Бета-лактамазы - это семейство ферментов, участвующих в устойчивости бактерий к бета-лактамным антибиотикам . Они действуют, разрывая бета-лактамное кольцо, которое позволяет антибиотикам, подобным пенициллину, работать. Стратегии борьбы с этой формой устойчивости включают разработку новых бета-лактамных антибиотиков, более устойчивых к расщеплению, и разработку класса ингибиторов ферментов, называемых ингибиторами бета-лактамаз . [1] Хотя ингибиторы β-лактамаз обладают небольшой собственной антибиотической активностью, [2] они предотвращают бактериальную деградацию бета-лактамных антибиотиков и, таким образом, расширяют круг бактерий, против которых действуют лекарства.
Медицинское использование
Наиболее важное применение ингибиторов бета-лактамазы - это лечение инфекций, которые, как известно, или предположительно вызываются грамотрицательными бактериями , поскольку продукция бета-лактамаз является важным фактором устойчивости этих патогенов к бета-лактамам. Напротив, большая часть устойчивости к бета-лактамам у грамположительных бактерий обусловлена вариациями в пенициллин-связывающих белках, которые приводят к снижению связывания с бета-лактамом. [3] [4] Грамположительный патоген Staphylococcus aureus продуцирует бета-лактамазы, но ингибиторы бета-лактамаз играют меньшую роль в лечении этих инфекций, поскольку наиболее устойчивые штаммы ( метициллин-резистентный Staphylococcus aureus ) также используют вариант связывания пенициллина. белки. [5] [6]
Механизм действия
Система классификации Амблера группирует известные ферменты бета-лактамаз в четыре группы в соответствии с гомологией последовательностей и предполагаемыми филогенетическими связями. Классы A, C и D расщепляют бета-лактамы по многоступенчатому механизму, аналогичному механизму сериновых протеаз . При связывании гидроксильная группа серина в активном сайте бета-лактамазы образует временную ковалентную связь с карбонильной группой бета-лактамного кольца, расщепляя при этом бета-лактамное кольцо. На втором этапе нуклеофильная атака молекулой воды расщепляет ковалентную связь между ферментом и карбонильной группой бывшего бета-лактама. Это позволяет разложившемуся бета-лактаму диффундировать и высвобождает фермент для обработки дополнительных молекул бета-лактама.
Доступные в настоящее время ингибиторы бета-лактамаз эффективны против бета-лактамаз Ambler класса A (тазобактам, клавуланат и сульбактам) или против бета-лактамаз Ambler класса A, C и некоторых бета-лактамаз класса D (авибактам). Как и бета-лактамные антибиотики, они обрабатываются бета-лактамазами с образованием исходного ковалентного промежуточного соединения. В отличие от бета-лактамных антибиотиков, ингибиторы действуют как суицидные субстраты (тазобактам и сульбактам), что в конечном итоге приводит к деградации бета-лактамазы. [7] Авибактам, с другой стороны, не содержит бета-лактамного кольца (не ингибитор бета-лактамной бета-лактамазы) и вместо этого связывается обратимо . [8] [9]
Бета-лактамазы Ambler класса B расщепляют бета-лактамы по механизму, аналогичному механизму металлопротеаз . Поскольку ковалентный промежуточный продукт не образуется, механизм действия продаваемых на рынке ингибиторов бета-лактамаз неприменим. Таким образом, распространение бактериальных штаммов, экспрессирующих металло-бета-лактамазы, таких как металло-бета-лактамаза 1 из Нью-Дели, вызвало серьезную озабоченность. [10]
Обычно используемые агенты
Продаваемые в настоящее время ингибиторы β-лактамаз не продаются как отдельные препараты. Вместо этого они смешиваются с β-лактамным антибиотиком с аналогичным периодом полужизни в сыворотке. Это делается не только для удобства дозирования, но и для минимизации развития резистентности, которая может возникнуть в результате различного воздействия того или иного препарата. Основные классы β-лактамных антибиотиков, используемых для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций, включают (в приблизительном порядке внутренней устойчивости к расщеплению β-лактамазами) пенициллины (особенно аминопенициллины и уреидопенициллины), цефалоспорины 3-го поколения и карбапенемы. Отдельные варианты β-лактамазы могут быть нацелены на один или несколько из этих классов лекарств, и только подгруппа будет подавляться данным ингибитором β-лактамазы. [9] Ингибиторы β-лактамаз расширяют полезный спектр этих β-лактамных антибиотиков за счет ингибирования ферментов β-лактамаз, продуцируемых бактериями, для их дезактивации. [11]
- Ингибиторы β-лактамаз с β-лактамным ядром:
- Тебипенем - первый карбапенем, который вводится перорально в форме тебипенема-пивоксила. Структурные и кинетические исследования тебипенема доступны с бета-лактамазой M. tuberculosis (BlaC). [12]
- Клавулановая кислота или клавуланат, обычно в сочетании с амоксициллином ( Аугментин ) или тикарциллином ( Тиментин )
- Сульбактам , обычно в сочетании с ампициллином ( Unasyn ) или цефоперазоном ( Sulperazon )
- Тазобакты , как правило , в сочетании с пиперациллином ( Zosyn и Tazocin )
- Ингибиторы β-лактамаз без ядра β-лактама:
- Авибактам , одобренный в комбинации с цефтазидимом ( Avycaz ), в настоящее время проходит клинические испытания для комбинации с цефтаролином.
- Релебактам , используемый в комбинации с имипенемом / циластатином ( Рекарбрио ). [13] [14]
- Ваборбактам , применяемый в сочетании с меропенемом ( Вабомер ) [15]
Бактерии, продуцирующие бета-лактамазу
Бактерии, которые могут продуцировать бета-лактамазы, включают, но не ограничиваются:
- Стафилококк
- MRSA (метициллин-устойчивый золотистый стафилококк)
- Энтеробактерии :
- Клебсиелла пневмонии
- Citrobacter
- Протей обыкновенный
- Морганелла
- Сальмонелла
- Шигелла
- кишечная палочка
- Haemophilus influenzae
- Neisseria gonorrhoeae
- Синегнойная палочка
- Микобактерии туберкулеза
Исследовать
Некоторые бактерии могут продуцировать β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), что затрудняет лечение инфекции и придает дополнительную устойчивость к пенициллинам , цефалоспоринам и монобактамам . [16] Производные бороновой кислоты в настоящее время проходят обширные и обширные исследования в качестве новых ингибиторов активного центра для бета-лактамаз, поскольку они содержат сайт, который имитирует переходное состояние, через которое проходят бета-лактамы при гидролизе с помощью бета-лактамаз. Было обнаружено, что они, как правило, хорошо вписываются в активный центр многих бета-лактамаз и обладают удобным свойством не подвергаться гидролизу и, следовательно, становятся бесполезными. Это предпочтительный дизайн лекарств по сравнению со многими клинически используемыми конкурирующими агентами, потому что большинство из них, такие как клавулановая кислота, гидролизуются и поэтому могут использоваться только в течение ограниченного периода времени. Это обычно вызывает потребность в более высокой концентрации конкурентного ингибитора, чем это было бы необходимо для негидролизуемого ингибитора. Различные производные бороновой кислоты могут быть адаптированы ко многим различным изоформам бета-лактамаз и, следовательно, могут восстанавливать эффективность бета-лактамных антибиотиков. [17]
Рекомендации
- ^ Essack SY (октябрь 2001). «Разработка бета-лактамных антибиотиков в ответ на эволюцию бета-лактамаз». Фармацевтические исследования . 18 (10): 1391–9. DOI : 10.1023 / а: 1012272403776 . PMID 11697463 . S2CID 34318096 .
- ^ «Ингибиторы бета-лактамаз» . Кафедра медсестер Колледжа здоровья и наук о жизни государственного университета Форт-Хейса . Октябрь 2000. Архивировано из оригинала на 2007-09-27 . Проверено 17 августа 2007 .
- ^ Georgopapadakou NH (октябрь 1993 г.). «Пенициллин-связывающие белки и устойчивость бактерий к бета-лактамам» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 37 (10): 2045–53. DOI : 10.1128 / aac.37.10.2045 . PMC 192226 . PMID 8257121 .
- ^ Запун А., Контрерас-Мартель С., Верне Т. (март 2008 г.). «Пенициллин-связывающие белки и устойчивость к бета-лактамам» . FEMS Microbiology Reviews . 32 (2): 361–85. DOI : 10.1111 / j.1574-6976.2007.00095.x . PMID 18248419 .
- ^ Курелло Дж., Макдугалл С. (июль 2014 г.). «Помимо восприимчивости и устойчивости, Часть II: Лечение инфекций, вызванных грамотрицательными организмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра» . Журнал детской фармакологии и терапии . 19 (3): 156–64. DOI : 10.5863 / 1551-6776-19.3.156 . PMC 4187532 . PMID 25309145 .
- ^ Wolter DJ, Lister PD (2013). «Механизмы устойчивости к β-лактамам синегнойной палочки». Текущий фармацевтический дизайн . 19 (2): 209–22. DOI : 10.2174 / 13816128130203 . PMID 22894618 .
- ^ Патрик, Грэм Л. (2017). Введение в медицинскую химию (6-е изд.). Оксфорд, Великобритания. ISBN 9780198749691. OCLC 987051883 .
- ^ Лахири С.Д., Мангани С., Дюран-Ревиль Т., Бенвенути М., Де Лука Ф., Саньял Дж., Докье Д. Д. (июнь 2013 г.). «Структурное понимание мощного ингибирования широкого спектра действия с обратимым механизмом рециклизации: авибактам в комплексе с CTX-M-15 и β-лактамазами AmpC Pseudomonas aeruginosa» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 57 (6): 2496–505. DOI : 10,1128 / AAC.02247-12 . PMC 3716117 . PMID 23439634 .
- ^ а б Drawz SM, Bonomo RA (январь 2010 г.). «Три десятилетия ингибиторов бета-лактамаз» . Обзоры клинической микробиологии . 23 (1): 160–201. DOI : 10.1128 / CMR.00037-09 . PMC 2806661 . PMID 20065329 .
- ^ Биденбах Д., Бушильон С., Хакель М., Хобан Д., Казмерчак К., Хоузер С., Бадал Р. (февраль 2015 г.). «Распространение генов металло-β-лактамаз NDM среди клинических изолятов Enterobacteriaceae, собранных в ходе глобального надзорного исследования SMART с 2008 по 2012 год» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 59 (2): 826–30. DOI : 10,1128 / AAC.03938-14 . PMC 4335866 . PMID 25403666 .
- ^ Watson ID, Стюарт MJ, Platt DJ (сентябрь 1988 г.). «Клиническая фармакокинетика ингибиторов ферментов в антимикробной химиотерапии». Клиническая фармакокинетика . 15 (3): 133–64. DOI : 10.2165 / 00003088-198815030-00001 . PMID 3052984 . S2CID 2388750 .
- ^ Хазра С., Сюй Х, Бланшар Дж. С. (июнь 2014 г.). «Тебипенем, новый антибиотик карбапенема, является медленным субстратом, который ингибирует β-лактамазу Mycobacterium tuberculosis» . Биохимия . 53 (22): 3671–8. DOI : 10.1021 / bi500339j . PMC 4053071 . PMID 24846409 .
- ^ «FDA одобрило новый метод лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и интраабдоминальных инфекций» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . 17 июля 2019.
- ^ «Циластатин / имипенем / релебактам - АдисИнсайт» . Springer International Publishing AG . Проверено 29 апреля 2016 года .
- ^ «FDA одобрило новый антибактериальный препарат» (пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . 29 августа 2017 года.
- ^ Ливермор DM (октябрь 1995 г.). «Бета-лактамазы в лабораторной и клинической резистентности» . Обзоры клинической микробиологии . 8 (4): 557–84. DOI : 10,1128 / cmr.8.4.557 . PMC 172876 . PMID 8665470 .
- ^ Леонард Д.А., Бономо Р.А., Пауэрс Р.А. (ноябрь 2013 г.). «Β-лактамазы класса D: переоценка через пять десятилетий» . Счета химических исследований . 46 (11): 2407–15. DOI : 10.1021 / ar300327a . PMC 4018812 . PMID 23902256 .
Внешние ссылки
- Сюй Х., Хазра С., Бланшар Дж. С. (июнь 2012 г.). «NXL104 необратимо ингибирует β-лактамазу Mycobacterium tuberculosis» . Биохимия . 51 (22): 4551–7. DOI : 10.1021 / bi300508r . PMC 3448018 . PMID 22587688 .
- Курц С.Г., Вольф К.А., Хазра С., Бетел С.Р., Худжер А.М., Смит К.М., Сюй Й., Тремблей Л.В., Бланшар Д.С., Нгуен Л., Бономо Р.А. (декабрь 2013 г.). «Могут ли устойчивые к ингибитору замены β-лактамазы BlaC Mycobacterium tuberculosis привести к устойчивости к клавуланату ?: биохимическое обоснование использования комбинаций ингибиторов β-лактам-β-лактамаз» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 57 (12): 6085–96. DOI : 10,1128 / AAC.01253-13 . PMC 3837893 . PMID 24060876 .