• распознавание аксонов-мишеней • пищевое поведение • аксоногенез • убиквитин-зависимый белковый катаболический процесс • протеолиз • аксональный транспорт митохондрий • ответ на ишемию • нервно-мышечный процесс • развитие мышечных волокон • негативная регуляция активности киназы MAP • ноцицепция • клеточная пролиферация • регуляция макроаутофагии • поведение взрослых при ходьбе • опосредованный протеасомами убиквитин-зависимый катаболический процесс белков • деубиквитинирование белков
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
7345
22223
Ансамбль
ENSG00000154277
ENSMUSG00000029223
UniProt
P09936
Q9R0P9
RefSeq (мРНК)
NM_004181
NM_011670
RefSeq (белок)
NP_004172
NP_035800
Расположение (UCSC)
Chr 4: 41.26 - 41.27 Мб
Chr 5: 66.68 - 66.69 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Убиквитинкарбоксиконцевая гидролаза L1 ( EC 3.1.2.15 , убиквитин-С-концевая гидролаза , UCH-L1 ) представляет собой деубиквитинирующий фермент .
Убиквитин карбоксиконцевая гидролаза L1 (UCH-L1)
Нейроны из ткани головного мозга крысы окрашены в зеленый цвет антителом к убиквитин-С-концевой гидролазе L1 (UCH-L1), которая сильно выделяет тело клетки, а клеточные процессы более слабые. Астроциты окрашиваются в красный цвет антителами к белку GFAP, обнаруженным в цитоплазматических филаментах. Ядра всех типов клеток окрашены в синий цвет ДНК-связывающим красителем. Антитела, препараты клеток и изображение, созданное EnCor Biotechnology Inc.
Анатомические термины микроанатомии
[ редактировать в Викиданных ]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Связь с нейродегенеративными расстройствами
3 Внематочное выражение
4 Белковая структура
5 взаимодействий
6 См. Также
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
9 Внешние ссылки
Функция [ править ]
UCH-L1 является членом семейства генов, продукты которого гидролизуют небольшие С-концевые аддукты убиквитина с образованием мономера убиквитина. Экспрессия UCH-L1 очень специфична для нейронов и клеток диффузной нейроэндокринной системы и их опухолей. Он в большом количестве присутствует во всех нейронах (составляет 1-2% от общего белка мозга), специфически экспрессируется в нейронах и семенниках / яичниках. [5] [6]
Каталитическая триада UCH-L1 содержит цистеин в положении 90, аспартат в положении 176 и гистидин в положении 161, которые отвечают за его гидролазную активность. [7]
Связь с нейродегенеративными расстройствами [ править ]
Точечная мутация (I93M) в гене , кодирующий этот белок участвует в качестве причины болезни Паркинсона в одной немецкой семье, хотя этот вывод является спорным, так как не было обнаружено никаких другие пациентов с болезнью Паркинсона с этой мутацией. [8] [9]
Кроме того, было обнаружено, что полиморфизм (S18Y) в этом гене снижает риск болезни Паркинсона. [10] Этот полиморфизм обладает антиоксидантной активностью. [11]
Другой потенциально защитной функцией UCH-L1 является его способность стабилизировать моноубиквитин , важный компонент протеасомной системы убиквитина . Считается, что, стабилизируя мономеры убиквитина и тем самым предотвращая их деградацию, UCH-L1 увеличивает доступный пул убиквитина, который должен быть помечен на белки, предназначенные для деградации протеасомой. [12]
Ген также связан с болезнью Альцгеймера и необходим для нормальной синаптической и когнитивной функции. [13] Потеря Uchl1 увеличивает восприимчивость бета-клеток поджелудочной железы к запрограммированной гибели клеток, что указывает на то, что этот белок играет защитную роль в нейроэндокринных клетках и иллюстрирует связь между диабетом и нейродегенеративными заболеваниями. [14]
Пациенты с ранним началом нейродегенерации, у которых причинная мутация была в гене UCHL1 (в частности, в связывающем домене убиквитина, E7A), демонстрируют слепоту, мозжечковую атаксию, нистагм, дисфункцию спинного столба и дисфункцию верхних мотонейронов. [15]
Внематочное выражение [ править ]
Хотя экспрессия белка UCH-L1 специфична для нейронов и ткани яичка / яичника, было обнаружено, что он экспрессируется в определенных линиях клеток опухоли легких. [16] Эта аномальная экспрессия UCH-L1 связана с раком и привела к обозначению UCH-L1 как онкогена . [17]
Кроме того, есть доказательства того, что UCH-L1 может играть роль в патогенезе мембранного гломерулонефрита, поскольку экспрессия UCH-L1 de novo в подоцитах наблюдалась в PHN, крысиной модели mGN человека. [18]
Считается, что эта экспрессия UCH-L1 вызывает, по крайней мере, частично гипертрофию подоцитов. [19]
Структура белка [ править ]
Человек УЧ-L1 и тесно связанный с белком UCHL3 имеют один из самых сложных узлов структуры пока обнаружен белками, с пятью сучками переездов. Предполагается, что узловая структура может повысить устойчивость протеина к деградации в протеасоме . [20] [21]
Конформация белка UCH-L1 также может быть важным признаком нейропротекции или патологии. Например, было показано, что димер UCH-L1 проявляет потенциально патогенную лигазную активность и может приводить к вышеупомянутому увеличению агрегации α-синуклеина. [22] Было показано, что полиморфизм S18Y UCH-L1 менее склонен к димеризации. [12]
Взаимодействия [ править ]
Убиквитин карбоксиконцевая гидролаза L1, как было показано, взаимодействует с субъединицей 5 конститутивного фотоморфогенного гомолога COP9 . [23]
Также было показано, что UCH-L1 взаимодействует с α-синуклеином , другим белком, участвующим в патологии болезни Паркинсона . Сообщается, что эта активность является результатом его активности убиквитиллигазы, которая может быть связана с патогенной мутацией I93M в гене. [22]
Совсем недавно было продемонстрировано, что UCH-L1 взаимодействует с лигазой E3, паркином . Было продемонстрировано, что паркин связывает и убиквитинилирует UCH-L1, способствуя лизосомной деградации UCH-L1. [24]
См. Также [ править ]
Убиквитинкарбоксиконцевая эстераза L3 - ген UCHL3
Альфа-синуклеин
болезнь Паркинсона
Протеасома
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000154277 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029223 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Доран JF, Джексон P, Kynoch PA, Thompson RJ (июнь 1983). «Выделение PGP 9.5, нового нейрон-специфического белка человека, обнаруженного с помощью двумерного электрофореза высокого разрешения». Журнал нейрохимии . 40 (6): 1542–7. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID 6343558 . S2CID 24386913 .
^ Das C, Хоанг QQ, Kreinbring CA, Лучанский SJ, Meray RK, Рэй SS, Лэнсбери PT, Ринге D, Petsko GA (март 2006). «Структурная основа конформационной пластичности убиквитингидролазы UCH-L1, ассоциированной с болезнью Паркинсона» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (12): 4675–80. DOI : 10.1073 / pnas.0510403103 . PMC 1450230 . PMID 16537382 .
^ Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T, Dehejia A, Lavedan C, Gasser T, Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (октябрь 1998). «Путь убиквитина при болезни Паркинсона». Природа . 395 (6701): 451–2. DOI : 10.1038 / 26652 . PMID 9774100 . S2CID 204997455 .
^ Harhangi BS, Фаррер MJ, Линкольн S, Бонифати V, Meco G, Де Мишель G, Брис A, Дюрр A, Мартинес M, Gasser T, Березнай B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM ( Июл 1999 г.). «Мутация Ile93Met в гене убиквитин карбоксиконцевой гидролазы-L1 не наблюдается в европейских случаях с семейной болезнью Паркинсона». Письма неврологии . 270 (1): 1–4. DOI : 10.1016 / s0304-3940 (99) 00465-6 . PMID 10454131 . S2CID 26352360 .
↑ Wang J, Zhao CY, Si YM, Liu ZL, Chen B, Yu L (июль 2002 г.). «Полиморфизмы ACT и UCH-L1 при болезни Паркинсона и возрасте начала». Расстройства движения . 17 (4): 767–71. DOI : 10.1002 / mds.10179 . PMID 12210873 . S2CID 23026015 .
^ Kyratzi E, Pavlaki M, L Stefanis (июль 2008). «Полиморфный вариант S18Y UCH-L1 наделяет нейрональные клетки антиоксидантной функцией» . Молекулярная генетика человека . 17 (14): 2160–71. DOI : 10,1093 / HMG / ddn115 . PMID 18411255 .
^ a b Osaka H, Wang YL, Takada K, Takizawa S, Setsuie R, Li H, Sato Y, Nishikawa K, Sun YJ, Sakurai M, Harada T, Hara Y, Kimura I, Chiba S, Namikawa K, Kiyama H , Нода М., Аоки С., Вада К. (август 2003 г.). «Убиквитин карбоксиконцевая гидролаза L1 связывает и стабилизирует моноубиквитин в нейроне» . Молекулярная генетика человека . 12 (16): 1945–58. DOI : 10,1093 / HMG / ddg211 . PMID 12913066 .
↑ Gong B, Cao Z, Zheng P, Vitolo OV, Liu S, Staniszewski A, Moolman D, Zhang H, Shelanski M, Arancio O (август 2006). «Убиквитин гидролаза Uch-L1 восстанавливает вызванное бета-амилоидом снижение синаптической функции и контекстной памяти». Cell . 126 (4): 775–88. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.06.046 . PMID 16923396 . S2CID 10916274 .
^ Чу KY, Ли H, K Вада, Джонсон JD (январь 2012). «Убиквитин C-концевая гидролаза L1 необходима для выживания и функционирования бета-клеток поджелудочной железы в липотоксических условиях» . Диабетология . 55 (1): 128–40. DOI : 10.1007 / s00125-011-2323-1 . PMID 22038515 .
^ Bilguvar К, Тиаги НК, Ozkara С, Tuysuz В, Бакирчиогле М, Ча М, Делиль S, Чаглаян А.О., Baranoski ДФ, Эртюрк О, Yalcinkaya С, Karacorlu М, Динсер А, Джонсон MH, Mane S, Чандр С.С., Louvi A, Боггон Т.Дж., Лифтон Р.П., Хорвич А.Л., Гюнель М. (февраль 2013 г.). «Рецессивная потеря функции нейрональной убиквитин гидролазы UCHL1 приводит к раннему началу прогрессирующей нейродегенерации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (9): 3489–94. DOI : 10.1073 / pnas.1222732110 . PMC 3587195 . PMID 23359680 .
^ Лю У, Lashuel HA, Choi S, Син Х, Случай А, Ni - J, Е Л., Кюни Г. Д., Штейн Р., Ленсбери ПТ (сентябрь 2003). «Открытие ингибиторов, которые выясняют роль активности UCH-L1 в линии клеток рака легкого H1299» . Химия и биология . 10 (9): 837–46. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2003.08.010 . PMID 14522054 .
↑ Hussain S, Foreman O, Perkins SL, Witzig TE, Miles RR, van Deursen J, Galardy PJ (сентябрь 2010 г.). «Деубиквитиназа UCH-L1 представляет собой онкоген, который стимулирует развитие лимфомы in vivo путем дерегуляции передачи сигналов PHLPP1 и Akt» . Лейкоз . 24 (9): 1641–55. DOI : 10.1038 / leu.2010.138 . PMC 3236611 . PMID 20574456 .
↑ Meyer-Schwesinger C, Meyer TN, Münster S, Klug P, Saleem M, Helmchen U, Stahl RA (февраль 2009 г.). «Новая роль нейрональной убиквитин С-концевой гидролазы-L1 (UCH-L1) в формировании отростков подоцитов и повреждении подоцитов при гломерулопатиях человека». Журнал патологии . 217 (3): 452–64. DOI : 10.1002 / path.2446 . PMID 18985619 . S2CID 23851206 .
^ Lohmann F, Sachs M, Meyer TN, Sievert H, Lindenmeyer MT, Wiech T, Cohen CD, Balabanov S, Stahl RA, Meyer-Schwesinger C (июль 2014 г.). «UCH-L1 вызывает гипертрофию подоцитов при мембранозной нефропатии за счет накопления белка» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1842 (7): 945–58. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2014.02.011 . PMID 24583340 .
^ Петерсон, Иварс (2006-10-14). «Узлы в белках» . Новости науки. Архивировано из оригинала на 2008-04-21 . Проверено 11 сентября 2008 .
^ Virnau P, Мирный Л.А., Кардар M (сентябрь 2006). «Сложные узлы в белках: функции и эволюция» . PLOS Вычислительная биология . 2 (9): e122. DOI : 10.1371 / journal.pcbi.0020122 . PMC 1570178 . PMID 16978047 .
^ a b Лю И, Фэллон Л., Лашуэль Х.А., Лю З., Лэнсбери, PT (октябрь 2002 г.). «Ген UCH-L1 кодирует две противоположные ферментативные активности, которые влияют на деградацию альфа-синуклеина и восприимчивость к болезни Паркинсона» . Cell . 111 (2): 209–18. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (02) 01012-7 . PMID 12408865 . S2CID 6849108 .
^ Кабальеро ПР, Ресто В, Patturajan М, Meerzaman Д, Го М.З., J Энгельс, Yochem R, Ratovitski Е, Sidransky Д, Джен J (май 2002 г.). «Взаимодействие и совместная локализация PGP9.5 с JAB1 и p27 (Kip1)» . Онкоген . 21 (19): 3003–10. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205390 . PMID 12082530 .
↑ McKeon JE, Sha D, Li L, Chin LS (май 2015 г.). «Паркин-опосредованное полиубиквитинирование K63 нацелено на С-концевую гидролазу L1 убиквитина для деградации системой аутофагия-лизосома» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 72 (9): 1811–24. DOI : 10.1007 / s00018-014-1781-2 . PMC 4395523 . PMID 25403879 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Healy DG, Abou-Sleiman PM, Wood NW (октябрь 2004 г.). «Генетические причины болезни Паркинсона: УЧЛ-1». Клеточные и тканевые исследования . 318 (1): 189–94. DOI : 10.1007 / s00441-004-0917-3 . PMID 15221445 . S2CID 22530636 .
Расмуссен Х. Х., ван Дамм Дж., Пуйпе М., Гессер Б., Селис Дж. Э., Вандекеркхов Дж. (Декабрь 1992 г.). «Микропоследовательности 145 белков, записанные в двумерной базе данных гелевых белков нормальных эпидермальных кератиноцитов человека». Электрофорез . 13 (12): 960–9. DOI : 10.1002 / elps.11501301199 . PMID 1286667 . S2CID 41855774 .
Эдвардс Ю. Х., Фокс М. Ф., Пови С., Хинкс Л. Дж., Томпсон Р. Дж., День IN (октябрь 1991 г.). «Ген для нейрон-специфической убиквитин-С-концевой гидролазы (UCHL1, PGP9.5) отображается на хромосоме 4p14». Анналы генетики человека . 55 (Pt 4): 273–8. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.1991.tb00853.x . PMID 1840236 . S2CID 25763146 .
Оноре Б., Расмуссен Х. Х., Вандекеркхов Дж., Селис Дж. Э. (март 1991 г.). «Продукт гена нейронального белка 9.5 (IEF SSP 6104) экспрессируется в культивируемых человеческих фибробластах MRC-5 нормального происхождения и сильно подавляется в их аналогах, трансформированных SV40» . Письма FEBS . 280 (2): 235–40. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (91) 80300-R . PMID 1849484 . S2CID 40473683 .
Day IN, Hinks LJ, Thompson RJ (июнь 1990 г.). «Структура человеческого гена, кодирующего белковый продукт гена 9.5 (PGP9.5), нейрон-специфичную С-концевую гидролазу убиквитин» . Биохимический журнал . 268 (2): 521–4. DOI : 10.1042 / bj2680521 . PMC 1131465 . PMID 2163617 .
Day IN, Thompson RJ (январь 1987 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей белок PGP 9.5 человека. Новый цитоплазматический маркер нейронов и нейроэндокринных клеток» . Письма FEBS . 210 (2): 157–60. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (87) 81327-3 . PMID 2947814 . S2CID 39218297 .
Доран Дж. Ф., Джексон П., Кинох П. А., Томпсон Р. Дж. (Июнь 1983 г.). «Выделение PGP 9.5, нового нейрон-специфического белка человека, обнаруженного с помощью двумерного электрофореза высокого разрешения». Журнал нейрохимии . 40 (6): 1542–7. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID 6343558 . S2CID 24386913 .
Онно М., Накамура Т., Мариаж-Самсон Р., Хиллова Дж., Хилл М. (март 1993 г.). «Онкоген TRE17 человека генерируется из семейства гомологичных полиморфных последовательностей путем изменения одного основания». ДНК и клеточная биология . 12 (2): 107–18. DOI : 10.1089 / dna.1993.12.107 . PMID 8471161 .
Ларсен К.Н., Прайс Дж.С., Уилкинсон К.Д. (май 1996 г.). «Связывание субстрата и катализ убиквитин C-концевыми гидролазами: идентификация двух остатков активного сайта». Биохимия . 35 (21): 6735–44. DOI : 10.1021 / bi960099f . PMID 8639624 .
Best CL, Pudney J, Welch WR, Burger N, Hill JA (апрель 1996). «Локализация и характеристика популяций лейкоцитов в яичниках человека на протяжении менструального цикла и менопаузы» . Репродукция человека . 11 (4): 790–7. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.humrep.a019256 . PMID 8671330 .
Д'Андреа В., Малиновский Л., Берни А., Бьянкари Ф., Биассони Л., Ди Маттео Ф. М., Корбеллини Л., Фалво Л., Сантони Ф., Спайроу М., Де Антони Э. (октябрь 1997 г.). «Иммунолокализация PGP 9,5 в нормальных человеческих почках и почечно-клеточном раке». Il Giornale di Chirurgia . 18 (10): 521–4. PMID 9435142 .
Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T., Dehejia A, Lavedan C, Gasser T., Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (октябрь 1998 г. ). «Путь убиквитина при болезни Паркинсона». Природа . 395 (6701): 451–2. DOI : 10.1038 / 26652 . PMID 9774100 . S2CID 204997455 .
Вада Х, Кито К., Каски Л.С., Йе Е.Т., Камитани Т. (октябрь 1998 г.). «Расщепление C-конца NEDD8 посредством UCH-L3». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 251 (3): 688–92. DOI : 10.1006 / bbrc.1998.9532 . PMID 9790970 .
Лерой Э., Бойер Р., Полимеропулос М. Х. (декабрь 1998 г.). «Интрон-экзонная структура убиквитин с-концевой гидролазы-L1» . Исследования ДНК . 5 (6): 397–400. DOI : 10.1093 / dnares / 5.6.397 . PMID 10048490 .
Линкольн С., Воан Дж., Вуд Н., Бейкер М., Адамсон Дж., Гвинн-Харди К., Линч Т., Харди Дж., Фаррер М. (февраль 1999 г.). «Низкая частота патогенных мутаций в гене убиквитин карбоксиконцевой гидролазы при семейной болезни Паркинсона». NeuroReport . 10 (2): 427–9. DOI : 10.1097 / 00001756-199902050-00040 . PMID 10203348 .
Harhangi BS, Фаррер MJ, Lincoln S, Bonifati V, Meco G, De Michele G, Brice A, Dürr A, Martinez M, Gasser T., Bereznai B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM (июл. 1999). «Мутация Ile93Met в гене убиквитин карбоксиконцевой гидролазы-L1 не наблюдается в европейских случаях с семейной болезнью Паркинсона». Письма неврологии . 270 (1): 1–4. DOI : 10.1016 / S0304-3940 (99) 00465-6 . PMID 10454131 . S2CID 26352360 .
Сайго К., Ван Ю.Л., Сух Дж. Г., Яманиши Т., Сакаи Ю., Кийосава Х., Харада Т., Итихара Н., Вакана С., Кикучи Т., Вада К. (сентябрь 1999 г.). «Внутригенная делеция в гене, кодирующем убиквитинкарбоксиконцевую гидролазу у мышей gad». Генетика природы . 23 (1): 47–51. DOI : 10,1038 / 12647 . PMID 10471497 . S2CID 34253163 .
Меллик Г.Д., Силбурн, Пенсильвания (октябрь 2000 г.) «Полиморфизм S18Y гена убиквитин карбоксиконцевой гидролазы-L1 не обеспечивает защиты от идиопатической болезни Паркинсона». Письма неврологии . 293 (2): 127–30. DOI : 10.1016 / S0304-3940 (00) 01510-X . PMID 11027850 . S2CID 25234210 .
Шарма Н., Маклин П.Дж., Кавамата Х., Иризарри М.С., Хайман Б.Т. (октябрь 2001 г.). «Альфа-синуклеин имеет измененную конформацию и демонстрирует тесное межмолекулярное взаимодействие с убиквитином в тельцах Леви». Acta Neuropathologica . 102 (4): 329–34. DOI : 10.1007 / s004010100369 . PMID 11603807 . S2CID 33892290 .
Внешние ссылки [ править ]
Убиквитин + карбокси-терминал + гидролаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P09936 (изофермент L1 карбонатной гидролазы убиквитина) в PDBe-KB .
vтеPDB галерея
2etl : Кристаллическая структура убиквитин карбоксиконцевой гидролазы L1 (UCH-L1)
vтеТиоэстеразы ( EC 3.1.2)
Тиоэстеразы ацетил-КоА
Ацил-КоА тиоэстеразы
ACOT1
ACOT2
ACOT4
ACOT6
ACOT7
ACOT8
ACOT9
ACOT11
ACOT12
ACOT13
Формил-КоА тиоэстеразы
Пальмитоил протеин тиоэстеразы
PPT1
PPT2
Сукцинил-КоА тиоэстеразы
Убиквитин C-концевые гидролазы
УЧЛ1
УЧЛ3
УЧЛ5
vтеГидролаза : эстеразы ( EC 3.1)
3.1.1 : Гидролазы сложных эфиров карбоновых кислот