Гепарин , также известный как нефракционированный гепарин ( НФГ ), представляет собой лекарство и природный гликозаминогликан . [3] [4] В качестве лекарства используется как антикоагулянт ( разжижитель крови). [3] В частности, он также используется при лечении сердечных приступов и нестабильной стенокардии . [3] Его вводят путем инъекции в вену или под кожу . [3] Другие области применения включают внутри пробирки и аппараты для диализа почек . [4] [5]
Клинические данные | |
---|---|
Произношение | / Ч ɛ р ər ɪ п / HEP -ər в |
AHFS / Drugs.com | Монография |
Категория беременности |
|
Пути администрирования | IV , SQ |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус |
|
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | Неустойчивый |
Метаболизм | Печень |
Ликвидация Период полураспада | 1,5 часа |
Экскреция | Моча [2] |
Идентификаторы | |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.029.698 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 12 H 19 N O 20 S 3 |
Молярная масса | 12000–15000 г / моль |
| |
(что это?) (проверить) |
Общие побочные эффекты включают кровотечение, боль в месте инъекции и низкий уровень тромбоцитов . [3] Серьезные побочные эффекты включают тромбоцитопению, вызванную гепарином . [3] Людям с нарушенной функцией почек требуется более тщательный уход . [3]
Гепарин противопоказан при подозрении на вакцино-индуцированную протромботическую иммунную тромбоцитопению (VIPIT), вторичную по отношению к вакцинации против SARS-CoV-2 , поскольку гепарин может еще больше увеличить риск кровотечения при аутоиммунном эффекте комплекса анти-PF4 / гепарин в пользу альтернативные антикоагулянты (например, аргатробан или данапароид). [6] [7] [8]
Гепарин относительно безопасен для использования во время беременности и кормления грудью . [9] Гепарин вырабатывается базофилами и тучными клетками у всех млекопитающих . [10]
Об открытии гепарина было объявлено в 1916 году. [11] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [12] фракционировала версию гепарина, известную как низкомолекулярный гепарин , также доступно. [13]
Медицинское использование
Гепарин действует как антикоагулянт, предотвращая образование сгустков и расширение существующих сгустков в крови. Хотя сам гепарин не разрушает уже образовавшиеся сгустки (в отличие от тканевого активатора плазминогена ), он позволяет естественным механизмам лизиса сгустков в организме нормально работать, разрушая образовавшиеся сгустки. Гепарин обычно используется для антикоагуляции при следующих состояниях:
- Острый коронарный синдром , например, ИМбпST.
- Мерцательная аритмия
- Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии
- Сердечно-легочное шунтирование при кардиохирургии
- Схема ЭКМО для экстракорпорального жизнеобеспечения
- Гемофильтрация
- Постоянные центральные или периферические венозные катетеры
Гепарин и его низкомолекулярные производные (например, эноксапарин , далтепарин , тинзапарин ) эффективны для предотвращения тромбозов глубоких вен и легочной эмболии у людей из группы риска [14] [15], но нет доказательств того, что какой-либо из них более эффективен, чем другие в предотвращении смертности. [16]
Побочные эффекты
Серьезным побочным эффектом гепарина является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT), вызванная иммунологической реакцией, которая делает тромбоциты мишенью иммунологического ответа, что приводит к деградации тромбоцитов, что вызывает тромбоцитопению. Это состояние обычно исчезает при прекращении приема, и в целом его можно избежать с помощью синтетических гепаринов. Кроме того, доброкачественная форма тромбоцитопении связана с ранним применением гепарина, которая проходит без прекращения приема гепарина.
Известны два негеморрагических побочных эффекта лечения гепарином. Во-первых, это повышение уровня аминотрансферазы в сыворотке крови, о котором сообщалось у 80% пациентов, получающих гепарин. Эта аномалия не связана с нарушением функции печени и исчезает после отмены препарата. Другое осложнение - гиперкалиемия , которая возникает у 5-10% пациентов, получающих гепарин, и является результатом гепарин-индуцированной супрессии альдостерона. Гиперкалиемия может появиться в течение нескольких дней после начала терапии гепарином. Реже побочные эффекты - алопеция и остеопороз могут возникать при длительном применении.
Как и в случае со многими лекарствами, передозировка гепарина может быть фатальной. В сентябре 2006 года гепарин получил всемирную огласку, когда трое недоношенных младенцев умерли после того, как им по ошибке сделали передозировку гепарина в больнице Индианаполиса. [17]
Противопоказания.
Гепарин противопоказан людям с риском кровотечения (особенно людям с неконтролируемым артериальным давлением, заболеванием печени и инсультом), тяжелым заболеванием печени или тяжелой гипертензией. [18]
Антидот гепарина
Сульфат протамина был назначен для противодействия антикоагулянтному эффекту гепарина (1 мг на 100 единиц гепарина, введенных в течение последних четырех часов). [19] Его можно использовать при передозировке гепарина или для отмены эффекта гепарина, когда он больше не нужен. [20]
Физиологическая функция
Нормальная роль гепарина в организме неясна. Гепарин обычно хранится в секреторных гранулах тучных клеток и высвобождается только в сосудистую сеть в местах повреждения тканей. Было высказано предположение, что главной целью гепарина является защита таких участков от проникновения бактерий и других чужеродных материалов, а не антикоагуляции. [21] Кроме того, это наблюдается у многих очень разных видов, в том числе у некоторых беспозвоночных, у которых нет подобной системы свертывания крови. Это высокосульфатированный гликозаминогликан. У него самая высокая плотность отрицательного заряда среди всех известных биологических молекул . [22]
Эволюционное сохранение
В дополнение к тканям крупного рогатого скота и свиней, из которых обычно извлекается гепарин фармацевтического качества, он также был извлечен из:
- Турция [23]
- Кит [24]
- Верблюд-одногорбый [25]
- Мышь [26]
- Люди [27]
- Лобстер [28]
- Пресноводные мидии [29]
- Моллюск [30]
- Креветки [31]
- Мангровый краб [32]
- Песочный доллар [32]
- Атлантический лосось [33] [34]
- Рыба-зебра [35]
Биологическая активность гепарина у видов 6–11 неясна и дополнительно подтверждает идею о том, что основная физиологическая роль гепарина - не антикоагуляция. Эти виды не обладают какой-либо системой свертывания крови, подобной той, которая присутствует у видов, перечисленных 1–5. Приведенный выше список также демонстрирует высокую эволюционную консервативность гепарина , при этом молекулы схожей структуры продуцируются широким кругом организмов, принадлежащих ко многим различным типам . [ необходима цитата ]
Фармакология
В природе гепарин представляет собой полимер с цепью разного размера. Нефракционированный гепарин (НФГ) в качестве фармацевтического препарата - это гепарин, который не был фракционирован для выделения фракции молекул с низкой молекулярной массой . Напротив, низкомолекулярный гепарин (НМГ) подвергся фракционированию с целью сделать его фармакодинамику более предсказуемой. Часто можно использовать либо НФГ, либо НМГ; в некоторых ситуациях предпочтительнее одно или другое. [36]
Механизм действия
Гепарин связывается с ингибитором фермента антитромбином III (AT), вызывая конформационное изменение, которое приводит к его активации за счет увеличения гибкости его петли реактивного сайта. [37] Активированный AT затем инактивирует тромбин , фактор Ха и другие протеазы. Скорость инактивации этих протеаз под действием АТ может увеличиваться до 1000 раз из-за связывания гепарина. [38] Гепарин связывается с АТ через определенную последовательность сульфирования пентасахарида, содержащуюся в полимере гепарина:
- GlcNAc / NS (6S) -GlcA-GlcNS (3S, 6S) -IdoA (2S) -GlcNS (6S)
Конформационное изменение АТ при связывании гепарина опосредует его ингибирование фактора Ха. Однако для ингибирования тромбина тромбин должен также связываться с полимером гепарина в месте, проксимальном к пентасахариду. Высокая плотность отрицательного заряда гепарина способствует его очень сильному электростатическому взаимодействию с тромбином . [22] Образование тройного комплекса между АТ, тромбином и гепарином приводит к инактивации тромбина. По этой причине активность гепарина в отношении тромбина зависит от размера, при этом для эффективного образования тройного комплекса требуется не менее 18 сахаридных единиц. [39] Напротив, антифакторная активность Ха через АТ требует только сайт связывания пентасахарида.
Эта разница в размерах привела к разработке низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и фондапаринукса в качестве антикоагулянтов. Фондапаринукс нацелен на активность против фактора Ха, а не на ингибирование активности тромбина, с целью облегчения более тонкой регуляции свертывания и улучшения терапевтического индекса. Это синтетический пентасахарид, химическая структура которого почти идентична пентасахаридной последовательности, связывающей АТ, которую можно найти в полимерном гепарине и гепарансульфате .
При приеме НМГ и фондапаринукса снижается риск остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Мониторинг активированного частичного тромбопластинового времени также не требуется и не отражает антикоагулянтный эффект, поскольку АЧТВ нечувствителен к изменениям фактора Ха.
Данапароид , смесь гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата, может использоваться в качестве антикоагулянта у пациентов, у которых развился ГИТ. Поскольку данапароид не содержит гепарина или фрагментов гепарина, перекрестная реактивность данапароида с антителами, индуцированными гепарином, составляет менее 10%. [40]
Эффект гепарина измеряется в лаборатории по частичному тромбопластиновому времени ( АЧТВ ), одной из мер времени, необходимого для свертывания плазмы крови. Не следует путать частичное тромбопластиновое время с протромбиновым временем или ПВ, который измеряет время свертывания крови по другому пути каскада свертывания .
Администрация
Гепарин вводится парентерально, поскольку он не всасывается из кишечника из-за высокого отрицательного заряда и большого размера. Его можно вводить внутривенно или подкожно (под кожу); внутримышечных инъекций (в мышцы) следует избегать из-за возможности образования гематом . Из-за короткого биологического периода полувыведения, составляющего около одного часа, гепарин следует вводить часто или в виде непрерывной инфузии . Нефракционированный гепарин имеет период полураспада от одного до двух часов после инфузии [41], тогда как НМГ имеет период полураспада от четырех до пяти часов. [42] Использование LMWH позволило вводить дозу один раз в день, таким образом, не требуя непрерывной инфузии препарата. Если требуется длительная антикоагулянтная терапия, гепарин часто используется только для начала антикоагулянтной терапии до тех пор, пока не подействует пероральный антикоагулянт, например варфарин .
Американский колледж пульмонологов публикует клинические рекомендации по гепарину дозирования. [43]
Естественная деградация или очистка
Нефракционированный гепарин имеет период полураспада от одного до двух часов после инфузии [41], тогда как период полураспада низкомолекулярного гепарина примерно в четыре раза больше. У более низких доз гепарина период полувыведения намного короче, чем у больших. Связывание гепарина с клетками макрофагов интернализуется и деполимеризуется макрофагами. Он также быстро связывается с эндотелиальными клетками , что предотвращает связывание с антитромбином, что приводит к антикоагулянтному действию. Для более высоких доз гепарина связывание эндотелиальных клеток будет насыщенным, так что выведение гепарина из кровотока почками будет более медленным процессом. [44]
Химия
Структура гепарина
Нативный гепарин представляет собой полимер с молекулярной массой от 3 до 30 кДа , хотя средняя молекулярная масса большинства коммерческих препаратов гепарина находится в диапазоне от 12 до 15 кДа. [45] Гепарин является членом гликозаминогликаны семейства углеводов (которая включает в себя тесно связаны молекулы сульфата гепарина ) и состоит из сульфатированных переменно повторяющегося дисахарида единицу. [46] Основные дисахаридные единицы, присутствующие в гепарине, показаны ниже. Наиболее распространенная дисахаридная единица состоит из 2-O-сульфатированной идуроновой кислоты и 6-O-сульфатированного, N-сульфатированного глюкозамина, IdoA (2S) -GlcNS (6S). Например, это составляет 85% гепаринов из легких говядины и около 75% из слизистой оболочки кишечника свиней. [47]
Ниже не показаны редкие дисахариды, содержащие 3-O-сульфатированный глюкозамин (GlcNS (3S, 6S)) или свободную аминогруппу (GlcNH 3 + ). В физиологических условиях сложноэфирные и амидосульфатные группы депротонируются и притягивают положительно заряженные противоионы с образованием соли гепарина. Гепарин обычно вводят в этой форме в качестве антикоагулянта.
GlcA-GlcNAc GlcA-GlcNS IdoA-GlcNS IdoA (2S) -GlcNS IdoA-GlcNS (6S) IdoA (2S) -GlcNS (6S)
GlcA = β- D - глюкуроновая кислота , IdoA = α- L - идуроновая кислота , IdoA (2S) = 2- O- сульфо-α- L -идуроновая кислота, GlcNAc = 2-дезокси-2-ацетамидо-α- D - глюкопиранозил, GlcNS = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D- глюкопиранозил, GlcNS (6S) = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D- глюкопиранозил-6- O- сульфат
Одна единица гепарина (« единица Хауэлла ») представляет собой количество, приблизительно эквивалентное 0,002 мг чистого гепарина, что является количеством, необходимым для поддержания 1 мл жидкости кошачьей крови в течение 24 часов при 0 ° C. [48]
Трехмерная структура
Трехмерная структура гепарина сложна, потому что идуроновая кислота может присутствовать в любой из двух низкоэнергетических конформаций, когда она расположена внутри олигосахарида. На конформационное равновесие влияет состояние сульфатирования соседних сахаров глюкозамина. [49] Тем не менее, структура раствора додекасахарида гепарина, состоящего только из шести повторяющихся единиц GlcNS (6S) -IdoA (2S), была определена с использованием комбинации ЯМР-спектроскопии и методов молекулярного моделирования. [50] Были построены две модели: одна, в которой все IdoA (2S) находились в конформации 2 S 0 ( A и B ниже), и одна, в которой они находятся в конформации 1 C 4 ( C и D ниже). Однако нет данных, свидетельствующих о том, что изменения между этими конформациями происходят согласованным образом. Эти модели соответствуют коду банка данных белков 1HPN. [51]
На изображении выше:
- A = 1HPN (все остатки IdoA (2S) в конформации 2 S 0 ) Jmol viewer
- B = модель заполнения пространства радиуса Ван-дер-Ваальса A
- C = 1HPN (все остатки IdoA (2S) в конформации 1 C 4 ) Jmol viewer
- D = модель заполнения пространства радиуса Ван-дер-Ваальса C
В этих моделях гепарин принимает спиральную конформацию, вращение которой размещает кластеры сульфатных групп с равными интервалами примерно 17 ангстрем (1,7 нм ) по обе стороны от оси спирали.
Методы деполимеризации
Методы химической или ферментативной деполимеризации или их комбинация лежат в основе подавляющего большинства анализов структуры и функций гепарина и гепарансульфата (HS).
Ферментативный
Ферменты, традиционно используемые для переваривания гепарина или HS, естественным образом вырабатываются почвенной бактерией Pedobacter heparinus (ранее называвшейся Flavobacterium heparinum ). [52] Эта бактерия может использовать гепарин или HS в качестве единственного источника углерода и азота. Для этого он производит ряд ферментов, таких как лиазы , глюкуронидазы , сульфоэстеразы и сульфамидазы . [53] Лиазы в основном использовались в исследованиях гепарина / HS. Бактерия продуцирует три лиазы, гепариназы I ( EC 4.2.2.7 ), II (номер EC не присвоен) и III ( EC 4.2.2.8 ), и каждая имеет различные субстратные специфичности, как подробно описано ниже. [54] [55]
Фермент гепариназа | Специфичность субстрата |
Гепариназа I | GlcNS (± 6S) -IdoA (2S) |
Гепариназа II | GlcNS / Ac (± 6S) -IdoA (± 2S) GlcNS / Ac (± 6S) -GlcA |
Гепариназа III | GlcNS / Ac (± 6S) -GlcA / IdoA (с предпочтением GlcA) |
Лиазы расщепляют гепарин / HS по механизму бета-элиминации . Это действие создает ненасыщенную двойную связь между C4 и C5 остатка уроната. [56] [57] Ненасыщенный уронат C4-C5 называется ΔUA или UA. Это чувствительный УФ- хромофор (максимальное поглощение при 232 нм), позволяющий отслеживать скорость ферментативного переваривания, а также предоставляющий удобный метод обнаружения фрагментов, образующихся при ферментативном расщеплении.
Химическая
Азотистая кислота может использоваться для химической деполимеризации гепарина / HS. Азотистая кислота может использоваться при pH 1,5 или при более высоком pH 4. В обоих условиях азотистая кислота вызывает дезаминирующее расщепление цепи. [58]
Как при «высоком» (4), так и при «низком» (1,5) pH происходит дезаминирующее расщепление между GlcNS-GlcA и GlcNS-IdoA, хотя и с меньшей скоростью при более высоком pH. Реакция дезаминирования и, следовательно, расщепление цепи не зависит от O-сульфатирования, осуществляемого любой моносахаридной единицей.
При низком pH дезаминирующее расщепление приводит к высвобождению неорганического SO 4 и превращению GlcNS в ангидроманнозу (aMan). Обработка азотистой кислотой с низким pH - отличный метод отличить N-сульфатированные полисахариды, такие как гепарин и HS, от несульфатированных N-полисахридов, таких как хондроитинсульфат и дерматансульфат , хондроитинсульфат и дерматансульфат, не подверженных расщеплению азотистой кислотой.
Обнаружение в биологических жидкостях
Современные клинические лабораторные анализы гепарина основаны на косвенном измерении действия препарата, а не на прямом измерении его химического присутствия. К ним относятся активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность антифактора Ха. Обычно выбираемый образец представляет собой свежую негемолизированную плазму крови, подвергнутую антикоагуляции цитратом, фторидом или оксалатом. [59] [60]
История
Гепарин был открыт Джеем Маклином и Уильямом Генри Хауэллом в 1916 году, хотя в клинические испытания он не входил до 1935 года. [61] Первоначально он был выделен из клеток печени собаки , отсюда и его название ( hepar или «ήπαρ» по-гречески означает «печень»). ; гепар + -в ).
Маклин был студентом второго курса медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и работал под руководством Хауэлла над исследованием прокоагулянтных препаратов, когда он выделил жирорастворимый фосфатидный антикоагулянт в ткани печени собаки. [62] В 1918 году Хауэлл ввел термин «гепарин» для этого типа жирорастворимого антикоагулянта. В начале 1920-х годов Хауэлл выделил водорастворимый полисахаридный антикоагулянт, который он также назвал «гепарином», хотя он отличался от ранее открытых фосфатидных препаратов. [63] [64] Работа Маклина в качестве хирурга, вероятно, сместила фокус группы Хауэлла на поиск антикоагулянтов, что в конечном итоге привело к открытию полисахаридов.
В 1930-х годах несколько исследователей изучали гепарин. Эрик Йорпес из Каролинского института опубликовал свое исследование структуры гепарина в 1935 году [65], что позволило шведской компании Vitrum AB в 1936 году выпустить первый препарат гепарина для внутривенного введения . Между 1933 и 1936 годами Connaught Medical Research Laboratories , затем входившая в состав Университета Торонто, усовершенствовала методику производства безопасного, нетоксичного гепарина, который можно было вводить пациентам в физиологическом растворе. Первые испытания гепарина на людях начались в мае 1935 года, и к 1937 году стало ясно, что гепарин Коннахта безопасен, легко доступен и эффективен в качестве антикоагулянта крови. До 1933 года гепарин был доступен в небольших количествах, был чрезвычайно дорогим и токсичным и, как следствие, не имел медицинской ценности. [66]
Прочие функции
- Пробирки, вакутейнеры и капиллярные пробирки, в которых в качестве антикоагулянта используется литиевая соль гепарина (литиевый гепарин), обычно помечаются зелеными наклейками и зелеными крышками. Гепарин имеет преимущество перед ЭДТА в том, что он не влияет на уровни большинства ионов . Однако уровни ионизированного кальция могут быть снижены, если концентрация гепарина в образце крови слишком высока. [67] Однако гепарин может мешать проведению некоторых иммуноанализов . Поскольку обычно используется гепарин лития, уровень лития у человека не может быть определен с помощью этих пробирок; для этой цели используются вакутейнеры с голубым (и темно-зеленым) верхом, содержащие гепарин натрия .
- Оксигенаторы крови, покрытые гепарином , доступны для использования в аппаратах искусственного кровообращения . Среди прочего, считается, что эти специализированные оксигенаторы улучшают общую биосовместимость и гомеостаз хозяина, обеспечивая характеристики, аналогичные характеристикам нативного эндотелия.
- Сайты связывания ДНК на РНК-полимеразе могут быть заняты гепарином, предотвращая связывание полимеразы с промоторной ДНК. Это свойство используется в ряде молекулярно-биологических анализов.
- Обычные диагностические процедуры требуют ПЦР- амплификации ДНК пациента, которая легко извлекается из лейкоцитов, обработанных гепарином. Это создает потенциальную проблему, так как гепарин может быть экстрагирован вместе с ДНК, и было обнаружено, что он мешает реакции ПЦР даже при таких низких уровнях, как 0,002 Ед в 50 мкл реакционной смеси. [68]
- Гепарин использовался в качестве хроматографической смолы, действуя как аффинный лиганд и как ионообменник . [69] [70] [71] Его полианионная структура может имитировать нуклеиновые кислоты, такие как ДНК и РНК, что делает его полезным для очистки белков, связывающих нуклеиновые кислоты, включая ДНК и РНК-полимеразы и факторы транскрипции . [72] специфическое сродство Гепарина для VSV-G , [73] оболочка вирус гликопротеин часто используются для псевдотипа ретровирусных и лентивирусов векторов для генной терапии , позволяет использовать его для очистки вниз по течению вирусных векторов. [74] [75]
Общество и культура
Загрязнение напоминает
Учитывая животный источник фармацевтического гепарина, количество потенциальных примесей относительно велико по сравнению с полностью синтетическим терапевтическим агентом. Диапазон возможных биологических загрязнителей включает вирусы, бактериальные эндотоксины, возбудители трансмиссивной губчатой энцефалопатии (TSE), липиды, белки и ДНК. Во время получения гепарина фармацевтического качества из тканей животных могут быть внесены примеси, такие как растворители, тяжелые металлы и посторонние катионы. Однако методы, используемые для сведения к минимуму возникновения и выявления и / или устранения этих загрязнителей, хорошо известны и перечислены в руководствах и фармакопеях. Основной проблемой при анализе примесей гепарина является обнаружение и идентификация структурно родственных примесей. Наиболее распространенной примесью в гепарине является дерматансульфат (DS), также известный как хондроитинсульфат B. Строительный блок DS представляет собой дисахарид, состоящий из 1,3-связанного N-ацетилгалактозамина (GalN) и остатка уроновой кислоты, соединенных между собой. через 1,4 связи с образованием полимера. DS состоит из трех возможных строительных блоков уроновой кислоты (GlcA, IdoA или IdoA2S) и четырех возможных гексозаминов (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S или GalNAc4S6S). Присутствие идуроновой кислоты в DS отличает его от сульфата хромдроитина A и C и сравнивает его с гепарином и HS. DS имеет более низкую плотность отрицательного заряда по сравнению с гепарином. Являясь обычным природным загрязнителем, DS присутствует на уровне 1–7% в API гепарина, но не имеет доказанной биологической активности, которая влияет на антикоагулянтный эффект гепарина. [76]
В декабре 2007 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отозвало партию гепарина из-за роста бактерий ( Serratia marcescens ) в нескольких неоткрытых шприцах с этим продуктом. S. marcescens может привести к опасным для жизни травмам и / или смерти. [77]
Отзыв в 2008 г. из-за фальсификации препарата из Китая
В марте 2008 г. FDA объявило об отзыве гепарина из-за загрязнения исходного сырья гепарина, импортируемого из Китая. [78] [79] По данным FDA, фальсифицированный гепарин убил почти 80 человек в Соединенных Штатах. [80] Добавка была идентифицирована как «сверхсульфатированное» производное хондроитинсульфата , популярной добавки, полученной из моллюсков, часто применяемой при артрите , которая была предназначена для замены фактического гепарина в тестах на эффективность. [81]
Как сообщает New York Times : «Проблемы с гепарином, о которых сообщили агентству, включают затрудненное дыхание, тошноту, рвоту, чрезмерное потоотделение и быстрое падение артериального давления, что в некоторых случаях приводило к опасному для жизни шоку».
Использование в убийстве
В 2006 году Петр Зеленка , медсестра из Чешской Республики , намеренно ввел большие дозы пациентам, убив семерых и пытаясь убить еще десять. [82]
Проблемы с передозировкой
В 2007 году медсестра из медицинского центра Cedars-Sinai по ошибке дала 12-дневным близнецам актера Денниса Куэйда дозу гепарина, которая в 1000 раз превышала рекомендуемую дозу для младенцев. [83] Предположительно, передозировка возникла из-за схожести маркировки и дизайна версии продукта для взрослых и детей. Семейство Куэйд впоследствии подал в суд на производителя, Baxter Healthcare Corp. , [84] [85] и поселилась с госпиталем за $ 750000. [86] Перед аварией с Куэйдом шестеро новорожденных в методистской больнице в Индианаполисе, штат Индиана, получили передозировку. Трое младенцев погибли после ошибки. [87]
В июле 2008 года другая пара близнецов, родившихся в Южном госпитале Кристуса Спона, в Корпус-Кристи, штат Техас , умерла в результате случайной передозировки препарата. Передозировка произошла из-за ошибки смешивания в больничной аптеке и не имела отношения к упаковке или маркировке продукта. [88] По состоянию на июль 2008 г.[Обновить], точная причина смерти близнецов расследуется. [89] [90]
В марте 2010 года двухлетнему пациенту с трансплантатом из Техаса была введена смертельная доза гепарина в Медицинском центре Университета Небраски. Точные обстоятельства ее смерти все еще расследуются. [91]
Производство
Гепарин фармацевтического качества получают из тканей слизистой оболочки убитых мясных животных, таких как кишечник свиней (свиней) или легкие крупного рогатого скота. [92] В 2003 и 2008 годах были достигнуты успехи в производстве гепарина синтетическим путем . [93] В 2011 году сообщалось о химико-ферментативном процессе синтеза низкомолекулярных гепаринов из простых дисахаридов. [94]
Исследовать
Как подробно показано в таблице ниже, в дополнение к их нынешнему использованию в качестве антикоагулянтов велик потенциал развития гепариноподобных структур в качестве лекарств для лечения широкого спектра заболеваний . [95] [96]
Болезненные состояния, чувствительные к гепарину | Эффект гепарина в экспериментальных моделях | Клинический статус |
Синдром приобретенного иммунодефицита | Снижает способность вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типов адсорбироваться на культивируемых клетках Т4. [97] | - |
Респираторный дистресс-синдром у взрослых | Снижает активацию и накопление клеток в дыхательных путях, нейтрализует медиаторы и продукты цитотоксических клеток и улучшает функцию легких в моделях на животных | Контролируемые клинические испытания |
Аллергический энцефаломиелит | Эффективен в моделях на животных | - |
Аллергический ринит | Эффекты как при респираторном дистресс-синдроме у взрослых, хотя конкретная назальная модель не тестировалась. | Контролируемое клиническое испытание |
Артрит | Подавляет накопление клеток, разрушение коллагена и ангиогенез | Анекдотический отчет |
Астма | Что касается респираторного дистресс-синдрома у взрослых, то в экспериментальных моделях также было показано, что он улучшает функцию легких. | Контролируемые клинические испытания |
Рак | Подавляет рост опухоли , метастазирование и ангиогенез и увеличивает время выживания в моделях на животных. | Несколько анекдотических отчетов |
Реакции гиперчувствительности замедленного типа | Эффективен в моделях на животных | - |
Воспалительное заболевание кишечника | Подавляет транспорт воспалительных клеток в целом, конкретная модель не тестировалась | Контролируемые клинические испытания |
Интерстициальный цистит | Эффективен в экспериментальной модели интерстициального цистита на людях. | Родственная молекула теперь используется клинически |
Отторжение трансплантата | Увеличивает выживаемость аллотрансплантата в моделях на животных | - |
- - указывает на отсутствие информации
В результате воздействия гепарина на такой широкий спектр болезненных состояний действительно разрабатывается ряд лекарств, молекулярные структуры которых идентичны или аналогичны структурам, обнаруженным в частях полимерной цепи гепарина. [95]
Молекула лекарства | Эффект нового препарата по сравнению с гепарином | Биологическая деятельность |
Гепарин тетрасахарид | Неантикоагулянт, неиммуногенный, перорально активный | Противоаллергический |
Полисульфат пентозана | Растительное происхождение, слабая антикоагулянтная активность, противовоспалительное действие, перорально | Противовоспалительное, антиадгезивное, антиметастатическое |
Сульфат фосфоманнопентанозы | Мощное ингибитор из гепараназной активности | Антиметастатическое, антиангиогенное, противовоспалительное |
Селективно химически O-десульфатированный гепарин | Отсутствие антикоагулянтной активности | Противовоспалительное, противоаллергическое, антиадгезивное |
Рекомендации
- ^ Гепарин натрия для инъекций. Архивировано 5 сентября 2013 г. в Wayback Machine.
- ^ гепарин. В: Lexi-Drugs Online [база данных в Интернете]. Хадсон (Огайо): Lexi-Comp, Inc .; 2007 [цитировано 10.02.2012]. Доступно по адресу: http://online.lexi.com Архивировано 15 февраля 2012 г. на Wayback Machine . для просмотра требуется подписка.
- ^ a b c d e f g «Гепарин натрия» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 27 января 2016 года . Проверено 1 января 2016 года .
- ^ а б «БП для инъекций гепарина (слизистой оболочки) - Краткое описание характеристик продукта (SPC) - (eMC)» . Сборник электронных лекарств . Сентябрь 2016. Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 15 декабря 2016 .
- ^ Макклатчи, Кеннет Д. (2002). Клиническая лабораторная медицина . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 662. ISBN. 9780683307511. Архивировано 10 сентября 2017 года.
- ^ (PDF) https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/coronavirus/astrazeneca-vakzine-gerinnungsstoerungen-20210330.pdf . Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ Грайнахер, Андреас; Тиле, Томас; Warkentin, Theodore E .; Вайссер, Карин; Kyrle, Paul A .; Эйхингер, Сабина (9 апреля 2021 г.). «Тромботическая тромбоцитопения после вакцинации ChAdOx1 nCov-19» . Медицинский журнал Новой Англии . DOI : 10.1056 / NEJMoa2104840 . PMID 33835769 . Проверено 11 апреля 2021 года .
- ^ (PDF) https://covid19-sciencetable.ca/wp-content/uploads/2021/03/Science-Brief_AstraZeneca_General_20210326_published.pdf . Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ «Предупреждения о беременности и кормлении грудью с гепарином» . наркотики.com . Архивировано 27 января 2016 года . Проверено 15 января +2016 .
- ^ Guyton, AC; Холл, Дж. Э. (2006). Учебник медицинской физиологии . Elsevier Saunders. п. 464. ISBN 978-0-7216-0240-0.
- ^ Ли, Джи Джек; Кори, EJ (2013). Открытие наркотиков: практики, процессы и перспективы . Джон Вили и сыновья. п. 189. ISBN. 9781118354469. Архивировано 10 сентября 2017 года.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019 г.). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Rietschel, Robert L .; Фаулер, Джозеф Ф .; Фишер, Александр А. (2008). Контактный дерматит Фишера . PMPH-США. п. 142. ISBN. 9781550093780. Архивировано 10 сентября 2017 года.
- ^ Agnelli G; Piovella F; Buoncristiani P; и другие. (1998). «Эноксапарин плюс компрессионные чулки по сравнению с компрессионными чулками отдельно в профилактике венозной тромбоэмболии после плановой нейрохирургии». Медицинский журнал Новой Англии . 339 (2): 80–85. DOI : 10.1056 / NEJM199807093390204 . PMID 9654538 .
- ^ Bergqvist D; Agnelli G; Коэн АТ; и другие. (2002). «Продолжительность профилактики венозной тромбоэмболии эноксапарином после операции по поводу рака». Медицинский журнал Новой Англии . 346 (13): 975–980. DOI : 10.1056 / NEJMoa012385 . PMID 11919306 .
- ^ Хандолл Х. Х., Фаррар М. Дж., МакБирни Дж., Тайтерли-Стронг Г., Милн А. А., Гиллеспи В. Дж. (2002). «Гепарин, низкомолекулярный гепарин и физические методы предотвращения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после операции по поводу переломов шейки бедра» . Кокрановская база данных Syst Rev (4): CD000305. DOI : 10.1002 / 14651858.CD000305 . PMC 7043307 . PMID 12519540 .
- ^ Кусмер, Кен (20 сентября 2006 г.). «3-й недоношенный младенец Индии умирает от передозировки» . Fox News. Ассошиэйтед Пресс. Архивировано из оригинала на 2007-10-18 . Проверено 8 января 2007 .
- ^ Австралийский справочник по лекарственным средствам 2019 (онлайн). Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам Pty Ltd; 2019 Январь. Доступно по адресу: https://amhonline.amh.net.au/
- ^ Внутренняя медицина , Джей Х. Штейн, стр. 635
- ^ «Сульфат протамина» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 6 ноября 2016 года . Проверено 8 декабря +2016 .
- ^ Надер, HB; Chavante, SF; Дос-Сантос, EA; Oliveira, FW; Де-Пайва, JF; Жеронимо, SMB; Медейрос, Г. Ф.; Де-Абреу, LRD; и другие. (1999). «Гепарансульфаты и гепарины: аналогичные соединения, выполняющие одинаковые функции у позвоночных и беспозвоночных?» . Бразильский журнал медико-биологических исследований . 32 (5): 529–538. DOI : 10.1590 / S0100-879X1999000500005 . PMID 10412563 .
- ^ а б Cox, M .; Нельсон Д. (2004). Ленингер, Принципы биохимии . Фримен. п. 254 . ISBN 978-0-7167-4339-2.
- ^ Warda M .; Mao W .; и другие. (2003). «Кишечник индейки как коммерческий источник гепарина? Сравнительные структурные исследования гликозаминогликанов кишечника птиц и млекопитающих». Сравнительная биохимия и физиология - Часть B: Биохимия и молекулярная биология . 134 (1): 189–197. DOI : 10.1016 / S1096-4959 (02) 00250-6 . PMID 12524047 .
- ^ Ототани Н., Кикучи М., Ёсидзава З. (1981). «Сравнительные исследования структур высокоактивных и относительно неактивных форм китового гепарина». Журнал биохимии . 90 (1): 241–6. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a133456 . PMID 7287679 .
- ^ Warda M; Gouda EM; и другие. (2003). «Выделение и характеристика сырого гепарина из кишечника верблюда: оценка нового источника фармацевтического гепарина». Сравнительная биохимия и физиология, часть C: токсикология и фармакология . 136 (4): 357–365. DOI : 10.1016 / j.cca.2003.10.009 . PMID 15012907 .
- ^ Bland CE; Гинзбург H .; и другие. (1982). «Мышиный гепарин протеогликан. Синтез монослоями тучных клеток-фибробластов во время лимфоцит-зависимой пролиферации тучных клеток» . Журнал биологической химии . 257 (15): 8661–8666. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 34179-6 . PMID 6807978 .
- ^ Linhardt RJ; Ampofo SA .; и другие. (1992). «Выделение и характеристика человеческого гепарина». Биохимия . 31 (49): 12441–12445. DOI : 10.1021 / bi00164a020 . PMID 1463730 .
- ^ Ховинг П., Линкер А. (1982). «Необычный гепарансульфат, выделенный из омаров (Homarus americanus)» . Журнал биологической химии . 257 (16): 9840–9844. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 34147-4 . PMID 6213614 .
- ^ Ховинг П., Линкер А. (1993). «Гликозаминогликаны в Anodonta californiensis , пресноводной мидии» . Биологический бюллетень . 185 (2): 263–276. DOI : 10.2307 / 1542006 . JSTOR 1542006 . PMID 27768418 . Архивировано из оригинала на 2007-09-27 . Проверено 22 марта 2007 .
- ^ Pejler G; Danielsson A .; и другие. (1987). «Структура и антитромбин-связывающие свойства гепарина, выделенного из моллюсков Anomalocardia brasiliana и Tivela mactroides» . Журнал биологической химии . 262 (24): 11413–11421. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 60822-1 . PMID 3624220 .
- ^ Дитрих CP; Paiva JF .; и другие. (1999). «Структурные особенности и антикоагулянтная активность нового природного низкомолекулярного гепарина из креветок Penaeus brasiliensis». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 1428 (2–3): 273–283. DOI : 10.1016 / S0304-4165 (99) 00087-2 . PMID 10434045 .
- ^ а б Медейрос Г.Ф .; Mendes A .; и другие. (2000). «Распространение сульфатированных гликозаминогликанов в животном мире: широкое распространение гепарин-подобных соединений у беспозвоночных». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 1475 (3): 287–294. DOI : 10.1016 / S0304-4165 (00) 00079-9 . PMID 10913828 .
- ^ Фленгсруд, Рагнар; Ларсен, Метте Ли; Ødegaard, Оле Расмус (2010). «Очистка, характеристика и исследования гепарина лосося in vivo». Исследование тромбоза . 126 (6): e409 – e417. DOI : 10.1016 / j.thromres.2010.07.004 . ISSN 0049-3848 . PMID 20937523 .
- ^ Фленгсруд Р. (2016). «Дисахаридный анализ хондроитина и гепарина из выращиваемого атлантического лосося». Glycoconjugate Journal . 33 (2): 121–123. DOI : 10.1007 / s10719-016-9652-8 . ЛВП : 11250/2388232 . PMID 26993287 . S2CID 671954 .
- ^ Чжан, Фумин; Чжан, Чжэньцин; Чертополох, Роберт; Маккин, Линдси; Хосояма, Саори; Тойда, Тошихико; Линхардт, Роберт Дж .; Пейдж-Маккоу, Патрик (2008). «Структурная характеристика гликозаминогликанов рыбок данио в разном возрасте» . Glycoconjugate Journal . 26 (2): 211–218. DOI : 10.1007 / s10719-008-9177-х . ISSN 0282-0080 . PMC 2643322 . PMID 18777207 .
- ^ Hetzel, GR; и другие. (2005), "The гепарины: все нефролог должен знать", нефрологии диализ Трансплантация , 20 (10): 2036-2042, DOI : 10,1093 / NDT / gfi004 , PMID 16030035 .
- ^ Чуанг YJ; Swanson R .; и другие. (2001). «Гепарин усиливает специфичность антитромбина к тромбину и фактору Ха независимо от последовательности петли реактивного центра. Доказательства наличия внешней детерминанты специфичности фактора Ха в активированном гепарином антитромбине» . Журнал биологической химии . 276 (18): 14961–14971. DOI : 10.1074 / jbc.M011550200 . PMID 11278930 .
- ^ Bjork I, Lindahl U .; Линдал (1982). «Механизм антикоагулянтного действия гепарина». Молекулярная и клеточная биохимия . 48 (3): 161–182. DOI : 10.1007 / BF00421226 . PMID 6757715 . S2CID 29785682 .
- ^ Герберт, Жан-Марк; Петиту, Морис; Эро, Жан-Паскаль; Бернат, Андре; и другие. (1999). «Синтез миметиков гепарина, ингибирующих тромбин, без побочных эффектов». Природа . 398 (6726): 417–422. Bibcode : 1999Natur.398..417P . DOI : 10.1038 / 18877 . ISSN 0028-0836 . PMID 10201371 . S2CID 4339441 .
- ^ Шаланский, Карен. ДАНАПАРОИД (Оргаран) при тромбоцитопении, индуцированной гепарином. Архивировано 28сентября 2007 г. в Больнице и Центре медицинских наук Ванкувера Wayback Machine , февраль 1998 г. Информационный бюллетень по лекарствам и терапии . Проверено 8 января 2007 года.
- ^ а б Эйкельбум Дж. В., Хэнки Дж. Дж.; Хэнки (2002). «Низкомолекулярные гепарины и гепариноиды» . Медицинский журнал Австралии . 177 (7): 379–383. DOI : 10,5694 / j.1326-5377.2002.tb04807.x . PMID 12358583 . S2CID 25553190 . Архивировано 9 сентября 2011 года.
- ^ Weitz JI (2004). «Новые антикоагулянты для лечения венозной тромбоэмболии» . Тираж . 110 (9 Дополнение 1): I19–26. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000140901.04538.ae . PMID 15339877 .
- ^ Хирш, Джек; Рашке, Роберт (сентябрь 2004 г.). «Гепарин и низкомолекулярный гепарин: седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии». Сундук . 126 (3): 188С – 203С. DOI : 10.1378 / Chess.126.3_suppl.188S . PMID 15383472 .
- ^ Weitz DS, Weitz JI; Вайц (2010). «Последние новости о гепарине: что нам нужно знать?». Журнал тромбоза и тромболизиса . 29 (2): 199–207. DOI : 10.1007 / s11239-009-0411-6 . PMID 19882363 . S2CID 33367673 .
- ^ Фрэнсис CW, Каплан KL (2006). «Глава 21. Принципы антитромботической терапии» . В Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, et al. (ред.). Гематология Уильямса (7-е изд.). ISBN 978-0-07-143591-8. Архивировано из оригинала на 2011-07-07.
- ^ Bentolila, A .; и другие. (2000). «Синтез и гепариноподобная биологическая активность полимеров на основе аминокислот». Полимеры для передовых технологий . 11 (8–12): 377–387. DOI : 10.1002 / 1099-1581 (200008/12) 11: 8/12 <377 :: АИД-PAT985> 3.0.CO; 2-Д .
- ^ Gatti, G .; Casu, B .; Hamer, GK; Перлин, А.С. (1979). «Исследования конформации гепарина с помощью спектроскопии ЯМР 1H и 13C». Макромолекулы . 12 (5): 1001–1007. Bibcode : 1979MaMol..12.1001G . DOI : 10.1021 / ma60071a044 . ISSN 0024-9297 .
- ^ «Медицинский онлайн-словарь» . Центр онкологического образования. 2000. Архивировано из оригинала на 2007-08-13 . Проверено 11 июля 2008 .
- ^ Ферро Д., Провасоли А. и др. (1990). «Конформерные популяции остатков L-идуроновой кислоты в последовательностях гликозаминогликанов». Исследование углеводов . 195 (2): 157–167. DOI : 10.1016 / 0008-6215 (90) 84164-P . PMID 2331699 .
- ^ Маллой Б., Форстер М. Дж., Джонс С., Дэвис Д. Б. (1 января 1993 г.). «ЯМР и молекулярное моделирование конформации раствора гепарина» . Биохимический журнал . 293 (Pt 3): 849–858. DOI : 10.1042 / bj2930849 . PMC 1134446 . PMID 8352752 .
- ^ Б. Маллой, М. Дж. Форстер. «ЯМР и молекулярное моделирование конформации раствора гепарина» .
- ^ Shaya D; Tocilj A .; и другие. (2006). «Кристаллическая структура гепариназы II из Pedobacter heparinus и ее комплекса с дисахаридным продуктом» . Журнал биологической химии . 281 (22): 15525–15535. DOI : 10.1074 / jbc.M512055200 . PMID 16565082 .
- ^ Галлихер PM; Куни CL .; и другие. (1981). «Продукция гепариназы Flavobacterium heparinum» . Прикладная и экологическая микробиология . 41 (2): 360–365. DOI : 10,1128 / AEM.41.2.360-365.1981 . PMC 243699 . PMID 7235692 .
- ^ Linhardt RJ; Тернбулл JE .; и другие. (1990). «Исследование субстратной специфичности гепарина и гепарансульфатлиаз». Биохимия . 29 (10): 2611–2617. DOI : 10.1021 / bi00462a026 . PMID 2334685 .
- ^ Desai UR; Ван Х.М.; Linhardt RJ. (1993). «Исследования специфичности лиаз гепарина из Flavobacterium heparinum». Биохимия . 32 (32): 8140–8145. DOI : 10.1021 / bi00083a012 . PMID 8347612 .
- ^ Linker A, Hovingh P .; Ховинг (1972). «Выделение и характеристика олигосахаридов, полученных из гепарина под действием гепариназы». Биохимия . 11 (4): 563–568. DOI : 10.1021 / bi00754a013 . PMID 5062409 .
- ^ Linhardt RJ; Рис KG .; и другие. (1988). «Картирование и количественная оценка основных олигосахаридных компонентов гепарина» . Биохимический журнал . 254 (3): 781–787. DOI : 10.1042 / bj2540781 . PMC 1135151 . PMID 3196292 .
- ^ Shively JE, Conrad HE .; Конрад (1976). «Образование ангидросахаров при химической деполимеризации гепарина». Биохимия . 15 (18): 3932–3942. DOI : 10.1021 / bi00663a005 . PMID 9127 .
- ^ Хансен Р., Костер А., Кукука М., Мертцлаффт Ф., Куппе Х. (2000). «Быстрый анализ свертывания цельной крови на основе анти-Ха-активности для мониторинга нефракционированного гепарина во время искусственного кровообращения: пилотное исследование». Анестезия и анальгезия . 91 (3): 533–538. DOI : 10.1213 / 00000539-200009000-00006 . PMID 10960371 . S2CID 44678237 .
- ^ Р. Базельт, Утилизация токсичных и химических веществ у человека , 8-е издание, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния, 2008 г., стр. 728–729.
- ^ «Гепарин в качестве антикоагулянта» . AnimalResearch.info. Архивировано 23 октября 2013 года.
- ^ Маклин, Дж. (1 января 1959 г.). «Открытие гепарина» . Тираж . 19 (1): 75–78. DOI : 10,1161 / 01.CIR.19.1.75 . PMID 13619023 .
- ^ Хауэлл, У. Х. (1922). «Гепарин, антикоагулянт». Американский журнал физиологии . 63 : 434–435.
- ^ Мюллер Р.Л., Шайдт С. (1994). «История лекарств от тромботических заболеваний. Открытие, разработка и направления на будущее» . Тираж . 89 (1): 432–449. DOI : 10.1161 / 01.cir.89.1.432 . PMID 8281678 .
- ^ Йорпес Э (август 1935 г.). «Химия гепарина» . Биохимический журнал . 29 (8): 1817–1830. DOI : 10.1042 / bj0291817 . PMC 1266692 . PMID 16745848 .
- ^ Ратти, CJ. «Чудо-смазка крови: Коннахт и история гепарина, 1928–1937» . Услуги по исследованию наследия в области здравоохранения. Архивировано из оригинального 23 августа 2007 года . Проверено 21 мая 2007 .
- ^ Хиггинс, К. (октябрь 2007 г.). «Использование гепарина при подготовке образцов для анализа газов крови» (PDF) . Наблюдатель в медицинской лаборатории . 39 (10): 16–8, 20, тест 22-3. PMID 18018679 . Архивировано из оригинального (PDF) 10 сентября 2016 года . Проверено 18 апреля 2016 .
- ^ Йокота М., Тацуми Н., Наталанг О, Ямада Т., Цуда И. (1999). «Влияние гепарина на полимеразную цепную реакцию лейкоцитов в крови» . Журнал клинического лабораторного анализа . 13 (3): 133–40. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-2825 (1999) 13: 3 <133 :: AID-JCLA8> 3.0.CO; 2-0 . PMC 6807949 . PMID 10323479 .
- ^ Xiong S, Zhang L, He QY (2008). «Фракционирование белков методом гепариновой хроматографии» . 2D-СТРАНИЦА: Подготовка проб и фракционирование . Методы молекулярной биологии. 424 . С. 213–21 . DOI : 10.1007 / 978-1-60327-064-9_18 . ISBN 978-1-58829-722-8. PMID 18369865 .
- ^ «Аффинная хроматография» . Сигма-Олдрич . Архивировано 07 мая 2016 года.
- ^ «HiTrap Heparin HP» . GE Healthcare Life Sciences . Архивировано 01 августа 2017 года.
- ^ «Выполнение разделения ДНК-связывающих белков с помощью продуктов GE Healthcare на основе гепарина» . Сигма-Олдрич . Проверено 16 апреля 2019 .
- ^ Гибинга Г. Х., Миянохара А., Эско Дж. Д., Фридман Т. (май 2002 г.). «Поверхностный гепаринсульфат представляет собой рецептор для прикрепления свободных от белка оболочки ретровирусоподобных частиц и векторов ретровирусов, полученных из псевдотипа VSV-G, к клеткам-мишеням» . Молекулярная терапия . 1 (5): 538–546. DOI : 10.1006 / mthe.2002.0578 . PMID 11991744 .
- ^ Сегура М.М., Камен А., Гарнье А. (2008). «Очистка ретровирусных частиц с помощью аффинной хроматографии на гепарине». Протоколы генной терапии . Методы молекулярной биологии. 434 . С. 1–11. DOI : 10.1007 / 978-1-60327-248-3_1 . ISBN 978-1-60327-247-6. PMID 18470635 .
- ^ Сегура М.М., Камен А., Трудель П., Гарнье А. (20 мая 2005 г.). «Новая стратегия очистки тетровирусных векторов генной терапии с использованием аффинной хроматографии на гепарине». Биотехнология и биоинженерия . 4 (90): 391–404. DOI : 10.1002 / bit.20301 . PMID 15812800 .
- ^ Бени С., Лимтиако Дж. Ф., Лариве СК (сентябрь 2011 г.). «Анализ и характеристика примесей гепарина» . Аналитическая и биоаналитическая химия . 399 (2): 527–539. DOI : 10.1007 / s00216-010-4121-х . PMC 3015169 . PMID 20814668 .
- ^ AM2 PAT, Inc. выпускает общенациональный отзыв предварительно заполненного раствора для промывки гепариновым замком USP (5 мл в шприцах на 12 мл) Архивировано 23 декабря 2007 г.в Wayback Machine , Am2pat, Inc. Пресс-релиз, 20 декабря 2007 г. [ не удалось проверка ]
- ^ Новости CBS,Разжижающий кровь препарат под подозрением. Архивировано 23 октября 2012 г. в Wayback Machine.
- ^ Информационная страница FDA Заархивировано 15 апреля 2012 г. на Wayback Machine с информацией и ссылками о расследовании FDA.
- ^ Дарби, Найджел (18 сентября 2018 г.). «Прошлое и будущее управления сырьевыми и технологическими рисками в биопроизводстве» . Открытие наркотиков онлайн . VertMarkets. Цепочка поставок под пристальным вниманием . Проверено 1 ноября 2018 .
- ^ Завиша, Джули (29 марта 2008 г.). «Брифинг FDA для СМИ по гепарину» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Архивировано 6 марта 2010 года (PDF) . Проверено 23 апреля 2008 .
- ↑ Медсестра совершила убийства, чтобы «проверить» врачей. Архивировано 24 сентября 2009 г.в Wayback Machine , Radio Praha, 12 мая 2006 г.
- ^ Орнштейн, Чарльз; Горман, Анна. (21 ноября 2007 г.) Сообщение Los Angeles Times : близнецы Денниса Куэйда получили случайную передозировку. Архивировано 7 марта 2008 года в Wayback Machine.
- ↑ Деннис Куэйд и жена подали в суд на производителя лекарств. Архивировано 28июня 2010 г.в Wayback Machine , USA Today , 4 декабря 2007 г.
- ↑ Деннис Куэйд подает иск из-за несчастного случая с наркотиками. Архивировано 4 июля 2008 г.в Wayback Machine , Los Angeles Times , 5 декабря 2007 г.
- ^ Куэйд награжден 750 000 долларов за халатность в больнице. Архивировано 15 апреля 2009 г.в Wayback Machine , SFGate.com, 16 декабря 2008 г.
- ^ WTHR история архивации 2011-06-29 в Wayback машины о передозировке методистской больницы
- ^ Заявление д - р Ричард Дэвис, главный врач, системы здравоохранения Christus Spohn [ постоянная ссылка мертвых ] , 10 июля 2008 года
- ^ Краткий обзор передозировки гепарина в больнице. Архивировано 25 октября 2008 г.в Wayback Machine , Dallas Morning News , 11 июля 2008 г.
- ^ " Должностные лица исследуют Гепарин младенцев OD в Техасской больнице, заархивировано 2008-07-11 в Wayback Machine ". ABC News . 11 июля, 2008. Проверено 24 июля, 2008.
- ^ " " Передозировка гепарина убивает малыша в больнице, расследование сотрудников " Архивировано 20 марта 2012 г. в Wayback Machine . «КЕТВ Омаха». 31 марта 2010 г.
- ^ Linhardt RJ, Gunay NS .; Gunay (1999). «Производство и химическая переработка низкомолекулярных гепаринов». Семинары по тромбозу и гемостазу . 3 : 5–16. PMID 10549711 .
- ^ Бхаттачарья, Ананьо (август 2008 г.). «Синтез во флаконах обещает чистый гепарин» . Мир химии . Королевское химическое общество. Архивировано 21 октября 2012 года . Проверено 6 февраля 2011 года .
- ^ Xu, Y .; Masuko, S .; Takieddin, M .; Xu, H .; Liu, R .; Jing, J .; Mousa, SA; Linhardt, RJ; Лю, Дж. (2011). «Хемоферментный синтез гомогенных гепаринов сверхнизкой молекулярной массы» . Наука . 334 (6055): 498–501. Bibcode : 2011Sci ... 334..498X . DOI : 10.1126 / science.1207478 . PMC 3425363 . PMID 22034431 .
- ^ а б Рычаг R .; Страница CP (2002). «Новые возможности лекарств для гепарина». Обзоры природы Открытие лекарств . 1 (2): 140–148. DOI : 10.1038 / nrd724 . PMID 12120095 . S2CID 7334825 .
- ^ Coombe DR; Кетт WC (2005). «Взаимодействия гепарансульфат-белок: терапевтический потенциал через понимание структуры и функции». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (4): 410–424. DOI : 10.1007 / s00018-004-4293-7 . PMID 15719168 . S2CID 6380429 .
- ^ Баба М., Пауэлс Р., Бальзарини Дж., Арноут Дж., Десмитер Дж., Де Клерк Э. (1988). «Механизм ингибирующего действия декстрансульфата и гепарина на репликацию вируса иммунодефицита человека in vitro» . Труды Национальной академии наук США . 85 (16): 6132–6. Bibcode : 1988PNAS ... 85.6132B . DOI : 10.1073 / pnas.85.16.6132 . PMC 281919 . PMID 2457906 .
дальнейшее чтение
- Маркум Дж. А. (январь 2000 г.). «Истоки спора об открытии гепарина». Журнал истории медицины и смежных наук . 55 (1): 37–66. DOI : 10.1093 / jhmas / 55.1.37 . PMID 10734720 . S2CID 30050513 .
- Mulloy B, Hogwood J, Gray E, Lever R, Page CP (январь 2016 г.). «Фармакология гепарина и родственных ему препаратов» . Фармакологические обзоры . 68 (1): 76–141. DOI : 10.1124 / pr.115.011247 . PMID 26672027 .
Внешние ссылки
- История гепарина
- «Гепарин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.