Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
UCK2
Белок UCK2 PDB 1udw.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1UDW , 1UEI , 1UEJ , 1UFQ , 1UJ2 , 1XRJ

Идентификаторы
ПсевдонимыUCK2 , TSA903, UK, UMPK, уридин-цитидинкиназа 2
Внешние идентификаторыOMIM : 609329 MGI : 1931744 HomoloGene : 40850 GeneCards : UCK2
Расположение гена ( человек )
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человека) [1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение UCK2
Геномное расположение UCK2
Группа1q24.1Начинать165 827 614 п.н. [1]
Конец165 911 618 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 1 (мышь)
Chr.Хромосома 1 (мышь) [2]
Хромосома 1 (мышь)
Геномное расположение UCK2
Геномное расположение UCK2
Группа1 | 1 H2.3Начинать167 222 883 п.н. [2]
Конец167 285 320 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE UCK2 209825 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Онтология генов
Молекулярная функция• трансферазной активности
• нуклеотид связывания
• нуклеозид активность киназы
• уридинкиназы активность
• связывание АТФ
• активность киназы
Сотовый компонент• цитозоль
• клеточный компонент
Биологический процесс• Спасение пиримидиновых нуклеозидов
• Спасение CMP
• метаболизм
• Спасение UMP
• Спасение CTP
• фосфорилирование
• Процесс метаболизма пиримидиновых нуклеотидов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7371

80914

Ансамбль

ENSG00000143179

ENSMUSG00000026558

UniProt

Q9BZX2

Q99PM9

RefSeq (мРНК)

NM_012474
NM_001363568

NM_030724

RefSeq (белок)

NP_036606
NP_001350497

NP_109649

Расположение (UCSC)Chr 1: 165,83 - 165,91 МбChr 1: 167.22 - 167.29 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Уридин-цитидин - киназа 2 (UCK2) представляет собой фермент , который у человека кодируется UCK2 геном . [5]

Белок, кодируемый этим геном, катализирует фосфорилирование уридина и цитидина до уридинмонофосфата (UMP) и цитидинмонофосфата (CMP) соответственно. Это первый шаг в производстве трифосфатов пиримидиновых нуклеозидов, необходимых для синтеза РНК и ДНК. Кроме того, аллель этого гена может играть роль в обеспечении негуморального иммунитета к Hemophilus influenzae типа B. [5]

Структура и механизм [ править ]

Уридин-цитидинкиназа 2 представляет собой тетрамер с молекулярной массой около 112 кДа. [6] В мономере UCK2 активный сайт состоит из пятицепочечного β-слоя , окруженного пятью α-спиралями и петлей β- шпильки . [7] Петля β-шпильки, в частности, образует значительную часть глубокого связывающего кармана для уридин / цитидинового субстрата, что способствует умеренному связыванию и высвобождению субстрата и продуктов. Специфичность связывания нуклеозидов определяется остатками His-117 и Tyr-112, которые связываются водородом с 4-аминогруппой или 6-оксогруппой цитидина и уридина соответственно.[7] магний ионов координируются в активном сайте, Glu-135, Ser-34, и Asp-62.

Механизм фосфорилирования уридина в активном центре UCK2

Остаток Asp-62 отвечает за каталитическую активность в активном центре фермента; [8] кислая боковая цепь остатка Asp-62 депротонирует 5'-гидроксильную группу на субстрате и активирует ее, чтобы атаковать γ-фосфор АТФ . [9] Структурный анализ показал, что боковая цепь каталитического Asp-62 меняет конформацию до и после реакции. Было высказано предположение, что это конформационное изменение происходит после фосфорилирования, когда отрицательно заряженный Asp-62 удаляется от недавно присоединенного 5'-фосфата продукта UMP / CMP . [7]

Специфичность субстрата [ править ]

Хотя уридин и цитидин являются физиологически предпочтительными субстратами для фермента, было показано, что UCK2 фосфорилирует другие аналоги нуклеозидов . Примеры успешно фосфорилированных субстратов включают 6-азауридин, 5-азацитидин, 4-тиоуридин, 5-фторцитидин и 5-гидроксиуридин . [10] В отличие от АТФ, ГТФ, как было показано, действует как донор фосфата. [11] Эта неразборчивость делает возможным важную роль UCK2 как активатора in vivo клинически активных нуклеозидных пролекарств, таких как циклопентенилцитидин. [12]

Несмотря на гибкость для различных аналогов нуклеозидов, UCK уникален среди других киназ нуклеиновых кислот своей специфичностью к аналогам рибозы по сравнению с формами 2'-дезоксирибозы; тогда как другие белки семейства киназ NMP будут без разбора фосфорилировать как дезоксирибонуклеозиды, так и рибонуклеозиды, UCK2 принимает только рибонуклеозиды. [6]Эта уникальная селективность может быть вызвана механизмами соответствия и структурными особенностями, которые уникальны для UCK2 среди семейства киназ NMP. Исследования показали, что связывание цитидин / уридинового сахарного фрагмента приводит к конформационному изменению, уменьшающему расстояние между остатками His-117 и Arg-176. Без 2'-гидроксильной группы сахарного фрагмента водородная связь с Asp-84 и Arg-166 будет значительно снижена, что приведет к уменьшению конформационных изменений и ослаблению связывания с субстратом. [6]

Физиологическая роль [ править ]

Схема роли UCK2 в утилизации пиримидина

UCK2 - одна из двух уридин-цитидинкиназ человека. Другой белок UCK - это уридин-цитидинкиназа 1, которая имеет примерно 70% идентичность последовательности с UCK2. [7] В то время как UCK1 повсеместно экспрессируется в различных здоровых тканях, включая печень, скелетные мышцы и сердце, UCK2 был обнаружен только в ткани плаценты. [10] UCK2, однако, представляет особый научный интерес из-за его сверхэкспрессии в линиях опухолевых клеток [13], что делает его мишенью для лечения рака .

Исследования, определяющие кинетические параметры Михаэлиса-Ментен для этих ферментов, показали, что UCK2 имел в 4-6 раз более высокую аффинность связывания , более высокие максимальные скорости и большую эффективность для субстратов уридина и цитидина, чем UCK1. [10]

Обе уридин-цитидинкиназы, однако, играют решающую роль в биосинтезе пиримидиновых нуклеотидов , составляющих РНК и ДНК . Биосинтез пиримидина может происходить двумя путями: синтез de novo, который зависит от L- глутамина в качестве предшественника пути, и спасательный, который рециркулирует клеточный уридин и цитидин. [14] UCK2 катализирует первую стадию восстановления пиримидина и является ферментом, ограничивающим скорость этого пути. [15]

Актуальность болезни [ править ]

UCK1 повсеместно экспрессируется в здоровых тканях, но обнаруживается в небольших количествах в опухолевых тканях. Напротив, UCK2 был обнаружен в основном в раковых клетках и здоровой ткани плаценты. Селективная экспрессия в тканях-мишенях привела к идентификации UCK2 в качестве мишени в противораковой терапии. [16]

Одна стратегия противораковой и противовирусной терапии включает использование UCK2 для активации противоопухолевых пролекарств посредством фосфорилирования . [17] Например, 1- (3-C-этинил-β-D-рибопентофуранозил) цитозин (ECyd) и 1- (3-C-этинил-β-D-рибопентофуранозил) уридин (EUrd) являются ингибиторами РНК-полимеразы. которые исследуются на предмет использования в качестве противоопухолевых препаратов. [18] Нуклеозид, однако, приобретает свою клиническую активность только после трех фосфорилирования; следовательно, UCK2 играет ключевую роль в инициации активации препарата. Альтернативная стратегия включает ингибирование UCK2 для блокирования спасения пиримидина в раковых клетках. [19]В некоторых линиях раковых клеток биосинтез пиримидина в основном происходит по спасительному пути. [20] Блокирование утилизации пиримидина может предотвратить биосинтез ДНК и РНК, что приведет к снижению пролиферации клеток.

Интерактивная карта проезда [ править ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000143179 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026558 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b «Ген Entrez: уридин-цитидинкиназа 2 UCK2» .
  6. ^ a b c Сузуки Н.Н., Коидзуми К., Фукусима М., Мацуда А., Инагаки Ф. (май 2004 г.). «Структурные основы специфичности, катализа и регуляции уридин-цитидинкиназы человека». Структура . 12 (5): 751–64. DOI : 10.1016 / j.str.2004.02.038 . PMID 15130468 . 
  7. ^ a b c d Appleby TC, Ларсон Дж., Чейни И. В., Уокер Х, Ву Дж. З., Чжун У, Хун З, Яо Н. (март 2005 г.). «Структура уридин-цитидинкиназы 2 человека, определенная SIRAS с использованием генератора рентгеновских лучей с вращающимся анодом и одного производного самария» . Acta Crystallographica Раздел D . 61 (Pt 3): 278–84. DOI : 10.1107 / s0907444904032937 . PMID 15735337 . 
  8. Перейти ↑ Sierra H, Cordova M, Chen CJ, Rajadhyaksha M (февраль 2015 г.). «Конфокальная лазерная абляция базальноклеточного рака под контролем визуализации: исследование ex vivo» . Журнал следственной дерматологии . 135 (2): 612–615. DOI : 10.1038 / jid.2014.371 . PMC 4289436 . PMID 25178106 .  
  9. ^ Tomoike F, Накагава N, S Kuramitsu, Мазуи R (декабрь 2015). «Структурные и биохимические исследования механизма реакции уридин-цитидинкиназы» (PDF) . Белковый журнал . 34 (6): 411–20. DOI : 10.1007 / s10930-015-9636-8 . PMID 26510656 . S2CID 23869822 .   
  10. ^ a b c Ван Ромпей А. Р., Норда А., Линден К., Йоханссон М., Карлссон А. (май 2001 г.). «Фосфорилирование уридиновых и цитидиновых аналогов нуклеозидов двумя человеческими уридин-цитидин-киназами». Молекулярная фармакология . 59 (5): 1181–6. DOI : 10,1124 / mol.59.5.1181 . PMID 11306702 . 
  11. ^ Коидзуми К, Шимамото У, Адзума А, Wataya Y, Мацуда А, Сасаки Т, М Фукусима (сентябрь 2001 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК уридин / цитидинкиназы из клеток фибросаркомы человека». Международный журнал молекулярной медицины . 8 (3): 273–8. DOI : 10.3892 / ijmm.8.3.273 . PMID 11494055 . 
  12. ^ Кан GJ, куни Д.А., Мойер JD, Kelley JA, Ким ГИ, Marquez В.Е., Johns DG (январь 1989). «Циклопентенилцитозинтрифосфат. Образование и ингибирование CTP-синтетазы» . Журнал биологической химии . 264 (2): 713–8. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 85001-9 . PMID 2910861 . 
  13. ^ Шумахер FR, Ван Z, Skotheim RI, Костер R, Chung CC, Hildebrandt MA, Крац CP, Баккен AC, епископ DT, Кук MB, Эриксон RL, Фуссо SD, Greene MH, Jacobs KB, Kanetsky П.А., Kolonel Л.Н., Loud JT, Корде Л.А., Ле Маршан Л., Левингер Дж. П., Лоте Р. А., Пайк М.С., Рахман Н., Рубертон М. В., Шварц С. М., Зигмунд К. Д., Скиннер Е. К., Тернбулл С., Ван Ден Берг Д. Д., Ву Х, Йегер М., Натансон К. Л., Chanock SJ, Cortessis VK, McGlynn KA (июль 2013 г.). «Восприимчивость к опухоли семенных клеток яичка, связанная с локусом UCK2 на хромосоме 1q23» . Молекулярная генетика человека . 22 (13): 2748–53. DOI : 10,1093 / HMG / ddt109 . PMC 3674801 . PMID 23462292 .  
  14. ^ Деканы RM, Morgens DW, Ökesli A, S Пиллэй, Horlbeck М.А., Kampmann М, Гилберт Л., Ли A, Mateo R, Смит M, Гленн JS, Carette JE, Косла C, Bassik MC (май 2016). «Параллельные экраны shRNA и CRISPR-Cas9 позволяют идентифицировать мишени противовирусных препаратов» . Природа Химическая биология . 12 (5): 361–6. DOI : 10.1038 / nchembio.2050 . PMC 4836973 . PMID 27018887 .  
  15. Перейти ↑ Anderson E, Brockman R (1964). «Подавление обратной связи уридинкиназы цитидинтрифосфатом и уридинтрифосфатом». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Специализированный раздел по нуклеиновым кислотам и связанным с ними предметам . 91 (3): 380–386. DOI : 10.1016 / 0926-6550 (64) 90067-2 . PMID 14254009 . 
  16. ^ Шимамото У, Коидзуй К, Окабе Н, Казуы Н, Мураки Y, Накагава Ж, Мацуд А, Сасаки Т, М Фукусимы (2002-07-01). «Чувствительность раковых клеток человека к новому противораковому рибо-нуклеозиду TAS-106 коррелирует с экспрессией уридин-цитидинкиназы 2» . Японский журнал исследований рака . 93 (7): 825–833. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2002.tb01325.x . PMC 5927072 . PMID 12149149 .  
  17. ^ Голицына NL, Danehy FT, Fellows R, Cretton-Scott E, Standring DN (март 2010). «Оценка роли трех кандидатов киназ человека в превращении 2'-C-метилцитидина ингибитора вируса гепатита C в его 5'-монофосфатный метаболит». Противовирусные исследования . 85 (3): 470–81. DOI : 10.1016 / j.antiviral.2009.10.020 . PMID 19883694 . 
  18. ^ Murata D, Эндо Y, Обат Т, Сакамото К, Syouji Y, Kadohira М, Мацуд А, Сасаки Т (октябрь 2004 г.). «Решающая роль уридин / цитидинкиназы 2 в противоопухолевой активности 3'-этинил нуклеозидов» . Метаболизм и диспозиция лекарств . 32 (10): 1178–82. DOI : 10,1124 / dmd.104.000737 . hdl : 2297/2651 . PMID 15280220 . S2CID 26650853 .  
  19. ^ Malami I, Абдул AB, Абдулла R, Bt Kassim NK, Waziri P, Кристофер Etti I (апрель 2016). «Открытие In Silico потенциальных ингибиторов уридин-цитидинкиназы 2 из корневища Alpinia mutica» . Молекулы . 21 (4): 417. DOI : 10.3390 / modules21040417 . PMC 6274218 . PMID 27070566 .  
  20. ^ Ван ден Берг А. ван Lenthe H, S Busch, де Корте D, ван Kuilenburg AB, ван Геннип AH (август 1994). «Роли уридин-цитидинкиназы и CTP-синтетазы в синтезе CTP в злокачественных Т-лимфоцитарных клетках человека». Лейкоз . 8 (8): 1375–8. PMID 8057676 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Сатлин А., Кучерлапати Р., Раддл Ф. Х. (1976). «Отнесение гена уридинмонофосфаткиназы человека к хромосоме 1 с использованием панелей гибридных клонов соматических клеток». Цитогенетика и клеточная генетика . 15 (3): 146–52. DOI : 10.1159 / 000130513 . PMID  172293 .
  • Джамиль Т.П., Ласточка Д.М., Повей С. (декабрь 1978 г.). «Сравнительное исследование возрастных закономерностей распада некоторых нуклеозидмонофосфаткиназ в эритроцитах человека». Биохимическая генетика . 16 (11–12): 1219–32. DOI : 10.1007 / BF00484542 . PMID  220950 . S2CID  36455903 .
  • Одзаки К., Куроки Т., Хаяси С., Накамура Ю. (сентябрь 1996 г.). «Выделение трех генов, специфичных для семенников (TSA303, TSA806, TSA903) методом дифференциального отображения мРНК». Геномика . 36 (2): 316–9. DOI : 10.1006 / geno.1996.0467 . PMID  8812458 .
  • Ван Ромпей А.Р., Йоханссон М., Карлссон А. (сентябрь 1999 г.). «Фосфорилирование монофосфатов аналога дезоксицитидина киназой UMP-CMP: молекулярная характеристика человеческого фермента». Молекулярная фармакология . 56 (3): 562–9. DOI : 10,1124 / mol.56.3.562 . PMID  10462544 .
  • Ван Ромпей А.Р., Норда А., Линден К., Йоханссон М., Карлссон А. (май 2001 г.). «Фосфорилирование уридиновых и цитидиновых аналогов нуклеозидов двумя человеческими уридин-цитидин-киназами». Молекулярная фармакология . 59 (5): 1181–6. DOI : 10,1124 / mol.59.5.1181 . PMID  11306702 .
  • Komatsu N, Kimura Y, Kido A, Oya M (декабрь 1990 г.). «Полиморфизм уридинмонофосфаткиназы: популяционное исследование на японском языке и фенотипирование в пятнах крови». Международный журнал судебной медицины . 104 (1): 13–6. DOI : 10.1007 / BF01816477 . PMID  11453085 . S2CID  34509780 .
  • Коидзуми К., Шимамото Ю., Адзума А., Ватая Ю., Мацуда А., Сасаки Т., Фукусима М. (сентябрь 2001 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК уридин / цитидинкиназы из клеток фибросаркомы человека». Международный журнал молекулярной медицины . 8 (3): 273–8. DOI : 10.3892 / ijmm.8.3.273 . PMID  11494055 .
  • Пирман А.Т., Кастро-Фариа-Нето ХК, Макинтайр TM, Прескотт С.М., Стаффорини Д.М. (октябрь 2001 г.). «Характеристика ферментативной активности киназы UMP-CMP человека и 5'-нетранслируемой области». Науки о жизни . 69 (20): 2361–70. DOI : 10.1016 / S0024-3205 (01) 01322-4 . PMID  11681623 .
  • Лиу Дж.Й., Датчман Г.Э., Лам В., Цзян З., Ченг Ю.С. (март 2002 г.). «Характеристика киназы UMP / CMP человека и ее фосфорилирование монофосфатов аналога D- и L-формы дезоксицитидина». Исследования рака . 62 (6): 1624–31. PMID  11912132 .
  • Кашуба Э., Кашуба В., Сандалова Т., Кляйн Г., Секели Л. (август 2002 г.). «Ядерный белок EBNA-3, кодируемый вирусом Эпштейна-Барра, связывает новую человеческую уридинкиназу / урацилфосфорибозилтрансферазу» . BMC Cell Biology . 3 : 23. DOI : 10,1186 / 1471-2121-3-23 . PMC  126255 . PMID  12199906 .
  • Геваерт К., Гетальс М., Мартенс Л., Ван Дамм Дж., Стаес А., Томас Г. Р., Вандекеркхове Дж. (Май 2003 г.). «Изучение протеомов и анализ процессинга белков с помощью масс-спектрометрической идентификации отсортированных N-концевых пептидов». Природа Биотехнологии . 21 (5): 566–9. DOI : 10.1038 / nbt810 . PMID  12665801 . S2CID  23783563 .
  • Pasti C, Gallois-Montbrun S, Munier-Lehmann H, Veron M, Gilles AM, Deville-Bonne D (апрель 2003 г.). «Реакция киназы UMP-CMP человека с природными и аналоговыми субстратами». Европейский журнал биохимии . 270 (8): 1784–90. DOI : 10.1046 / j.1432-1033.2003.03537.x . PMID  12694191 .
  • Судзуки Н.Н., Коидзуми К., Фукусима М., Мацуда А., Инагаки Ф. (август 2003 г.). «Кристаллизация и предварительный рентгеноструктурный анализ уридин-цитидинкиназы 2 человека». Acta Crystallographica Раздел D . 59 (Pt 8): 1477–8. DOI : 10.1107 / S0907444903011533 . PMID  12876357 .
  • Судзуки Н.Н., Коидзуми К., Фукусима М., Мацуда А., Инагаки Ф. (май 2004 г.). «Структурные основы специфичности, катализа и регуляции уридин-цитидинкиназы человека». Структура . 12 (5): 751–64. DOI : 10.1016 / j.str.2004.02.038 . PMID  15130468 .
  • Мурата Д., Эндо Ю., Обата Т., Сакамото К., Сёдзи И., Кадохира М., Мацуда А., Сасаки Т. (октябрь 2004 г.). «Решающая роль уридин / цитидинкиназы 2 в противоопухолевой активности 3'-этинил нуклеозидов» . Метаболизм и диспозиция лекарств . 32 (10): 1178–82. DOI : 10,1124 / dmd.104.000737 . hdl : 2297/2651 . PMID  15280220 . S2CID  26650853 .
  • Альденховен Дж, Чен Й, Моран С. (2006). «Отнесение UCK2, ATF3 и RGS18 из хромосомы 1 человека к хромосомам 4, 9 и 10 свиньи с помощью соматических и радиационных гибридных панелей» . Цитогенетические и геномные исследования . 112 (3–4): 341F. DOI : 10.1159 / 000089896 . PMID  16484797 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9BZX2 (уридин- цитидинкиназа 2) в PDBe-KB .