| UOX | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Псевдонимы | UOX , UOXP, URICASE, уратоксидаза, уратоксидаза (псевдоген) | ||||||
| Внешние идентификаторы | Генные карты : UOX | ||||||
| Ортологи | |||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||
| Entrez |
| ||||||
| Ансамбль |
| ||||||
| UniProt |
| ||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||
| Расположение (UCSC) | н / д | н / д | |||||
| PubMed поиск | [1] | н / д | |||||
| Викиданные | |||||||
| |||||||
Фермента уратоксидаза ( УО ), уриказ или фактор-независимый уратные гидроксилазы , отсутствуют в организме человека, катализирует окисление в мочевой кислоте в 5-hydroxyisourate : [2]
- Мочевая кислота + O 2 + H 2 O → 5-гидроксиизоурат + H 2 O 2
- 5-гидроксиизоурат + H 2 O → аллантоин + CO 2
Структура [ править ]
Уратоксидаза в основном локализована в печени, где она образует большое электронно-плотное паракристаллическое ядро во многих пероксисомах . [3] Фермент существует в виде тетрамера идентичных субъединиц, каждая из которых содержит возможный сайт связывания меди 2 типа. [4]
Уратоксидаза представляет собой гомотетрамерный фермент, содержащий четыре идентичных активных центра, расположенных на границах раздела между его четырьмя субъединицами. UO из A. flavus состоит из 301 остатка и имеет молекулярную массу 33438 дальтон . Он уникален среди оксидаз тем, что не требует атома металла или органического кофактора для катализа . Анализ последовательности нескольких организмов определил, что существует 24 аминокислоты, которые являются консервативными, и из них 15 вовлечены в активный сайт.
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Механизм реакции [ править ]
Уратоксидаза является первым из трех ферментов, преобразующих мочевую кислоту в S - (+) - аллантоин. После превращения мочевой кислоты в 5-гидроксиизоурат с помощью уратоксидазы 5-гидроксиизоурат (HIU) превращается в 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоимидазолин (OHCU) с помощью HIU- гидролазы , а затем в S- ( +) - аллантоин с помощью 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоимидазолиндекарбоксилазы (OHCU декарбоксилазы). Без гидролазы HIU и декарбоксилазы OHCU HIU спонтанно распадается на рацемический аллантоин. [5]
Внутри активного центра уратоксидазы есть каталитический сайт, который удерживает мочевую кислоту и ее аналоги в одной ориентации, и общий каталитический сайт, где последовательно перемещаются кислород, вода и перекись водорода. Этот механизм похож на механизм каталазы , которая превращает перекись водорода обратно в кислород, а также последовательно пропускает перекись водорода и воду через общий каталитический центр. [6] Рентгеновская кристаллография показала, что мочевая кислота сначала связывается с активным центром как моноанион, а затем депротонируется до дианиона. Дианион стабилизируется Arg 176 и Gln 228 фермента. [7]Кислород впоследствии примет электронную пару из дианиона мочевой кислоты и превратится в перекись водорода, которая заменяется водой, которая выполняет нуклеофильную атаку на промежуточное соединение с образованием 5-гидроксиизоурата. [8]
Известно, что уратоксидаза ингибируется как цианид- ионами, так и хлорид- ионами. Это происходит из-за взаимодействия π-аниона между ингибитором и субстратом мочевой кислоты. [9]
Значение отсутствия у людей [ править ]
Уратоксидаза обнаружена почти во всех организмах, от бактерий до млекопитающих , но неактивна у людей и некоторых других человекообразных обезьян, которые были потеряны в ходе эволюции приматов . [4] Это означает, что вместо выработки аллантоина в качестве конечного продукта окисления пурина , этот путь заканчивается мочевой кислотой. Это приводит к тому, что у людей уровень уратов в крови намного выше и варьируется в большей степени, чем у большинства других млекопитающих. [10]
Генетически потеря функции уратоксидазы у людей была вызвана двумя бессмысленными мутациями в кодонах 33 и 187 и аберрантным сайтом сплайсинга. [11]
Было высказано предположение, что потеря экспрессии гена уратоксидазы была выгодна гоминидам , поскольку мочевая кислота является мощным антиоксидантом и поглотителем синглетного кислорода и радикалов . Его присутствие обеспечивает защиту организма от окислительного повреждения, тем самым продлевая жизнь и снижая возрастную заболеваемость раком. [12]
Однако мочевая кислота играет сложную физиологическую роль в нескольких процессах, включая воспаление и передачу сигналов об опасности [13], а современные богатые пуринами диеты могут привести к гиперурикемии , которая связана со многими заболеваниями, включая повышенный риск развития подагры . [10]
Актуальность болезни [ править ]
 | Этот раздел требует дополнительных медицинских справок для проверки или слишком сильно полагается на первоисточники . ( март 2018 г. ) |
Уратоксидаза разработана как белковый препарат ( расбуриказа ) для лечения острой гиперурикемии у пациентов, получающих химиотерапию . PEGylated форма уратоксидазы, pegloticase , был одобрен FDA в 2010 году для лечения хронической подагры у взрослых больных , невосприимчивых к «обычной терапии». [14]
Дети с неходжкинской лимфомой (НХЛ), особенно с лимфомой Беркитта и В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (B-ALL), часто испытывают синдром лизиса опухоли (TLS), который возникает, когда разрушение опухолевых клеток химиотерапией высвобождает мочевую кислоту и вызывает образование кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах и собирательных протоках . Это может привести к почечной недостаточности и даже смерти. Исследования показывают, что пациентам с высоким риском развития TLS может быть полезно введение уратоксидазы. [15]Однако у людей отсутствует последующий фермент HIU-гидроксилаза в пути разложения мочевой кислоты до аллантоина, поэтому длительная терапия уратоксидазой потенциально может иметь вредные последствия из-за токсических эффектов HIU. [16]
Более высокий уровень мочевой кислоты также связан с эпилепсией . Однако на моделях мышей было обнаружено, что нарушение уратоксидазы на самом деле снижает возбудимость мозга и предрасположенность к судорогам. [17]
Болезнь трансплантат против хозяина (GVHD) часто является побочным эффектом аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), вызванной разрушением ткани хозяина донорскими Т-клетками . Было показано, что мочевая кислота увеличивает ответ Т-клеток, поэтому клинические испытания показали, что уратоксидазу можно вводить для снижения уровня мочевой кислоты у пациента и, соответственно, уменьшения вероятности РТПХ. [18]
В бобовых [ править ]
UO также является важным ферментом в пути уреидов, где азотфиксация происходит в корневых клубеньках бобовых . Фиксированный азот превращается в метаболиты , которые переносятся от корней по всему растению, чтобы обеспечить необходимый азот для биосинтеза аминокислот .
В бобовых культурах обнаружены 2 формы уриказы: в корнях - тетрамерная форма; а в неинфицированных клетках корневых клубеньков - мономерная форма, играющая важную роль в азотфиксации. [19]
См. Также [ править ]
- 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоимидазолиндекарбоксилаза
Ссылки [ править ]
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Motojima K, Kanaya S, Goto S (ноябрь 1988). «Клонирование и анализ последовательности кДНК уриказы печени крысы» . Журнал биологической химии . 263 (32): 16677–81. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 37443-X . PMID 3182808 .
- ^ Motojima K, S Goto (май 1990). «Организация хромосомного гена уриказы крысы сильно отличается от организации соответствующего гена растения». Письма FEBS . 264 (1): 156–8. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (90) 80789-L . PMID 2338140 . S2CID 36132942 .
- ^ Б У XW, Ли CC, Muzny DM, Каски CT (декабрь 1989). «Уратоксидаза: первичная структура и эволюционные последствия» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (23): 9412–6. Bibcode : 1989PNAS ... 86.9412W . DOI : 10.1073 / pnas.86.23.9412 . PMC 298506 . PMID 2594778 .
- ^ Ramazzina I, Фолли C, Секки A, Berni R, Percudani R (март 2006). «Завершение пути деградации мочевой кислоты посредством филогенетического сравнения полных геномов». Природа Химическая биология . 2 (3): 144–8. DOI : 10,1038 / nchembio768 . PMID 16462750 . S2CID 13441301 .
- ^ Gabison л, Прейндж Т, Н Colloc'h, Эль Хаджжи М, Кастро Б, Chiadmi М (июль 2008 г.). «Структурный анализ уратоксидазы в комплексе с ее природным субстратом, ингибируемым цианидом: механистические последствия» . BMC Структурная биология . 8 : 32. DOI : 10,1186 / 1472-6807-8-32 . PMC 2490695 . PMID 18638417 .
- ^ Colloc'h N, эль Хаджжи М, Баше В, L'Эрмита G, Шильц М, Прейндж Т, Кастро В, Mornon JP (ноябрь 1997 года). "Кристаллическая структура комплекса ингибитора уратоксидазы лекарственного препарата белка при разрешении 2,05 А". Структурная биология природы . 4 (11): 947–52. DOI : 10.1038 / nsb1197-947 . PMID 9360612 . S2CID 1282767 .
- ^ Oksanen E, Blakeley MP, Эль-хаджи M, Райд U, Budayova-Spano M (2014-01-23). «Нейтронная структура уратоксидазы решает давнюю механистическую загадку и обнаруживает неожиданные изменения в протонировании» . PLOS ONE . 9 (1): e86651. Bibcode : 2014PLoSO ... 986651O . DOI : 10.1371 / journal.pone.0086651 . PMC 3900588 . PMID 24466188 .
- ^ Estarellas C, Frontera A, D Quiñonero, Дея PM (январь 2011). «Соответствующие π анион-взаимодействия в биологических системах: случай уратоксидазы». Angewandte Chemie . 50 (2): 415–8. DOI : 10.1002 / anie.201005635 . PMID 21132687 .
- ^ a b So A, Thorens B (июнь 2010 г.). «Транспорт мочевой кислоты и болезни» . Журнал клинических исследований . 120 (6): 1791–9. DOI : 10.1172 / JCI42344 . PMC 2877959 . PMID 20516647 .
- ^ У XW, Muzny DM, Ли CC, Каски CT (январь 1992). «Два независимых мутационных события в потере уратоксидазы во время эволюции гоминоидов». Журнал молекулярной эволюции . 34 (1): 78–84. Bibcode : 1992JMolE..34 ... 78W . DOI : 10.1007 / BF00163854 . PMID 1556746 . S2CID 33424555 .
- ^ Эймс Б.Н., Кэткарта R, Schwiers Е, Хохштейн Р (ноябрь 1981). «Мочевая кислота обеспечивает антиоксидантную защиту человека от старения и рака, вызванного окислителями и радикалами: гипотеза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (11): 6858–62. Bibcode : 1981PNAS ... 78.6858A . DOI : 10.1073 / pnas.78.11.6858 . PMC 349151 . PMID 6947260 .
- ^ Ghaemi-Oskouie F, Ши Y (апрель 2011). «Роль мочевой кислоты как эндогенного сигнала опасности для иммунитета и воспаления» . Текущие отчеты ревматологии . 13 (2): 160–6. DOI : 10.1007 / s11926-011-0162-1 . PMC 3093438 . PMID 21234729 .
- ^ "Пакет одобрения лекарств Pegloticase" . FDA США . Дата обращения 15 мая 2017 .
- ^ Wössmann W, Schrappe M, Meyer U, Zimmermann M, Reiter A (март 2003). «Заболеваемость синдромом лизиса опухоли у детей с поздней стадией лимфомы / лейкемии Беркитта до и после введения профилактического применения уратоксидазы». Анналы гематологии . 82 (3): 160–5. DOI : 10.1007 / s00277-003-0608-2 . PMID 12634948 . S2CID 27279071 .
- ^ Стивенсон WS, Hyland CD, Zhang JG, Morgan PO, Willson TA, Gill A, Hilton AA, Viney EM, Bahlo M, Masters SL, Hennebry S, Richardson SJ, Nicola NA, Metcalf D, Hilton DJ, Робертс AW, Александр WS (сентябрь 2010 г.). «Дефицит 5-гидроксиизоуратгидролазы вызывает гепатомегалию и гепатоцеллюлярную карциному у мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (38): 16625–30. Bibcode : 2010PNAS..10716625S . DOI : 10.1073 / pnas.1010390107 . PMC 2944704 . PMID 20823251 .
- ^ Тириона л, Портелли Дж, Raedt R, G Глорье, Ларсен Л.Е., Спренгерс М, Ван Lysebettens Вт, Carrette Е, Дельбеке Дж, Vonck К, Р Буна (июль 2016). «Нарушение, но не сверхэкспрессия уратоксидазы изменяет предрасположенность мышей к судорогам, вызванным пентилентетразолом и пилокарпином» . Эпилепсия . 57 (7): e146-50. DOI : 10.1111 / epi.13410 . PMID 27158916 .
- ^ Yeh AC, Brunner AM, Spitzer TR, Chen YB, Coughlin E, McAfee S, Ballen K, Attar E, Caron M, Preffer FI, Yeap BY, Dey BR (май 2014 г.). «Фаза I исследования уратоксидазы в снижении острого заболевания трансплантат против хозяина после трансплантации миелоаблативных аллогенных стволовых клеток» . Биология трансплантации крови и костного мозга . 20 (5): 730–4. DOI : 10.1016 / j.bbmt.2014.02.003 . PMID 24530972 .
- ^ Нгуен Т, Zelechowska М, Фостер В, Bergmann Н, Верма DP (август 1985). «Первичная структура гена нодулина-35 сои, кодирующего уриказу II, локализованного в пероксисомах неинфицированных клеток клубеньков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (15): 5040–4. Bibcode : 1985PNAS ... 82.5040N . DOI : 10.1073 / pnas.82.15.5040 . PMC 390494 . PMID 16593585 .
