву Г., Пулларкат РК (январь 2000 г.). «Очистка и характеристика лизосомальной пепстатин-нечувствительной протеиназы головного мозга крупного рогатого скота, генного продукта, дефицитного при цероидном цероидном липофусцинозе позднего младенчества человека» . Журнал нейрохимии . 74 (1): 287–94. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2000.0740287.x . PMID  10617131 . S2CID  25342240 .
  • Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Oda K, Kominami E (февраль 2000 г.). «Характеристика эндопептидазной активности белка трипептидилпептидазы-I / CLN2, дефицитного при классическом позднем инфантильном нейрональном цероид липофусцинозе». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 268 (3): 904–8. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.2207 . PMID  10679303 .
  • Haines JL, Boustany RM, Alroy J, Auger KJ, Shook KS, Terwedow H, Lerner TJ (март 1998 г.). «Хромосомная локализация двух генов, лежащих в основе нейронального цероидного липофусциноза в позднем младенчестве». Нейрогенетика . 1 (3): 217–22. DOI : 10.1007 / s100480050032 . PMID  10737126 . S2CID  23303630 .
  • Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Kominami E (сентябрь 2000 г.). «Трипептидилпептидаза I, продукт гена нейронального цероидного липофусциноза позднего детского возраста, инициирует лизосомную деградацию субъединицы c АТФ-синтазы». Журнал биохимии . 128 (3): 509–16. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a022781 . PMID  10965052 .
  • Линь Л., Сохар I, Лакленд Х, Лобель П. (январь 2001 г.). «Человеческий белок CLN2 / трипептидил-пептидаза I представляет собой сериновую протеазу, которая автоматически активируется при кислом pH» . Журнал биологической химии . 276 (3): 2249–55. DOI : 10.1074 / jbc.M008562200 . PMID  11054422 .
  • Лам Ч.В., Пун П.М., Тонг С.Ф., Ко Ч. (март 2001 г.). «Две новые мутации гена CLN2 у китайского пациента с классическим нейрональным цероидным липофусцинозом в позднем младенчестве». Американский журнал медицинской генетики . 99 (2): 161–3. DOI : 10.1002 / 1096-8628 (2001) 9999: 9999 <:: AID-AJMG1145> 3.0.CO; 2-Z . PMID  11241479 .
  • Чжун Н., Морозевич Д. Н., Цзю В., Юркевич А., Джонстон Л., Вишневски К. Э., Браун В. Т. (2001). «Неоднородность позднего инфантильного нейронального цероидного липофусциноза» . Генетика в медицине . 2 (6): 312–8. DOI : 10.1097 / 00125817-200011000-00002 . PMID  11339651 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: S53.003
  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о нейрональных цероидных липофускинозах
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O14773 ( трипептидил -пептидаза 1) в PDBe-KB .