Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Врожденная стационарная куриная слепота
Gray881.png
Нарушение передачи от фоторецепторов внешнего ядерного слоя к биполярным клеткам внутреннего ядерного слоя лежит в основе CSNB.
СпециальностьОфтальмология Отредактируйте это в Викиданных

Врожденная стационарная куриная слепота ( ВСНБ ) - редкое непрогрессирующее заболевание сетчатки . Люди с CSNB часто испытывают трудности с адаптацией к условиям низкой освещенности из-за нарушения передачи фоторецепторов . У этих пациентов также может быть снижение остроты зрения, миопия , нистагм и косоглазие . CSNB имеет две формы - полную, также известную как тип 1 (CSNB1), и неполную, также известную как тип 2 (CSNB2), которые отличаются вовлечением различных путей сетчатки. В CSNB1 расположенные ниже нейроны, называемые биполярными клетками.не могут обнаружить нейротрансмиссию фоторецепторных клеток. CSNB1 может быть вызваны мутациями в различных генах , участвующих в обнаружении нейромедиаторов, в том числе NYX , GRM6 и TRPM1 . В CSNB2 сами фоторецепторы нарушают функцию нейротрансмиссии; это вызвано в первую очередь мутациями в гене CACNA1F , который кодирует потенциал-зависимый кальциевый канал, важный для высвобождения нейромедиатора.

Врожденная стационарная куриная слепота (CSNB) может быть унаследована по Х-сцепленному, аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, в зависимости от вовлеченных генов.

Симптомы [ править ]

Х-сцепленные разновидности врожденной стационарной куриной слепоты (CSNB) можно отличить от аутосомных форм по наличию миопии , которая обычно отсутствует при аутосомных формах. У пациентов с CSNB часто наблюдается нарушение ночного зрения, миопия , снижение остроты зрения , косоглазие и нистагм . Лица с полной формой CSNB (CSNB1) имеют сильно сниженную чувствительность стержня (сниженную примерно в 300 раз), а также дисфункцию колбочек . Пациенты с неполной формой могут иметь миопию или дальнозоркость . [1]

Причина [ править ]

CSNB вызывается нарушениями нейротрансмиссии от фоторецепторов палочек и колбочек к биполярным клеткам сетчатки. [2] В этом первом синапсе информация от фоторецепторов делится на два канала: ВКЛ и ВЫКЛ. Путь включения определяет начало света, а путь выключения обнаруживает смещение света. [3] Нарушения в CSNB1 специфически влияют на путь ON, препятствуя способности биполярных клеток ON-типа обнаруживать нейромедиатор, высвобождаемый фоторецепторами. [2] Палочки, отвечающие за зрение при слабом освещении, контактируют только с биполярными клетками ON-типа, в то время как колбочки, отвечающие за зрение при ярком свете, контактируют с биполярными клетками обоих подтипов ON и OFF.[4] Поскольку чувствительные стержни при слабом освещении попадают только в путь ON, люди с CSNB1 обычно имеют проблемы с ночным зрением, в то время как зрение в хорошо освещенных условиях сохраняется. [2] В CSNB2 нарушается высвобождение нейротрансмиттера из фоторецепторов, что приводит к вовлечению как путей включения, так и выключения.

Электроретинограмма (ЭРГ) является важным инструментом для диагностики CSNB. А-волна ЭРГ, которая отражает функцию каскада фототрансдукции в ответ на световые вспышки, обычно нормальна у пациентов с CSNB, хотя в некоторых случаях фототрансдукция также нарушается, что приводит к уменьшению а-волны. Зубец b ERG, который в первую очередь отражает функцию ON-биполярных клеток, значительно снижен в случаях CSNB2 и полностью отсутствует в случаях CSNB1. [2] [5]

Патофизиология [ править ]

CSNB1 [ править ]

Полная форма Х-сцепленной врожденной стационарной куриной слепоты, также известной как никталопия , вызывается мутациями в гене NYX (никталопин на Х-хромосоме ), который кодирует семейный белок с небольшими лейциновыми повторами (LRR) неизвестной функции. [6] [7] Этот белок состоит из N-концевого сигнального пептида и 11 LRR (LRR1-11), фланкированных LRR, богатыми цистеином (LRRNT и LRRCT). На С-конце белка есть предполагаемый якорь GPI.сайт. Хотя функция NYX еще не полностью изучена, считается, что он находится вне клетки. Естественная делеция 85 оснований в NYX у некоторых мышей приводит к фенотипу «nob» (без b-волны), который очень похож на фенотип, наблюдаемый у пациентов с CSNB1. [8] NYX экспрессируется в основном в палочках и колбочках сетчатки. В настоящее время известно почти 40 известных мутаций в NYX, связанных с CSNB1, таблица 1., расположенных по всему белку. Поскольку функция белка никталопина неизвестна, эти мутации не были дополнительно охарактеризованы. Однако предсказано, что многие из них приведут к усеченным белкам, которые, по-видимому, нефункциональны.

Таблица 1. Мутации в NYX, связанные с CSNB1
МутацияПозицияРекомендации
НуклеотидАминокислота
c.?-1_?-61del1_20delПоследовательность сигналов[7]
СращиваниеИнтрон 1[9]
c.?-63_1443-?del21_481del[7]
c.48_64delL18RfsX108Последовательность сигналов[9]
c.85_108delR29_A36delN-концевой LRR[6]
c.G91CC31SLRRNT[7]
c.C105AC35XLRRNT[7]
c.C169AP57TLRRNT[10]
c.C191AA64ELRR1[10]
c.G281CR94PLRR2[11]
c.301_303delI101delLRR2[7]
c.T302CI101TLRR2[11]
c.340_351delE114_A118delLRR3[7] [9]
c.G427CA143PLRR4[7]
c.C452TP151LLRR4[6]
c.464_465insAGCGTGCCCGAGCGCCTCCTGS149_V150dup + P151_L155dupLRR4[6]
c.C524GP175RLRR5[7]
c.T551CL184PLRR6[6]
c.556_618delinsH186? FsX260LRR6[6]
c.559_560delinsAAA187KLRR6[7]
c.613_621dup205_207dupLRR7[6] [7]
c.628_629insR209_S210insCLRLRR7[6]
c.T638AL213QLRR7[6]
c.A647GN216SLRR7[6] [9]
c.T695CL232PLRR8[6]
c.727_738del243_246delLRR8[7]
c.C792GN264KLRR9[6]
c.T854CL285PLRR10[6]
c.T893CF298SLRR10[6]
c.C895TQ299XLRR10[9]
c.T920CL307PLRR11[7]
c.A935GN312SLRR11[7]
c.T1040CL347PLRRCT[7]
c.G1049AW350XLRRCT[6]
c.G1109TG370VLRRCT[7]
c.1122_1457delS374RfsX383LRRCT[7] [9]
c.1306delL437WfsX559C-конец[9]
LRR: богатый лейцином повтор , LRRNT и LRRCT: N- и C-концевые LRR, богатые цистеином.

CSNB2 [ править ]

Рисунок 1. Схематическая структура Ca V 1.4 с помеченными доменами и субъединицами.

Неполная форма Х-сцепленной врожденной стационарной куриной слепоты (CSNB2) вызвана мутациями в гене CACNA1F, который кодирует потенциал-зависимый кальциевый канал Ca V 1.4, сильно экспрессируемый в сетчатке . [12] [13] Одним из важных свойств этого канала является то, что он деактивируется с чрезвычайно низкой скоростью. Это позволяет ему производить устойчивое поступление Ca 2+ при деполяризации. Поскольку фоторецепторы деполяризуются в отсутствие света, каналы Ca V 1.4 работают, обеспечивая длительное высвобождение нейромедиаторов при деполяризации. [14]Это было продемонстрировано на мутантных мышах CACNA1F, у которых заметно снижены сигналы кальция фоторецепторов. [15] В настоящее время существует 55 мутаций в CACNA1F, расположенных по всему каналу, Таблица 2 и Рисунок 1. Хотя большинство этих мутаций приводят к усеченным и, вероятно, нефункциональным каналам, ожидается, что они препятствуют способности света гиперполяризоваться. фоторецепторы. Из мутаций с известными функциональными последствиями четыре образуют каналы, которые либо полностью нефункциональны, а два, которые приводят к каналам, которые открываются при гораздо большем гиперполяризованном потенциале, чем каналы дикого типа. Это приведет к фоторецепторам, которые продолжат высвобождать нейромедиатор даже после индуцированной светом гиперполяризации.

Таблица 2. Мутации в CACNA1F, связанные с CSNB2
МутацияПозицияЭффектРекомендации
НуклеотидАминокислота
c.C148TR50XN-конец[16]
c.151_155delAGAAAR51PfsX115N-конец[17]
c.T220CC74RN-конец[17]
c.C244TR82XN-конец[16] [17]
c.466_469delinsGTAGGGGTGCT
CCACCCCGTAGGGGTGCTCCACC		S156VdelPinsGVKHOVGVLHD1S2-3[16] [18] [19]
СращиваниеИнтрон 4[16]
c.T685CS229PD1S4-5[17]
c.G781AG261RD1-поры[17]
c.G832TE278XD1-поры[9] [20]
около 904 дюймовR302AfsX314D1-поры[18]
c.951_953delCTTF318delD1-поры[16]
c.G1106AG369DD1S6Активирует на ~ 20 мВ более отрицательный, чем дикий тип, увеличивает время до пикового тока и снижает инактивацию, увеличивает проницаемость для Ca 2+ .[12] [14] [16] [17] [21]
c. 1218delCW407GfsX443D1-2[13] [16] [20]
c.C1315TQ439XD1-2[17]
c.G1556AR519QD1-2Снижение выражения[12] [22]
c.C1873TR625XD2S4[16] [17]
c.G2021AG674DD2S5[14] [16] [18]
c.C2071TR691XD2-поры[10]
c.T2258GF753CD2S6[17]
c.T2267CI756TD2S6Активирует на ~ 35 мВ отрицательнее, чем дикий тип, инактивирует медленнее[23]
СращиваниеИнтрон 19[17]
c.T2579CL860PD2-3[17]
c.C2683TR895XD3S1-2[9] [10] [13] [16]
СращиваниеИнтрон 22[17] [18]
СращиваниеИнтрон 22[17]
c.C2783AA928DD3S2-3[14] [16]
c.C2905TR969XD3S4[12] [17]
c.C2914TR972XD3S4[20]
СращиваниеИнтрон24[16]
c.C2932TR978XD3S4[18]
c.3006_3008delCATI1003delD3S4-5[16]
c.G3052AG1018RD3S5[17]
c.3125delGG1042AfsX1076D3-поры[16]
c.3166insCL1056PfsX1066D3-поры[12] [13] [16] [17]
c.C3178TR1060WD3-поры[12] [17]
c.T3236CL1079PD3-порыНе открывается без BayK, активирует на ~ 5 мВ отрицательнее, чем у дикого типа[17] [21]
c.3672delCL1225SfsX1266D4S2[13] [16]
c.3691_3702delG1231_T1234delD4S2[12] [17]
c.G3794TS1265ID4S3[10]
c.C3886AR1296SD4S4[10]
c.C3895TR1299XD4S4[13] [16] [17]
СращиваниеИнтрон 32[17]
c.C4075TQ1359XD4-поры[12] [17]
c.T4124AL1375HD4-порыСнижение выражения[12] [17] [22]
СращиваниеИнтрон 35[17]
c.G4353AW1451XC-конецНефункциональный[13] [14] [16] [21]
c.T4495CC1499RC-конец[17]
c.C4499GP1500RC-конец[17]
c.T4523CL1508PC-конец[17]
Сращиваниеинтрон 40[16]
c.4581delCF1528LfsX1535C-конец[24]
c.A4804TK1602XC-конец[12] [17]
c.C5479TR1827XC-конец[17]
c.5663delGS1888TfsX1931C-конец[16]
c.G5789AR1930HC-конец[10]

Генетика [ править ]

Было обнаружено только три мутации родопсина , связанные с врожденной стационарной куриной слепотой (CSNB). [25] Две из этих мутаций обнаружены во второй трансмембранной спирали родопсина в Gly-90 и Thr-94. В частности, это мутации Gly90Asp [26] и Thr94Ile, о которых сообщалось совсем недавно. [27] Третья мутация - Ala292Glu, и она расположена в седьмой трансмембранной спирали , рядом с местом прикрепления сетчатки в Lys-296. [28] Мутации, связанные с CSNB, влияют на аминокислотные остатки около протонированного основания Шиффа.(PSB) связь. Они связаны с изменениями конформационной стабильности и протонированного статуса азота PSB. [29]

Сноски [ править ]

  1. ^ Бойкотт К, Пирс Вт, Musarella М, Weleber Р, Т Maybaum, Береза D, Miyake Y, R Янг, Bech-Hansen N (1998). «Доказательства генетической гетерогенности Х-сцепленной врожденной стационарной куриной слепоты» . Am J Hum Genet . 62 (4): 865–875. DOI : 10.1086 / 301781 . PMC  1377021 . PMID  9529339 .
  2. ^ a b c d Zeitz C, Робсон AG, Audo I (2015). «Врожденная стационарная куриная слепота: анализ и обновление генотип-фенотипических корреляций и патогенетических механизмов». Prog Retin Eye Res . 45 : 58–110. DOI : 10.1016 / j.preteyeres.2014.09.001 . PMID 25307992 . 
  3. ^ Эйлера Т, Haverkamp S, Шуберт Т, Т Баден (2014). «Биполярные клетки сетчатки: элементарные строительные блоки зрения». Nat Rev Neurosci . 15 (8): 507–519. DOI : 10.1038 / nrn3783 . PMID 25158357 . 
  4. Перейти ↑ Dunn FA, Wong RO (2014). «Схемы проводки в сетчатке мышей: сбор доказательств через коннектом, физиологию и световую микроскопию» . J Physiol . 592 (22): 4809–4823. DOI : 10.1113 / jphysiol.2014.277228 . PMC 4259528 . PMID 25172948 .  
  5. ^ Audo I, Robson AG, держатель GE, AT Мур (2008). «Отрицательная ЭРГ: клинические фенотипы и механизмы заболевания внутренней дисфункции сетчатки». Surv Ophthalmol . 53 (1): 16–40. DOI : 10.1016 / j.survophthal.2007.10.010 . PMID 18191655 . 
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Бек-Хансен Н., Нейлор М., Мэйбаум Т., Спаркс Р., Куп Б., Берч Д., Берген А., Принсен С., Поломено Р., Гал А., Драк А. , Мусарелла М., Якобсон С., Янг Р., Велебер Р. (2000). «Мутации в NYX, кодирующем богатый лейцином протеогликан никталопин, вызывают Х-сцепленную полную врожденную стационарную куриную слепоту». Нат Жене . 26 (3): 319–323. DOI : 10.1038 / 81619 . PMID 11062471 . 
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Пуш С, Цайтц С, Брандау О, Пеш К., Ахатц Х., Фейл С., Шарфе С, Маурер Дж., Якоби Ф., Пинкерс А., Андреассон С. , Хардкасл А, Виссинджер Б, Бергер В, Майндл А (2000). «Полная форма Х-сцепленной врожденной стационарной куриной слепоты вызвана мутациями в гене, кодирующем белок с высоким содержанием лейцина». Нат Жене . 26 (3): 324–327. DOI : 10.1038 / 81627 . PMID 11062472 . 
  8. ^ Gregg R, S Mukhopadhyay, Candille S, Болл S, M Пардью, McCall M, N Peachey (2003). «Идентификация гена и мутации, ответственной за фенотип nob мыши» . Инвестируйте Ophthalmol Vis Sci . 44 (1): 378–384. DOI : 10.1167 / iovs.02-0501 . PMID 12506099 . 
  9. ^ a b c d e f g h i Зито И., Аллен Л., Патель Р., Майндл А., Брэдшоу К., Йейтс Дж., Берд А., Эрскин Л., Читем М., Вебстер А., Поупаласундарам С., Мур А., Трамп Д., Хардкасл А (2003). «Мутации в генах CACNA1F и NYX в британских семьях CSNBX». Hum Mutat . 21 (2): 169. DOI : 10.1002 / humu.9106 . PMID 12552565 . 
  10. ^ a b c d e f g Zeitz C, Minotti R, Feil S, Mátyás G, Cremers F, Hoyng C, Berger W (2005). «Новые мутации в CACNA1F и NYX в голландских семьях с Х-сцепленной врожденной стационарной куриной слепотой». Mol Vis . 11 : 179–83. PMID 15761389 . 
  11. ^ а б Сяо X, Цзя X, Го X, Ли S, Ян Z, Чжан Q (2006). «CSNB1 в китайских семьях, связанный с новыми мутациями в NYX» . J Hum Genet . 51 (7): 634–640. DOI : 10.1007 / s10038-006-0406-5 . PMID 16670814 . 
  12. ^ a b c d e f g h i j Strom T, Nyakatura G, Apfelstedt-Sylla E, Hellebrand H, Lorenz B, Weber B, Wutz K, Gutwillinger N, Rüther K, Drescher B, Sauer C, Zrenner E, Meitinger Т., Розенталь А., Мейндл А. (1998). «Ген кальциевого канала L-типа, мутировавший при неполной Х-сцепленной врожденной стационарной куриной слепоте». Нат Жене . 19 (3): 260–263. DOI : 10,1038 / 940 . PMID 9662399 . 
  13. ^ Б с д е е г Bech-Hansen N, M, Naylor Maybaum T, W, Pearce Koop B, G, Fishman Mets M, M, Musarella Бойкот K (1998). «Мутации потери функции в гене альфа1-субъединицы кальциевого канала в Xp11.23 вызывают неполную Х-сцепленную врожденную стационарную куриную слепоту». Нат Жене . 19 (3): 264–267. DOI : 10,1038 / 947 . PMID 9662400 . 
  14. ^ а б в г д Макрори Дж., Хамид Дж., Деринг К., Гарсия Э, Паркер Р., Хэмминг К., Чен Л., Хильдебранд М., Бидл А., Фельдкамп Л., Зампони Дж., Снатч Т. (2004). «Ген CACNA1F кодирует кальциевый канал L-типа с уникальными биофизическими свойствами и распределением в тканях» . J Neurosci . 24 (7): 1707–1718. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4846-03.2004 . PMID 14973233 . 
  15. ^ Mansergh F, Ортон N, Весся Дж, Лалонд М, Стеллы Вт, Тремблэй F, S Барнса, Ранкур D, Bech-Hansen N (2005). «Мутация гена кальциевого канала Cacna1f нарушает передачу сигналов кальция, синаптическую передачу и клеточную организацию в сетчатке мышей» . Hum Mol Genet . 14 (20): 3035–3046. DOI : 10,1093 / HMG / ddi336 . PMID 16155113 . 
  16. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Boycott K, Maybaum T., Naylor M, Weleber R, Robitaille J, Miyake Y, Bergen A, Pierpont M, Pearce W, Bech- Хансен Н. (2001). «Сводка 20 мутаций CACNA1F, идентифицированных в 36 семьях с неполной Х-сцепленной врожденной стационарной куриной слепотой, и характеристика вариантов сплайсинга». Hum Genet . 108 (2): 91–97. DOI : 10.1007 / s004390100461 . PMID 11281458 . 
  17. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac Wutz K, Sauer C, Zrenner E, Lorenz B, Alitalo T, Брогаммер M, Hergersberg M , de la Chapelle A, Weber B, Wissinger B, Meindl A, Pusch C (2002). «Тридцать различных мутаций CACNA1F в 33 семьях с неполным типом профиля экспрессии XLCSNB и Cacna1f в сетчатке мышей» . Eur J Hum Genet . 10 (8): 449–456. doi :10.1038 / sj.ejhg.5200828 . PMID  12111638 .
  18. ^ а б в г д Накамура М., Ито С, Терасаки Х, Мияке Y (2001). «Новые мутации CACNA1F у японских пациентов с неполной врожденной стационарной куриной слепотой». Инвестируйте Ophthalmol Vis Sci . 42 (7): 1610–6. PMID 11381068 . 
  19. Перейти ↑ Nakamura M, Ito S, Piao C, Terasaki H, Miyake Y (2003). «Атрофия сетчатки и диска зрительного нерва, связанная с мутацией CACNA1F в японской семье». Arch Ophthalmol . 121 (7): 1028–1033. DOI : 10.1001 / archopht.121.7.1028 . PMID 12860808 . 
  20. ^ a b c Аллен Л., Зито И., Брэдшоу К., Патель Р., Берд А., Фицке Ф, Йейтс Дж., Трамп Д., Хардкасл А., Мур А. (2003). «Генотип-фенотипическая корреляция в британских семьях с Х-сцепленной врожденной стационарной куриной слепотой» . Br J Ophthalmol . 87 (11): 1413–1420. DOI : 10.1136 / bjo.87.11.1413 . PMC 1771890 . PMID 14609846 .  
  21. ^ a b c Hoda J, Zaghetto F, Koschak A, Striessnig J (2005). «Врожденная стационарная куриная слепота типа 2, мутации S229P, G369D, L1068P и W1440X изменяют стробирование каналов или функциональную экспрессию Ca2 + каналов Ca (v) 1.4 L-типа» . J Neurosci . 25 (1): 252–259. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3054-04.2005 . PMID 15634789 . 
  22. ^ Б Хода J, F, Zaghetto Singh А, Koschak А, Striessnig J (2006). «Влияние врожденной стационарной куриной слепоты типа 2 мутаций R508Q и L1364H на функцию и экспрессию Ca2 + канала L-типа Cav1.4». J Neurochem . 96 (6): 1648–1658. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03678.x . PMID 16476079 . 
  23. ^ Hemara-Wahanui А, Berjukow S, Надежда С, Дирден Р, У С, Уилсон-Уилер Дж, Шарп Д, LUNDON-Treweek Р, клевер G, Хода Дж, Striessnig Дж, Marksteiner R, Геринг S, Мау М (2005 ). «Мутация CACNA1F, идентифицированная при Х-сцепленном заболевании сетчатки, сдвигает зависимость активации канала Cav1.4 от напряжения» . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (21): 7553–7558. DOI : 10.1073 / pnas.0501907102 . PMC 1140436 . PMID 15897456 .  
  24. ^ Якоби Ф, Хамель С, Арно Б., Блин Н., Брогаммер М, Якоби П., Апфельштедт-Силла Е, Пуш С (2003). «Новая мутация CACNA1F во французской семье с неполным типом Х-сцепленной врожденной стационарной куриной слепоты». Am J Ophthalmol . 135 (5): 733–736. DOI : 10.1016 / S0002-9394 (02) 02109-8 . PMID 12719097 . 
  25. ^ Pere Garriga, и Джоан Manyosa. Фоторецепторный белок глаза родопсин. Структурные последствия заболевания сетчатки. Том 528, выпуски 1–3, 25 сентября 2002 г., страницы 17–22.
  26. ^ VR Рао, GB Cohen и DD Oprian Nature 367 (1994), стр. 639-642.
  27. ^ Н. аль-Джандал, Дж. Дж. Фаррар, А. С. Кианг, М. М. Хамфрис, Н. Бэннон, Дж. Б. Финдли, П. Хамфрис и П. Ф. Кенна Хам. Мутат. 13 (1999), стр. 75–81.
  28. ^ TP Dryja, EL Berson, VR Rao и DD Oprian Nat. Genet. 4 (1993), стр. 280–283.
  29. ^ PA Sieving, JE Richards, F. Naarendorp, EL Bingham, K. Scott and M. Alpern Proc. Natl. Акад. Sci. USA 92 (1995), стр. 880–884.

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : H53.6
  • МКБ - 9-СМ : 368,61
  • OMIM : 310500 300071
  • ЗаболеванияDB : 32689
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 003039
  • Запись GeneReview / NCBI / NIH / UW о врожденной стационарной ночной слепоте с Х-хромосомой