Это хорошая статья. Для получения дополнительной информации нажмите здесь.
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
PBB Protein PF4 image.jpg
Схематическое изображение фактора тромбоцитов 4, который при связывании с гепарином приводит к иммунному ответу при HIT.
СпециальностьГематология Отредактируйте это в Викиданных

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения ( ГИТ ) - это развитие тромбоцитопении (низкое количество тромбоцитов ) из-за приема различных форм гепарина , антикоагулянта . ГИТ предрасполагает к тромбозу (аномальному образованию тромбов внутри кровеносного сосуда ), поскольку тромбоциты выделяют микрочастицы, которые активируют тромбин , что приводит к тромбозу. Когда идентифицируется тромбоз, это состояние называется гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и тромбозом ( HITT ). ГИТ вызывается образованием аномальных антител.которые активируют тромбоциты. Если у кого-то, получающего гепарин, развивается новый или ухудшающийся тромбоз, или если количество тромбоцитов падает, HIT можно подтвердить с помощью специальных анализов крови . [1]

Лечение HIT требует прекращения лечения гепарином, а также защиты от тромбоза и выбора агента, который больше не будет снижать количество тромбоцитов. Для этой цели доступно несколько альтернатив; в основном используются данапароид , фондапаринукс , аргатробан и бивалирудин . [2] [3]

Хотя гепарин был открыт в 1930-х годах, о HIT не сообщалось до 1960-х годов. [4]

Признаки и симптомы [ править ]

Гепарин можно использовать как для профилактики, так и для лечения тромбоза. Он существует в двух основных формах: «нефракционированная» форма, которую можно вводить под кожу (подкожно) или посредством внутривенной инфузии , и «низкомолекулярная» форма, которая обычно вводится подкожно. Обычно используемые гепарины с низким молекулярным весом эноксапарин , дальтепарин , надропарин и тинзапарин . [5] [6]

При ГИТ количество тромбоцитов в крови падает ниже нормы, и это состояние называется тромбоцитопенией . Однако, как правило, он недостаточно низкий, чтобы повышать риск кровотечения. Поэтому большинство людей с ГИТ не испытывают никаких симптомов. Обычно количество тромбоцитов падает через 5–14 дней после первого введения гепарина; Если кто-то получал гепарин в течение предыдущих трех месяцев, снижение количества тромбоцитов может произойти раньше, иногда в течение дня. [1]

Наиболее частым симптомом ГИТ является увеличение или расширение ранее диагностированного сгустка крови или образование нового сгустка крови в другом месте тела. Это может принимать форму сгустков в артериях или венах , вызывая соответственно артериальный или венозный тромбоз. Примерами артериального тромбоза являются инсульт , инфаркт миокарда («сердечный приступ») и острая ишемия ног . Венозный тромбоз может возникать в ноге или руке в виде тромбоза глубоких вен (ТГВ) и в легких в виде тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА); последний обычно берет начало в ноге, но мигрирует в легкое. [1] [7]

У тех, кто получает гепарин внутривенно, в начале инфузии может возникнуть комплекс симптомов («системная реакция»). К ним относятся жар , озноб , высокое кровяное давление , учащенное сердцебиение , одышка и боль в груди . Это происходит примерно у четверти людей с HIT. У других может появиться кожная сыпь, состоящая из красных пятен . [1] [7]

Механизм [ править ]

Введение гепарина может вызвать развитие HIT-антител, что позволяет предположить, что гепарин может действовать как гаптен и , таким образом, может быть мишенью иммунной системы . При HIT иммунная система вырабатывает антитела против гепарина, когда он связывается с белком, называемым фактором 4 тромбоцитов (PF4). Эти антитела обычно относятся к классу IgG, и их развитие обычно занимает около 5 дней. Тем не менее, у тех, кто подвергался воздействию гепарина в последние несколько месяцев, может все еще быть циркулирующий IgG, поскольку антитела типа IgG, как правило, продолжают вырабатываться даже после удаления их осадителя. Это похоже на иммунитетпротив определенных микроорганизмов, с той разницей, что HIT-антитело не сохраняется более трех месяцев. [1] [7] HIT-антитела были обнаружены у людей с тромбоцитопенией и тромбозом, которые ранее не подвергались воздействию гепарина, но большинство из них обнаруживаются у людей, получающих гепарин. [8]

Антитела IgG образуют комплекс с гепарином и PF4 в кровотоке. Затем хвост антитела связывается с рецептором FcγIIa , белком на поверхности тромбоцитов. Это приводит к активации тромбоцитов и образованию микрочастиц тромбоцитов, которые инициируют образование тромбов; в результате падает количество тромбоцитов, что приводит к тромбоцитопении. [1] [7] Кроме того, ретикулоэндотелиальная система (в основном селезенка) удаляет тромбоциты, покрытые антителами, что еще больше способствует тромбоцитопении.

Образование антител к PF4-гепарину часто встречается у людей, получающих гепарин, но только у части из них развивается тромбоцитопения или тромбоз. [1] Это было названо «феноменом айсберга». [4]

Диагноз [ править ]

ГИТ можно заподозрить, если анализы крови показывают падение количества тромбоцитов у человека, получающего гепарин, даже если гепарин уже был отменен. Профессиональные руководства рекомендуют людям, получающим гепарин, регулярно сдавать общий анализ крови (который включает количество тромбоцитов) во время приема гепарина . [5] [9]

Однако не все люди с падением количества тромбоцитов, получающие гепарин, заболевают ГИТ. Время, тяжесть тромбоцитопении, возникновение нового тромбоза и наличие альтернативных объяснений - все это определяет вероятность наличия ГИТ. Обычно для прогнозирования вероятности ГИТ используется оценка «4 Ts», введенная в 2003 году. [10] Создается оценка от 0 до 8 баллов; если оценка 0–3, ВИТ маловероятен. Оценка 4–5 указывает на промежуточную вероятность, а оценка 6–8 - на высокую. Людям с высоким баллом может потребоваться лечение альтернативным препаратом, при этом проводятся более чувствительные и специфические тесты на ГИТ, в то время как пациенты с низким баллом могут безопасно продолжать получать гепарин, поскольку вероятность того, что у них есть ГИТ, чрезвычайно мала. [1][7] [11] При анализе надежности балла 4T низкий балл имел отрицательную прогностическую ценность 0,998, тогда как средний балл имел положительную прогностическую ценность 0,14, а высокий балл - положительную прогностическую ценность 0,64; поэтому промежуточные и высокие баллы требуют дальнейшего изучения. [12]

ЭлементОценка 4T для гепарин-индуцированной тромбоцитопении [9] [10]
Тромбоцитопения2 балла, если падение количества тромбоцитов составляет> 50% от предыдущего значения, И наименьшее количество (надир) составляет 20 100 × 10 9 / литр
1 балл, если падение составляет 30–50% или наименьшее значение составляет 10–19 × 10 9 / литр
Нет баллов, если падение менее 30% или надир <10 × 10 9 / литр.
Сроки2 балла, если падение произошло между 5–10 днями после начала лечения
1 балл, если падение произошло после 10 дня. Если кто-то подвергался воздействию гепарина в течение последних 30 дней, а затем у него произошло падение количества тромбоцитов в течение дня повторного воздействия , Дано 2 балла. Если предыдущее воздействие было 30–100 дней назад, 1 балл.
Если падение было ранним, но ранее не было воздействия гепарина, баллов не начисляется.
Тромбоз2 балла при новом подтвержденном тромбозе, некрозе кожи (см. Ниже) или системной реакции.
1 балл при прогрессирующем или рецидивирующем тромбозе, тихом тромбозе или покраснении кожи.
Нет баллов при отсутствии симптомов.
Возможна альтернативная причина2 балла, если нет другой причины
1 балл, если существует возможная альтернативная причина.
Нет баллов, если существует определенная альтернативная причина.

Первый скрининговый тест у человека с подозрением на ГИТ направлен на выявление антител против комплексов гепарин-PF4. Это может быть лабораторный тест типа иммуноферментного анализа . Однако этот тест ELISA обнаруживает все циркулирующие антитела, которые связывают комплексы гепарин-PF4, а также может ошибочно идентифицировать антитела, которые не вызывают HIT. Таким образом, те, у кого есть положительный результат ELISA, проходят дополнительное тестирование с помощью функционального анализа. В этом тесте используются тромбоциты и сыворотка пациента; тромбоциты промывают и смешивают с сывороткой и гепарином. Затем образец проверяется на выброс серотонина., маркер активации тромбоцитов. Если этот анализ высвобождения серотонина (SRA) показывает высокое высвобождение серотонина, диагноз HIT подтверждается. Тест SRA сложен и обычно проводится только в региональных лабораториях. [1] [7]

Если кому-то был поставлен диагноз ГИТ, некоторые рекомендуют обычную допплеровскую сонографию вен ног для выявления тромбозов глубоких вен, поскольку это очень часто встречается при ГИТ. [7] [11]

Лечение [ править ]

Молекулярная структура аргатробана, прямого ингибитора тромбина, используемого в качестве альтернативы гепарину при ГИТ

Учитывая тот факт, что HIT сильно предрасполагает к новым эпизодам тромбоза, простого прекращения приема гепарина недостаточно. Как правило, необходим альтернативный антикоагулянт для подавления тромботической тенденции, пока прекращается выработка антител и восстанавливается количество тромбоцитов. Чтобы усложнить ситуацию, другой наиболее часто используемый антикоагулянт, варфарин , не следует использовать при ГИТ до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет не менее 150 x 10 9 / л, потому что очень высокий риск некроза варфарина существует у людей с ГИТ, у которых количество тромбоцитов. Некроз варфарина - это развитие гангрены кожи у тех, кто принимает варфарин или аналогичный ингибитор витамина К.. Если пациент получал варфарин в то время , когда HIT диагностируется, активность варфарина восстанавливается с витамином K . [1] [9] Переливание тромбоцитов не рекомендуется, поскольку теоретический риск указывает на то, что это может повысить риск тромбоза; количество тромбоцитов редко бывает достаточно низким, чтобы быть основной причиной значительного кровотечения. [9]

Различные негепариновые агенты используются в качестве альтернативы гепариновой терапии для обеспечения антикоагуляции у пациентов с сильно подозреваемым или доказанным ГИТ: данапароид , фондапаринукс , бивалирудин и аргатробан . [2] [3] Не все агенты доступны во всех странах, и не все одобрены для этого конкретного использования. Например, аргатробан только недавно получил лицензию в Великобритании, а данапароид недоступен в США. [8] Фондапаринукс, ингибитор фактора Ха, обычно используется не по назначению для лечения ГИТ в Соединенных Штатах. [ необходима цитата ]

Согласно систематическому обзору , люди с HIT, получавшие лепирудин, показали снижение относительного риска клинического исхода (смерть, ампутация и т. Д.) На 0,52 и 0,42 по сравнению с пациентами контрольной группы. Кроме того, у людей, получавших аргатробан от ГИТ, относительное снижение риска вышеуказанных клинических исходов составило 0,20 и 0,18. [13] Производство лепирудина остановлено 31 мая 2012 г. [14]

Эпидемиология [ править ]

До 8% пациентов, получающих гепарин, подвержены риску развития HIT-антител, но только у 1–5% на гепарине будет прогрессировать до развития HIT с тромбоцитопенией, и впоследствии одна треть из них может страдать от артериального и / или венозного тромбоза. [1] После сосудистой хирургии у 34% пациентов, получавших гепарин, развились HIT-антитела без клинических симптомов. [15] Точное количество случаев ГИТ среди населения в целом неизвестно. Что известно, так это то, что женщины, получающие гепарин после недавней хирургической процедуры, особенно кардиоторакальной операции , имеют более высокий риск, в то время как риск очень низок у женщин непосредственно до и после родов. Некоторые исследования показали, что ГИТ реже встречается у тех, кто получает низкомолекулярный гепарин. [7]

История [ править ]

В то время как гепарин был представлен для клинического использования в конце 1930-х годов, новые тромбозы у людей, получавших гепарин, не были описаны до 1957 года, когда сосудистые хирурги сообщили об этой связи. [4] [16] О том, что это явление произошло вместе с тромбоцитопенией, было сообщено в 1969 году; [17] до этого времени подсчет тромбоцитов обычно не проводился. [4] Отчет 1973 года установил HIT как диагноз, а также предположил, что его особенности были результатом иммунного процесса. [4] [18]

Первоначально существовали различные теории о точной причине низкого уровня тромбоцитов при ГИТ. Постепенно накапливались доказательства точного основного механизма. [4] В 1984–1986 годах Джон Г. Келтон и его коллеги из Медицинской школы Университета Макмастера разработали лабораторные тесты, которые можно было использовать для подтверждения или исключения гепарин-индуцированной тромбоцитопении. [4] [19]

Первоначально лечение ограничивалось аспирином и варфарином, но в 1990-х годах был введен ряд агентов, которые могли обеспечить антикоагулянтную терапию без риска рецидива ГИТ. [4] В старой терминологии различаются две формы гепарин-индуцированной тромбоцитопении: тип 1 (легкое, неиммунно-опосредованное и самоограничивающееся снижение количества тромбоцитов) и тип 2, форма, описанная выше. В настоящее время термин HIT используется без модификатора для описания иммуноопосредованной тяжелой формы. [4]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J K Ахмеда I, Маджид А, Пауэлл R (сентябрь 2007 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: обновление диагностики и лечения» . Исследование уровня J Med . 83 (983): 575–82. DOI : 10.1136 / pgmj.2007.059188 . PMC  2600013 . PMID  17823223 .
  2. ^ a b Watson, H (2012). «Рекомендации по диагностике и лечению гепарин-индуцированной тромбоцитопении: второе издание». Британский журнал гематологии . 159 (5): 528–40. DOI : 10.1111 / bjh.12059 . PMID 23043677 . 
  3. ^ a b Bakchoul T, Greinacher A (2012). «Последние достижения в диагностике и лечении гепарин-индуцированной тромбоцитопении» . Ther Adv Hematol . 3 (4): 237–51. DOI : 10.1177 / 2040620712443537 . PMC 3627332 . PMID 23606934 .  
  4. ^ a b c d e f g h i Келтон Дж. Г., Варкентин Т. Е. (октябрь 2008 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: историческая перспектива» . Кровь . 112 (7): 2607–16. DOI : 10.1182 / кровь-2008-02-078014 . PMID 18809774 . 
  5. ^ a b Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, Gould M, Samama MM, Weitz JI (июнь 2008 г.). «Парентеральные антикоагулянты: научно обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа врачей-терапевтов (8-е издание)». Сундук . 133 (6 доп.): 141S – 159S. DOI : 10.1378 / chest.08-0689 . PMID 18574264 . 
  6. Перейти ↑ Dooley C, Kaur R, Sobieraj DM (2014). «Сравнение эффективности и безопасности низкомолекулярных гепаринов для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов с заболеваниями». Curr Med Res Opin . 30 (3): 367–80. DOI : 10.1185 / 03007995.2013.837818 . PMID 23971722 . 
  7. ^ Б с д е е г ч Warkentin TE (2006). «Подумайте о ХИТе» . Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol . 2006 : 408–14. DOI : 10,1182 / asheducation-2006.1.408 . PMID 17124091 . 
  8. ^ a b Warkentin TE, Макрис M, Джей RM, Kelton JG (2008). «Спонтанное протромботическое заболевание, напоминающее тромбоцитопению, вызванную гепарином». Am J Med . 121 (7): 632–6. DOI : 10.1016 / j.amjmed.2008.03.012 . PMID 18589060 . 
  9. ^ a b c d Килинг Д., Дэвидсон С., Уотсон Н. (май 2006 г.). «Управление гепарин-индуцированной тромбоцитопенией» . Br. J. Haematol . 133 (3): 259–69. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2006.06018.x . PMID 16643427 . Архивировано из оригинала на 2012-12-10. 
  10. ^ a b Warkentin TE, Heddle NM (март 2003 г.). «Лабораторная диагностика иммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопении». Curr Hematol Rep . 2 (2): 148–57. PMID 12901146 . 
  11. ^ a b Warkentin TE, Эйрд WC, Рэнд JH (2003). «Взаимодействие тромбоцитов с эндотелием: сепсис, HIT и антифосфолипидный синдром». Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol . 2003 : 497–519. DOI : 10,1182 / asheducation-2003.1.497 . PMID 14633796 . 
  12. ^ Cuker A, Gimotty PA, Кроутэр MA, Warkentin TE (сентябрь 2012). «Прогностическая ценность балльной системы 4Ts для гепарин-индуцированной тромбоцитопении: систематический обзор и метаанализ» . Кровь . 120 (20): 4160–4167. DOI : 10.1182 / кровь-2012-07-443051 . PMC 3501714 . PMID 22990018 .  
  13. ^ Хирш Дж, галева Н, Келтон J (2004). «Лечение гепарин-индуцированной тромбоцитопении: критический обзор» . Arch Intern Med . 164 (4): 361–9. DOI : 10,1001 / archinte.164.4.361 . PMID 14980986 . 
  14. ^ Джон Г. Брок-Утне (2018-03-01). Клиническая анестезия: промахи и извлеченные уроки . Springer. С. 156–. ISBN 978-3-319-71467-7.
  15. ^ Lindhoff-Last E, Eichler P, Штейн M, Plagemann J, Gerdsen F, Wagner R, Ehrly AM, Bauersachs R (март 2000). «Проспективное исследование частоты и клинической значимости гепарин-индуцированных антител у пациентов после сосудистой хирургии». Тромб. Res . 97 (6): 387–93. DOI : 10.1016 / s0049-3848 (99) 00198-X . PMID 10704647 . 
  16. ^ Вейсман RE, Тобин RW (февраль 1958). «Артериальная эмболия, возникающая при системной терапии гепарином». AMA Arch Surg . 76 (2): 219–25, обсуждение 225–7. DOI : 10,1001 / archsurg.1958.01280200041005 . PMID 13497418 . 
  17. ^ Natelson EA, Lynch EC, Alfrey CP, Gross JB (декабрь 1969). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Неожиданный ответ на лечение коагулопатии потребления». Анна. Междунар. Med . 71 (6): 1121–5. DOI : 10.7326 / 0003-4819-71-6-1121 . PMID 5391254 . 
  18. ^ Rhodes GR, Dixon RH, Silver D (март 1973). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромботическими и геморрагическими проявлениями». Surg Gynecol Obstet . 136 (3): 409–16. PMID 4688805 . 
  19. ^ Келтон, Джон; Картер, К; Шеридан, Д. (1 января 1986 г.). «Диагностический тест на гепарин-индуцированную тромбоцитопению» . Кровь . 67 (1): 27–30. DOI : 10.1182 / blood.V67.1.27.27 . PMID 3940551 . 

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : D69.5
  • МКБ - 9-CM : 289,84
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000556
  • eMedicine : статья / 1357846