Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота
12-Hydroxyeicosatetraenoic acid.png
Имена
Предпочтительное название IUPAC
(5 Z , 8 Z , 10 E , 12 S , 14 Z ) -12-гидроксикоса-5,8,10,14-тетраеновая кислота
Другие названия
12-НЕТЕ; 12 (S) -HETE
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
  • InChI = 1S / C20H32O3 / c1-2-3-4-5-10-13-16-19 (21) 17-14-11-8-6-7-9-12-15-18-20 (22) 23 / ч7-11,13-14,17,19,21H, 2-6,12,15-16,18H2,1H3, (H, 22,23) / b9-7-, 11-8-, 13- 10-, 17-14 + / t19- / m0 / с1 проверятьY
    Ключ: ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYSA-N проверятьY
  • InChI = 1 / C20H32O3 / c1-2-3-4-5-10-13-16-19 (21) 17-14-11-8-6-7-9-12-15-18-20 (22) 23 / ч7-11,13-14,17,19,21H, 2-6,12,15-16,18H2,1H3, (H, 22,23) / b9-7-, 11-8-, 13- 10-, 17-14 + / t19- / m0 / с1
    Ключ: ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYBD
  • CCCCC / C = C \ C [C @@ H] (/ C = C / C = C \ C / C = C \ CCCC (= O) O) O
  • O = C (O) CCC \ C = C / C / C = C \ C = C \ [C @@ H] (O) C \ C = C / CCCCC
Характеристики
С 20 Н 32 О 3
Молярная масса320,473  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверятьY☒N
Ссылки на инфобоксы

12-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота ( 12-HETE ) представляет собой производное полиненасыщенной жирной кислоты с 20 атомами углерода , арахидоновую кислоту , содержащую гидроксильный остаток при атоме углерода 12 и конфигурацию цис-транс-изомерии 5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z (Z = цис, E = транс) в его четырех двойных связях. Впервые он был обнаружен как продукт метаболизма арахидоновой кислоты, вырабатываемый тромбоцитами человека и крупного рогатого скота с помощью фермента (ов) 12 S - липоксигеназы (т.е. ALOX12 ). [1] [2] Однако термин 12-HETE неоднозначен в том смысле, что он использовался для обозначения не только первоначально обнаруженного стереоизомера «S» , 12 S -гидрокси-5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты (12 ( S ) -HETE или 12 S -HETE), произведенный тромбоцитами, но также обнаруженный позже стереоизомер "R", 12 ( R ) -гидрокси-5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота (также обозначаемая как 12 ( R ) -HETE или 12 R -HETE), производимый другими тканями через их фермент 12 R -липоксигеназу,ALOX12B . Было высказано предположение, что два изомера, либо непосредственно, либо после дальнейшего метаболизма, участвуют во множестве физиологических и патологических реакций человека. В отличие от гормонов, которые секретируются клетками, перемещаются по кровообращению для изменения поведения отдаленных клеток и тем самым действуют как эндокринные сигнальные агенты, эти метаболиты арахидоновой кислоты действуют локально как аутокринные сигнальные и / или паракринные сигнальные агенты для регулирования поведения своих клеток. происхождения или соседних ячеек соответственно. В этих ролях они могут усиливать или ослаблять, расширять или сокращать клеточные и тканевые реакции на нарушения.

Производство [ править ]

У человека арахидонат-12-липоксигеназа (12-LO, 12-LOX, ALO12 или липоксигеназа 12-го типа тромбоцитов) кодируется геном ALOX12 и экспрессируется главным образом в тромбоцитах и ​​коже. ALOX12 метаболизирует арахидоновую кислоту почти исключительно до 12 ( S ) -гидроперокси-5 Z , 8 Z , 10 E , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты (12 ( S ) -HpETE или 12 S -HpETE). [3] Арахидонат-15-липоксигеназа -1 (15-LO-1, 15-LOX-1, ALOX15), которая экспрессируется в гораздо большем количестве тканей, чем ALOX12, метаболизирует арахидоновую кислоту в основном до 15 ( S ) -HpETE вместе с другими метаболитами. принадлежащийСемейство 15-гидроксикозатетраеновой кислоты ; однако во время этого метаболизма ALOX15 также образует 12 ( S ) -HpETE в качестве второстепенного продукта. [4] Арахидонат-12-липоксигеназа типа 12R, также называемая 12RLOX и кодируемая геном ALOX12B , экспрессируется главным образом в коже и роговице; он метаболизирует арахидоновую кислоту до 12 ( R ) -HpETE. [5] [6] Ферменты цитохрома P450 превращают арахидоновую кислоту в различные гидроперокси, эпокси и дигидроксипроизводные, включая рацемические смеси 12 ( S ) -HpETE и 12 ( R ) -HpETE или 12 ( S ) -HETE и 12 ( R ) -HETE; RВ этих смесях преобладает стереоизомер. [5] [7] [8] Исходные продукты 12 ( S ) -HpETE и 12 ( R ) -HpETE, независимо от пути их образования, быстро восстанавливаются до 12 ( S ) -HETE и 12 ( R ) -HETE. соответственно, повсеместно распространенными клеточными пероксидазами, включая, в частности, пероксидазы глутатиона [9], или, альтернативно, они далее метаболизируются, как описано ниже.

Субприматы млекопитающие, такие как мышь, крыса, кролик, корова и свинья, экспрессируют 12-липоксигеназу тромбоцитарного типа, но также лейкоцитарную 12-липоксигеназу (также называемую 12/15-липоксигеназой, 12/15-LOX или 12 / 15-LO), который является ортологом и метаболически эквивалентен человеческому 15-LO-1 в том смысле, что он образует преимущественно 15 ( S ) -HpETE с 12 ( S ) -HpETE в качестве минорного продукта. [3] [10] Мыши также экспрессируют 15-липоксигеназу эпидермального типа (e-12LO), аминокислотная последовательность которой на 50,8% идентична последовательности 15-LOX-2 человека и на 49,3% идентична последовательности арахидонат-8-липоксигеназы мыши . [11] Мышиный e-12LO метаболизирует арахидоновую кислоту преимущественно до 12 ( S) -HETE и в меньшей степени 15 ( S ) -HETE. [12]

Субчеловеческие приматы, хотя и не были тщательно изучены, по-видимому, имеют паттерны экспрессии 12-липоксигеназы, которые напоминают таковые у субприматов млекопитающих или людей, в зависимости от близости генетического родства к этим видам. [13]

Дальнейший метаболизм [ править ]

В эпидермисе кожи человека (и мыши) 12 ( R ) -HpETE метаболизируется липоксигеназой эпидермального типа, т.е. eLOX3 (кодируется геном ALOXE3 ), в два продукта: а) специфический гепоксилин , 8 R- гидрокси-11 R , 12 R- эпокси-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота (т.е. 8 R -гидрокси-11 R , 12 R -эпоксигепоксилин A3 или 8 R -OH-11 R , 12 R -эпокси-гепоксилин A3 ) и б) 12-оксо-5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z-эйкозатетраеновая кислота (12-оксо-HETE, 12-оксоETE, 12-кето-ETE или 12-KETE); 8 R- гидрокси-11 R , 12 R -эпоксигепоксилин A3 далее метаболизируется растворимой эпоксидгидролазой 2 (sEH) в 8 R , 11 R , 12 R -тригидрокси-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатетраеновую кислоту. [14] 12 ( R ) -HpETE также самопроизвольно разлагается до смеси hepoxilins и тригидроксипроизводной-эйкозатетраеновой кислот , которые обладают R или S при гидроксильных и эпоксидных остатках в различных местах , а 8 R -гидрокси-11 Р , 12R -эпоксигепоксилин A3 спонтанно разлагается до 8 R , 11 R , 12 R -тригидрокси-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты. [14] Эти разложения могут происходить во время процедур изоляции тканей. Недавние исследования указывают на то, что метаболизм с помощью ALOXE3 из R стереоизомера 12-HPETE сделаны ALOX12B и , следовательно , возможно, S стереоизомер 12-HPETE сделаны ALOX12 или ALOX15 отвечает за формирование различных hepoxilins в эпидермисе человека и кожи мыши и языка и, возможно, другие ткани. [15] [16]

Кожа человека метаболизирует 12 ( S ) -HpETE в реакциях, строго аналогичных реакциям 12 ( R ) -HpETE; он метаболизирует 12 ( S ) -HpETE посредством eLOX3 до 8 R- гидрокси-11 S , 12 S- эпокси-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты и 12-оксо-ETE, причем первый продукт затем метаболизируется с помощью sEH к 8 R , 11 S , 12 S -тригидрокси-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоте. 12 ( S) -HpETE также спонтанно разлагается до смеси гепоксилинов и тригидрокси-эйкозатетраеновых кислот (триоксиллинов), которые содержат R или S гидрокси и R , S или S , R эпоксидные остатки на различных участках, в то время как 8 R- гидрокси-11 S , 12 S - эпоксигепоксилин A3 спонтанно разлагается на 8 R , 11 S , 12 S -тригидрокси-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатетраеновую кислоту. [14]

В других тканях и видах животных образуются многочисленные гепоксилины, но активность гепоксилинсинтазы, ответственная за их образование, варьирует. (Гепоксилин A3 [8 R / S -гидрокси-11,12-эпокси-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатриеновая кислота] и гепоксилин B3 [10 R / S -гидрокси-11,12-эпокси-5 Z , 8 Z , 14 Z -eicosatrienoic кислота] относится к смеси диастереомеров and/or энантиомеров , полученным из арахидоновой кислоты. [9] [15] ) Выращенного RINm5F крыса инсулиномы клетка превращает 12 ( S) -HpETE к гепоксилину A3 в реакции, которая полностью зависит от клеточного лейкоцитарного типа 12-LOX и совместно с ним локализуется; кроме того, рекомбинантные лейкоциты типа 12-LOX крысы и свиньи, а также тромбоциты человека 12-LOX типа метаболизируют 12 ( S ) -HpETE до гепоксилина A3. [17] Однако трансфекция эмбриональных клеток почки человека HEK293 каждой из 6 липоксигеназ крысы, включая крысиный eLOX3, показала, что продукция гепоксилина B3 требует eLOX3; кроме того, развитие вызванной воспалением тактильной гиперчувствительности к боли (гиперестезия; тактильная аллодиния ) у крыс требовало eLOX3-зависимой продукции гепоксилина B3 тканями позвоночника. [18] Таким образом, продукция гепоксилинов из 12 (S) -HpETE может быть результатом внутренней активности тромбоцитов или лейкоцитов типа 12-LOX, требовать eLOX3 или даже быть результатом спонтанного (и, возможно, искусственного) разложения 12 ( S ) -HpETE во время выделения. . В большинстве сообщений об образовании гепоксилина не определены пути развития.

Ферменты цитохрома P450 человека и других млекопитающих превращают 12 ( S ) -HpETE в 12-оксо-ETE.

12-HETE (стереоизомер не определен), 12 ( S ) -HETE, 12-оксо-ETE, гепоксилин B3 и триоксилин B3 обнаружены в sn- 2 положении фосфолипидов, выделенных из нормального эпидермиса человека и псориатических чешуек человека. [19] [20] Это указывает на то, что метаболиты ацилируются в положение sn- 2 после образования и / или непосредственного производства в результате метаболизма арахидоновой кислоты в положении sn- 2 этих фосфолипидов. Эти реакции ацилирования могут секвестрировать и, таким образом, инактивировать или накапливать метаболиты для высвобождения во время стимуляции клеток. [21]

12 ( S ) -HETE и 12 ( R ) -HETE превращаются в 12-оксо-ETE микросомальной NAD + -зависимой 12-гидроксиэйкозаноиддегидрогеназой в полимофонуклеарных лейкоцитах свиней; аналогичный путь может быть активен в эпителии роговицы кролика, эпителии роговицы коровы и кератиноцитах мыши, хотя этот путь не был описан в тканях человека. [22]

12-оксо-ETE метаболизируется цитозольной НАДН- зависимой 12-оксо-эйкозиноидной Δ10-редуктазой до 12-оксо-5 Z , 8 Z , 14 Z -эйкозатриеновой кислоты (12-оксо-ETrE); 12-кеторедуктаза может затем восстанавливать этот 12-оксо-ETrE до 12 ( R ) -гидрокси-5 Z , 8 Z , 14 Z -эйкозатриеновой кислоты (12 ( R ) -HETrE) и, в меньшей степени, до 12 ( S ) -гидрокси -5 Z , 8 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота (12 ( S ) -HETrE). [22]

Рецепторы-мишени и механизмы действия [ править ]

G-белком рецептора , GPR31, клонировали из РС3 предстательной железы человека линии клеток рака является высоким сродством (Kd = 4,8 нМ) рецептора в течение 12 ( S ) -HETE; GPR31 не связывает 12 ( R ) -HETE и имеет относительно небольшое сродство к 5 ( S ) -HETE или 15 ( S ) -HETE. [23] мРНК GPR31 экспрессируется на низких уровнях в нескольких линиях клеток человека, включая клетки K562 ( линия клеток миелогенного лейкоза человека), клетки Jurkat (линия клеток T-лимфоцитов), клетки Hut78 (линия клеток T-клеточной лимфомы), клетки HEK 293.(первичная эмбриональная клеточная линия почек), клетки MCF7 (клеточная линия аденокарциномы молочной железы) и клетки EJ (клеточная линия карциномы мочевого пузыря). Эта мРНК, по-видимому, более высоко экспрессируется в клеточных линиях рака простаты PC3 и DU145, а также в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC), эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC), эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга человека (HBMEC) и легочных клетках человека. эндотелиальные клетки аорты (HPAC). [23] В клетках рака предстательной железы PC-3 рецептор GPR31 опосредует действие 12 ( S ) -HETE в активации митоген-активируемой протеинкиназы киназы / пути киназ -1/2, регулируемых внеклеточными сигналами, и NFκB.пути, которые приводят к росту клеток и другим функциям. [23] Исследования еще не определили роль, если таковая имеется, рецептора GPR31 в действии 12 ( S ) -HETE в других типах клеток.

Связанный с белком AG рецептор для 5 ( S ), 12 ( R ) -дигидроксиметаболита ацидоновой кислоты, лейкотриена B4 , вис., Рецептор лейкотриена B4 2 (BLT2), но не его рецептор лейкотриена B4 1, опосредует ответы на 12 ( S ) -HETE, 12 ( R ) -HETE и 12-оксо-ETE во многих типах клеток. [24] Основываясь на эффектах антагонистов рецептора LTB4, например, рецептор 2 лейкотриена B4 опосредует: повышение цитозольной концентрации Ca 2+ (ключевой сигнал для активации клеток) в нейтрофилах человека [25] [26] [27] и повышение цитозольного Ca 2+концентрация и хемотаксис в клетках яичников китайского хомячка [28], стимулированные 12 ( S ) -HETE, 12 ( R ) -HETE и / или 12-оксо-ETE; зудящий ответ на 12 ( S ) -HETE [29] и воспалительный инфильтрационный ответ PMN на 12 ( R ) -HETE [30], вызванный инъекцией этих метаболитов в кожу мышей и морских свинок, соответственно; и ангиогенный ответ in vitro эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) и ангиогенный ответ in vivo мышей на 12 ( S ) -HETE. [31]Рецептор BLT2, в отличие от рецептора GPR31, по-видимому, экспрессируется на высоком уровне в широком диапазоне тканей, включая нейтрофилы , эозинофилы , моноциты , селезенку, печень и яичники. [32] Однако 12-гидроксигептадекатриеновая кислота (например, 12- ( S ) -гидрокси-5 Z , 8 E , 10 E- гептадекатриеновая кислота или 12-HHT), продукт, образующийся, когда простагландин H2 метаболизируется до тромбоксана A2 под действием тромбоксансинтазы. или самопроизвольно неферментативно перестраивает (см. 12-гидроксигептадекатриеновая кислота) является наиболее сильным агонистом рецептора BLT2, обнаруженным на сегодняшний день. [33] Чтобы прояснить роль BLT2 по сравнению с рецепторами GPC31 в ответах на 12 ( S ) -HETE, а также роль (и) LTB4, 12 ( S ) -HETE по сравнению с 12-HHT в BLT2-опосредованных ответах, будет необходимо для определения: а) взаимодействия лейкотриена B4 с рецептором GPR31; б) если антагонисты рецептора BLT2 взаимодействуют с рецептором GPR31; и c) относительные концентрации и доступность LTB4, 12 ( S ) -HETE и 12-HHT в тканях, демонстрирующих BLT2-зависимые ответы. В конечном счете, оба рецептора и все три лиганда могут оказаться ответственными за некоторые тканевые ответы in vivo.

12 ( S ) -HETE и 12 ( R ) -HETE связываются и действовать в качестве конкурентных антагонистов в рецептора тромбоксана , который опосредует действия тромбоксана A2 и простагландина H2 . [34] [35] Эта антагонистическая активность была ответственна за способность 12 ( S ) -HETE и 12 ( R ) -HETE расслаблять брыжеечные артерии мыши, предварительно суженные миметиком тромбоксана A2, U46619 . [36]

12 ( S ) -HETE связывается с высокой аффинностью с субъединицей 50 килодальтон (Kda) цитозольного и ядерного белкового комплекса 650 кДа. [37]

Действия и возможное клиническое значение [ править ]

Воспаление и воспалительные заболевания [ править ]

12 ( S ) -HpETE, 12 ( R ) -HETE, рацемические смеси этих 12-HETEs, и / или 12-оксо-ETE стимулировать: а) направленную миграцию ( хемотаксис ) от человека, крысы, кролика и нейтрофилов , а также как макрофаги кролика ; [38] [39] [40] b) нейтрофилы человека для прикрепления друг к другу (т.е. агрегирования) и во взаимодействии с фактором некроза опухоли альфа или фактором активации тромбоцитов для высвобождения их связанных с гранулами ферментов; [41] c) связывание эпителиальных клеток сосудов человека с моноцитами человека; [42] [43]г) синтез ДНК и митогенез в иммортализованной линии клеток кератиноцитов человека НаСаТ ; [44] и е) при введении в кожу добровольцев - экстравазации и локального накопления циркулирующих нейтрофилов крови и мононуклеарных клеток. [45] [46] Эти результаты позволяют предположить , эти метаболиты способствуют воспалению , которое происходит в местах , где они образуются в аномальных количествах , такие , как в человеческом ревматоидном артрите , воспалительном заболевании кишечника , Контактный дерматит , псориаз , различные форм Ихтиоза включая Врожденную ихтиозиформную эритродермию и воспалительные заболевания роговицы.[15] [47] [48] [49] [50] [51] Поскольку BLT2, по-видимому, опосредует ответы лейкоцитов на 12 ( S ) -HpETE, 12 ( S ) -HETE, 12 ( R ) -HETE и 12-оксо-ETE, но GPR31 экспрессируется различными другими клетками (например, эндотелием сосудов), участвующими в воспалении, провоспалительное действие 12-HETE у людей может включать оба типа рецепторов, связанных с G-белком.

Восприятие зуда [ править ]

12 ( S ) -HpETE и 12 ( S ) -HETE вызывают реакцию зуда при введении в кожу мышей; это привело к предположению , что эти метаболиты способствуют зуда (т.е. клинический зуд ) , который сопровождает такие условия , как атопический дерматит , контактный дерматит , крапивница , хроническая почечная недостаточность и холестаз . [29] [52] Поскольку он опосредует зуд, вызванный 12 ( S ) -HETE, на модели мышей, [29] BLT2, а не GPR31, может опосредовать человеческий зуд в этих реакциях.

Рак [ править ]

Рак простаты [ править ]

12-НЕТЕ (стереоизомер не определен) является доминирующим метаболитом арахидоновой кислоты в культивируемых клетках рака предстательной железы человека PC3, и его уровни в ткани рака предстательной железы человека превышают его уровни в нормальной ткани предстательной железы человека более чем в 9 раз. [53] Кроме того, 12 ( S ) -HETE a) увеличивает экспрессию молекулы поверхностной адгезии Alpha-v beta-5 и связывает с этим выживание культивируемых клеток PC3; [54] б) способствует фосфорилированию белка ретинобластомы для подавления его функции супрессора опухолей, одновременно способствуя пролиферации культивируемых клеток PC3; [55] c) стимулирует клетки PC3 для активацииМитоген-активируемая протеинкиназа, путь киназы / регулируемых внеклеточными сигналами киназ -1/2 и пути NFκB, которые приводят к пролиферации клеток; [23] г) обращает индуцирующий апоптоз (т.е. убивающий клетки) эффект фармакологического ингибирования 12-LO в культивируемых клетках рака предстательной железы человека DU145 ; [56] e) способствует индукции циклооксигеназы-1 и, таким образом, синтезу метаболита арахидоновой кислоты, стимулирующего рост этого фермента, PGE2 , в культивируемых клетках рака предстательной железы человека PC3 и LNCaP; [57] и f) индуцирует культивированные клетки PC3 для экспрессии фактора роста эндотелия сосудов.(VEGF), белок, который стимулирует образование микрососудов, способствующих метастазированию рака. [58] Эти результаты предполагают, что 12 ( S ) -HETE, производимый тканями рака простаты, способствует росту и распространению этого рака. Поскольку он опосредует действие 12 ( S ) -HETE в стимулировании культивируемых клеток PC3 для активации митоген-активируемой протеинкиназы киназы / пути киназ -1/2, регулируемых внеклеточными сигналами, и путей NFκB , рецептор GPR31 может вносить вклад в про- злокачественная активность 12 ( S) -HETE. Однако клетки LNCaP и PC3 также экспрессируют рецепторы BLT2; в клетках LNCaP рецепторы BLT2 положительно связаны (т.е. стимулируют экспрессию) с рецептором андрогенов, способствующим росту и метастазированию; [59] в клетках PC3 рецепторы BLT2 стимулируют путь NF-κB для ингибирования апоптоза, вызванного отрывом клеток от поверхностей (например, Anoikis ; [60] и, в незлокачественных клетках предстательной железы PWR-1E, сверхэкспрессирующих BLT2, 12 ( S ) -HETE уменьшает апоптоз, индуцированный аноикисом. [60] Это происходит. Таким образом, роль 12 ( S ) -HETE в раке простаты человека, если таковая имеется, может включать его активацию одного или обоих рецепторов GPR31 и BLT2.

Другие виды рака [ править ]

Доклинические лабораторные исследования, аналогичные тем, которые проводились в отношении злокачественных эффектов 12 ( S ) -HETE и ингибирующих рост эффектов блокирования продукции 12-HETE в культивируемых клеточных линиях рака простаты, выявили причастность 12-HETE (стереоизомер, иногда неопределенный) к раку. клеточные линии из различных других тканей человека, в том числе из печени, [61] [62] кишечного эпителия, [63] [64] легких, [65] груди, [66] [67] кожи ( меланома ), [68] яичников. , [69] поджелудочной железы, [70] [71] и, возможно, мочевого пузыря. [72] Эти исследования предполагают взаимодействие 12-HETE с рецепторами BLT2 в раковых клетках кишечного эпителия [64] и рецепторами BLT2 в раковых клетках груди, яичников, поджелудочной железы и мочевого пузыря. [72] [73] [74] Хотя исследования этих тканей не были такими частыми и разнообразными, как исследования клеточных линий рака простаты, они предполагают, что они указывают на то, что 12-HETE способствует росту или распространению соответствующего рака в люди.

Диабет [ править ]

12 (S) -HETE, 12 ( S ) -HpETE и с гораздо меньшей эффективностью 12 ( R ) -HETE снижали секрецию инсулина и вызывали апоптоз в культивируемых линиях бета-клеток, секретирующих инсулин поджелудочной железы человека, и приготовленных островках поджелудочной железы . [75] [76] TNFα , IL-1β и IFNγ также снижали секрецию инсулина в культивируемых человеческих бета-клетках INS-1 поджелудочной железы, по-видимому, за счет индукции экспрессии NOX1 (НАДФН-оксидазы 1) и тем самым продукции токсичных для клеток реактивных формы кислорода ; эти цитокиновые эффекты полностью зависели от 12-липоксигеназы и имитировали 12 ( S ) -HETE, но не 12 ( R ) -HETE. [77] Мыши с нокаутом по 12-липоксигеназе (т.е. мыши, генетически модифицированные для удаления Alox12 [т.е. ген 12-липоксигеназы, см. Липоксигеназы липоксигеназы # мыши ) устойчивы к а) индуцированному стрептозотоцином , б) индуцированному диетой с высоким содержанием жиров и в) аутоиммунный диабет. [4] [78] Дальнейшие исследования на животных моделях показывают, что 12 S -HETE, производимый бета-клетками поджелудочной железы (или, возможно, альфа-клетками)или другие типы клеток, присущие панкреатическим островам или вторгшиеся на них), организуют местный иммунный ответ, который приводит к повреждению и, в крайнем случае, гибели бета-клеток. [4] Эти результаты позволяют предположить, что путь 12-липоксигеназы-12S-HETE является одним из факторов, способствующих развитию диабета типа I на основе иммунитета, а также диабета типа II с низким выходом инсулина .

Артериальное давление [ править ]

12 ( S ) -HETE и 12 ( S ) -HpETE стимулируют расширение брыжеечных артерий крыс; [79] [80] 12 ( S ) -HETE стимулирует расширение коронарных микрососудов у свиней и брыжеечных артерий мышей, [81] один или несколько из этих трех метаболитов участвуют в расширении сосудов базилярной артерии крыс , [82] 12 ( R ) -HETE и в несколько меньшей степени 12 ( S ) -HETE сужают почечную артерию собак [83], а 12-HETE (стереоизомер не определен) участвует в индуцированной ангиотензином II реакции артериальной гипертензии плаценты человека. [84] Сосудорасширяющий эффект на брыжеечные артерии мышей проявляется благодаря способности 12 S -HETE действовать как антагонист рецептора тромбоксана и тем самым блокировать сосудосуживающее действие тромбоксана А2 . [85] Эти результаты показывают, что указанные метаболиты обладают расширяющим или сужающим действием, которое зависит от участка артериального сосуда и / или вида исследуемого животного; их роль в регуляции кровяного давления у человека неясна.

Токсические эффекты [ править ]

Избыточная продукция 12-HETE связана с псориазом . [47]

См. Также [ править ]

  • 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота
  • 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота

Ссылки [ править ]

  1. ^ Hamberg, M; Самуэльссон, Б. (1974). «Эндопероксиды простагландина. Новые превращения арахидоновой кислоты в тромбоцитах человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 71 (9): 3400–4. Bibcode : 1974PNAS ... 71.3400H . DOI : 10.1073 / pnas.71.9.3400 . PMC  433780 . PMID  4215079 .
  2. ^ Nugteren, DH (1975). «Арахидонат липоксигеназа в тромбоцитах крови». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 380 (2): 299–307. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (75) 90016-8 . PMID 804329 . 
  3. ^ а б Ёсимото, Т; Такахаши, Y (2002). «Арахидонат-12-липоксигеназы». Простагландины и другие липидные медиаторы . 68–69: 245–62. DOI : 10.1016 / s0090-6980 (02) 00034-5 . PMID 12432922 . 
  4. ^ a b c Добрян, AD; Либ, округ Колумбия; Коул, Б.К .; Тейлор-Фишвик, Округ Колумбия; Чакрабарти, СК; Надлер, JL (2011). «Функциональные и патологические роли 12- и 15-липоксигеназ» . Прогресс в исследованиях липидов . 50 (1): 115–31. DOI : 10.1016 / j.plipres.2010.10.005 . PMC 3012140 . PMID 20970452 .  
  5. ^ а б Олив, EH (1993). «Бис-аллильное гидроксилирование линолевой кислоты и арахидоновой кислоты монооксигеназами печени человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1166 (2–3): 258–63. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (93) 90106-J . PMID 8443245 . 
  6. ^ Шнайдер, C; Boeglin, WE; Brash, AR (2002). Анализ взаимодействий циклооксигеназа-субстрат с использованием стереоспецифически меченых арахидоновых кислот . Успехи экспериментальной медицины и биологии . 507 . С. 49–53. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-0193-0_8 . ISBN 978-1-4613-4960-0. PMID  12664563 .
  7. ^ Bylund, J; Кунц, Т; Valmsen, K; Олив, EH (1998). «Цитохромы P450 с активностью бисаллильного гидроксилирования арахидоновой и линолевой кислот, изученные с использованием рекомбинантных ферментов человека и микросом печени человека и крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 284 (1): 51–60. PMID 9435160 . 
  8. ^ Паниграхи, D; Кайпайнен, А; Грин, ER; Хуанг, S (2010). «Эйкозаноиды, производные цитохрома P450: забытый путь при раке» . Обзоры рака и метастазов . 29 (4): 723–35. DOI : 10.1007 / s10555-010-9264-х . PMC 2962793 . PMID 20941528 .  
  9. ^ а б Пейс-Ашиак, CR (2015). «Патофизиология гепоксилинов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 383–96. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.09.007 . PMID 25240838 . 
  10. ^ Коллинз, JF; Ху, Z; Ранганатан, PN; Feng, D; Гаррик, Л. М.; Гаррик, доктор медицины; Браун, Р.В. (2008). «Индукция арахидонат-12-липоксигеназы (Alox15) в кишечнике железодефицитных крыс коррелирует с производством биологически активных липидных медиаторов». AJP: Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 294 (4): G948–62. DOI : 10,1152 / ajpgi.00274.2007 . PMID 18258795 . 
  11. ^ Krieg, P; Кинциг, А; Heidt, M; Марки, F; Фюрстенбергер, G (1998). «Клонирование CDNA 8-липоксигеназы и новой липоксигеназы эпидермиса из кожи мышей, обработанной сложным эфиром форбола». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1391 (1): 7–12. DOI : 10.1016 / s0005-2760 (97) 00214-2 . PMID 9518531 . 
  12. ^ Макдоннелл, М; Дэвис-младший, Вт; Ли, Н; Функ, CD (2001). «Характеристика мышиной эпидермальной 12/15-липоксигеназы». Простагландины и другие липидные медиаторы . 63 (3): 93–107. DOI : 10.1016 / s0090-6980 (00) 00100-3 . PMID 11204741 . 
  13. ^ Johannesson, M; Бакман, Л; Клаэссон, ОН; Форселл, ПК (2010). «Клонирование, очистка и характеристика 12/15-липоксигеназ нечеловеческих приматов». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 82 (2–3): 121–9. DOI : 10.1016 / j.plefa.2009.11.006 . PMID 20106647 . 
  14. ^ а б в Вальмсен, К; Boeglin, WE; Ярвинг, Р; Ярвинг, я; Варвас, К; Brash, AR; Самел, Н. (2007). «Критическая роль остатков неактивного сайта на спиралях 5 и 6 циклооксигеназы в контроле стереохимии простагландинов на углероде 15» . Журнал биологической химии . 282 (38): 28157–63. DOI : 10.1074 / jbc.M704950200 . PMID 17652088 . 
  15. ^ a b c Муньос-Гарсия, А; Thomas, CP; Кини, DS; Чжэн, Y; Brash, AR (2014). «Важность пути липоксигеназа-гепоксилин в эпидермальном барьере млекопитающих» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1841 (3): 401–8. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2013.08.020 . PMC 4116325 . PMID 24021977 .  
  16. ^ Krieg, P; Фюрстенбергер, G (2014). «Роль липоксигеназ в эпидермисе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1841 (3): 390–400. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2013.08.005 . PMID 23954555 . 
  17. ^ Нигам, S; Патабхираман, S; Ciccoli, R; Ishdorj, G; Шварц, К; Петруцев Б; Kühn, H; Haeggström, JZ (2004). «12-липоксигеназа лейкоцитарного типа крысы проявляет внутреннюю активность гепоксилин A3-синтазы» . Журнал биологической химии . 279 (28): 29023–30. DOI : 10.1074 / jbc.M307576200 . PMID 15123652 . 
  18. ^ Грегус, AM; Dumlao, DS; Вэй, Южная Каролина; Норрис, ПК; Кателла, LC; Мейерштейн, Ф.Г .; Бучинский, МВт; Steinauer, JJ; Фитцсиммонс, Б.Л .; Якш, TL; Деннис, EA (2013). «Систематический анализ ферментов 12/15-липоксигеназы крыс показывает критическую роль активности гепоксилинсинтазы eLOX3 в спинном мозге при воспалительной гипералгезии» . Журнал FASEB . 27 (5): 1939–49. DOI : 10.1096 / fj.12-217414 . PMC 3633813 . PMID 23382512 .  
  19. ^ Стенсон, WF; Паркер, CW (1979). «12-L-гидрокси-5,8,10,14-эйкозатетраеновая кислота, хемотаксическая жирная кислота, включена в фосфолипиды и триглицериды нейтрофилов». Простагландины . 18 (2): 285–92. DOI : 10.1016 / 0090-6980 (79) 90115-1 . PMID 118490 . 
  20. ^ Антон, R; Камачо, М; Puig, L; Вила, Л. (2002). «Гепоксилин B3 и его ферментативно образованное производное триоксилин B3 включаются в фосфолипиды при псориатических поражениях». Журнал следственной дерматологии . 118 (1): 139–46. DOI : 10,1046 / j.0022-202x.2001.01593.x . PMID 11851887 . 
  21. ^ Joulain, C; Мескини, N; Анкер, G; Лагард, М; Приджент, AF (1995). «Этерификация 12 (S) -гидрокси-5,8,10,14-эйкозатетраеновой кислоты в фосфолипиды мононуклеарных клеток периферической крови человека: ингибирование пролиферативного ответа». Журнал клеточной физиологии . 164 (1): 154–63. DOI : 10.1002 / jcp.1041640120 . PMID 7790387 . S2CID 34318830 .  
  22. ^ а б Пауэлл, WS; Рокач, Дж (2015). «Биосинтез, биологические эффекты и рецепторы гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) и оксоэйкозатетраеновых кислот (оксо-ETE), полученных из арахидоновой кислоты» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 340–55. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736 . PMID 25449650 .  
  23. ^ a b c d Guo, Y; Чжан, Вт; Giroux, C; Cai, Y; Экамбарам, П; Дилли, AK; Сюй, А; Чжоу, S; Маддипати, КР; Лю, Дж; Джоши, S; Такер, Южная Каролина; Ли, MJ; Хонн, К.В. (2011). «Идентификация рецептора GPR31, связанного с сиротским G-белком, как рецептора для 12- (S) -гидроксиэйкозатетраеновой кислоты» . Журнал биологической химии . 286 (39): 33832–40. DOI : 10.1074 / jbc.M110.216564 . PMC 3190773 . PMID 21712392 .  
  24. ^ Yokomizo, T; Като, К; Hagiya, H; Идзуми, Т; Симидзу, Т. (2001). «Гидроксиейкозаноиды связываются и активируют рецептор лейкотриена B4 с низким сродством, BLT2» . Журнал биологической химии . 276 (15): 12454–9. DOI : 10.1074 / jbc.M011361200 . PMID 11278893 . 
  25. ^ Сарау, HM; Фоли, JJ; Шмидт, ДБ; Мартин, LD; Уэбб, Э. Ф.; Цимас, Миннесота; Бретон, JJ; Шабо-Флетчер, М; Андервуд, округ Колумбия; Hay, DW; Кингсбери, WD; Chambers, PA; Пендрак, я; Jakas, DR; Сате, GM; Ван Хорн, S; Дайнс, РА; Грисволд, DE (1999). «Фармакологическая характеристика in vitro и in vivo SB 201993, эйкозаноидоподобного антагониста рецептора LTB4 с противовоспалительной активностью». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 61 (1): 55–64. DOI : 10.1054 / plef.1999.0074 . PMID 10477044 . 
  26. ^ Наккаш, PH; Леблан, Y; Рокач, Дж; Patrignani, P; Фруто де Лакло, B; Боргеат, П. (1991). «Мобилизация кальция и ответы под прямым углом на рассеяние света на 12-оксо-производные арахидоновой кислоты в нейтрофилах: доказательства участия лейкотриенового рецептора B4». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1133 (1): 102–6. DOI : 10.1016 / 0167-4889 (91) 90247-U . PMID 1661162 . 
  27. ^ О'Флаэрти, JT; Cordes, JF; Ли, SL; Самуэль, М; Томас, MJ (1994). «Химическая и биологическая характеристика оксо-эйкозатетраеновых кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 1201 (3): 505–15. DOI : 10.1016 / 0304-4165 (94) 90083-3 . PMID 7803484 . 
  28. ^ Yokomizo, T; Като, К; Hagiya, H; Идзуми, Т; Симидзу, Т. (2001). «Гидроксиейкозаноиды связываются и активируют рецептор лейкотриена B4 с низким сродством, BLT2» . Журнал биологической химии . 276 (15): 12454–9. DOI : 10.1074 / jbc.M011361200 . PMID 11278893 . 
  29. ^ a b c Ким, HJ; Ким, ДК; Kim, H; Ко, JY; Ким, КМ; Но, MS; Ли, S; Ким, S; Парк, Ш; Ким, JJ; Kim, SY; Ли, CH (2008). «Вовлечение рецептора BLT2 в связанное с зудом расчесывание, вызванное продуктами 12- (S) -липоксигеназы у мышей ICR» . Британский журнал фармакологии . 154 (5): 1073–8. DOI : 10.1038 / bjp.2008.220 . PMC 2451041 . PMID 18536755 .  
  30. ^ Фретланд, диджей; Энглин, CP; Бремер, М; Исаксон, П; Видомски, Д.Л .; Полсон, СК; Доктер, SH; Джурич, SW; Пеннинг, Т. Д.; Ю, С (1995). «Противовоспалительные эффекты антагониста рецептора лейкотриена B4 второго поколения, SC-53228: влияние на события, опосредованные лейкотриеном B4 и 12 (R) -HETE». Воспаление . 19 (2): 193–205. DOI : 10.1007 / bf01534461 . PMID 7601505 . S2CID 25122723 .  
  31. ^ Ким, GY; Ли, JW; Чо, Ш; Seo, JM; Ким, JH (2009). «Роль низкоаффинного лейкотриенового рецептора B4 BLT2 в VEGF-индуцированном ангиогенезе» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 29 (6): 915–20. DOI : 10.1161 / ATVBAHA.109.185793 . PMID 19286633 . 
  32. ^ Yokomizo, T; Като, К; Hagiya, H; Идзуми, Т; Симидзу, Т. (2001). «Гидроксиейкозаноиды связываются и активируют рецептор лейкотриена B4 с низким сродством, BLT2» . Журнал биологической химии . 276 (15): 12454–9. DOI : 10.1074 / jbc.M011361200 . PMID 11278893 . 
  33. ^ Окуно, Т; Иидзука, Y; Окадзаки, H; Yokomizo, T; Taguchi, R; Симидзу, Т. (2008). «12 (S) -гидроксигептадека-5Z, 8E, 10E-триеновая кислота является естественным лигандом рецептора 2 лейкотриена B4» . Журнал экспериментальной медицины . 205 (4): 759–66. DOI : 10,1084 / jem.20072329 . PMC 2292216 . PMID 18378794 .  
  34. ^ Mais, DE; Saussy Jr, DL; Magee, DE; Боулинг, Нидерланды (1990). «Взаимодействие 5-HETE, 12-HETE, 15-HETE и 5,12-diHETE на рецепторе тромбоксана A2 тромбоцитов человека / простагландина H2». Эйкозаноиды . 3 (2): 121–4. PMID 2169775 . 
  35. ^ Fonlupt, P; Croset, M; Лагард, М. (1991). «12-HETE ингибирует связывание лигандов рецептора PGH2 / TXA2 в тромбоцитах человека». Исследование тромбоза . 63 (2): 239–48. DOI : 10.1016 / 0049-3848 (91) 90287-7 . PMID 1837628 . 
  36. ^ Siangjong, L; Готье, К.М.; Пфистер, SL; Смит, EM; Кэмпбелл, ВБ (2013). «Эндотелиальная вазорелаксация 12 (S) -HETE опосредуется ингибированием рецептора тромбоксана в брыжеечных артериях мышей» . AJP: Сердце и физиология кровообращения . 304 (3): H382–92. DOI : 10.1152 / ajpheart.00690.2012 . PMC 3774504 . PMID 23203967 .  
  37. ^ Herbertsson Н, Kühme Т, Hammarström S (июль 1999). «Комплекс связывания с 12 (S) -гидроксиэйкозатетраеновой кислотой 650 кДа: наличие в тромбоцитах человека, идентификация hsp90 как составной части и связывающие свойства его субъединицы 50 кДа». Архивы биохимии и биофизики . 367 (1): 33–8. DOI : 10.1006 / abbi.1999.1233 . PMID 10375396 . 
  38. ^ Саху, S; Линн, WS (1977). «Липидные хемотаксины, выделенные из фильтрата культур Escherichia coli и окисленных липидов». Воспаление . 2 (1): 47–54. DOI : 10.1007 / bf00920874 . PMID 367961 . S2CID 8701131 .  
  39. ^ Goetzl, EJ; Хилл, HR; Горман, Р.Р. (1980). «Уникальные аспекты модуляции функции нейтрофилов человека с помощью 12-L-гидроперокси-5,8,10,14-эйкозатетраеновой кислоты». Простагландины . 19 (1): 71–85. DOI : 10.1016 / 0090-6980 (80) 90155-0 . PMID 6247746 . 
  40. ^ Палмер, РМ; Степни, Р.Дж.; Хиггс, Джорджия; Икинс, KE (1980). «Хемокинетическая активность продуктов арахидоновой кислоты и липоксигеназы на лейоцитах разных видов». Простагландины . 20 (2): 411–8. DOI : 10.1016 / s0090-6980 (80) 80058-X . PMID 6251514 . 
  41. ^ О'Флаэрти, JT; Томас, MJ; Лиз, CJ; Макколл, CE (1981). «Нейтрофил-агрегационная активность моногидроксиэйкозатетраеновых кислот» . Американский журнал патологии . 104 (1): 55–62. PMC 1903737 . PMID 7258296 .  
  42. ^ Хубер, J; Fürnkranz, A; Бочков, В.Н. Патрисия, МК; Ли, Н; Хедрик, С.С.; Берлинер, JA; Связующее, BR; Лейтингер, Н. (2006). «Специфическая адгезия моноцитов к эндотелиальным клеткам, индуцированная окисленными фосфолипидами, включает активацию cPLA2 и липоксигеназы» . Журнал исследований липидов . 47 (5): 1054–62. DOI : 10,1194 / jlr.M500555-JLR200 . PMID 16461778 . 
  43. ^ Хонда, HM; Leitinger, N; Франкель, М; Goldhaber, JI; Натараджан, Р; Надлер, JL; Weiss, JN; Берлинер, JA (1999). «Индукция связывания моноцитов с эндотелиальными клетками с помощью MM-LDL: роль метаболитов липоксигеназы» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 19 (3): 680–6. DOI : 10.1161 / 01.atv.19.3.680 . PMID 10073973 . 
  44. ^ Yoo, H; Kim, SJ; Kim, Y; Ли, Н; Ким, Т.Ю. (2007). «Инсулиноподобный фактор роста-II регулирует экспрессию гена 12-липоксигеназы и способствует пролиферации клеток в кератиноцитах человека через внеклеточные регуляторные пути киназы и фосфатидилинозитол-3-киназы». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 39 (6): 1248–59. DOI : 10.1016 / j.biocel.2007.04.009 . PMID 17521953 . 
  45. ^ Дауд, PM; Кобза Черный, А; Woollard, PM; Лагерь, РД; Гривз, MW (1985). «Кожные реакции на 12-гидрокси-5,8,10,14-эйкозатетраеновую кислоту (12-HETE)» . Журнал следственной дерматологии . 84 (6): 537–41. DOI : 10.1111 / 1523-1747.ep12273537 . PMID 3998504 . 
  46. ^ Wollard, PM; Каннигэм, FM; Мерфи, GM; Лагерь, РД; Derm, FF; Гривз, MW (1989). «Сравнение провоспалительных эффектов 12 (R) - и 12 (S) -гидрокси-5,8,10,14-эйкозатетраеновой кислоты на кожу человека». Простагландины . 38 (4): 465–71. DOI : 10.1016 / 0090-6980 (89) 90129-9 . PMID 2813813 . 
  47. ^ а б Вурхиз, JJ (1983). «Лейкотриены и другие продукты липоксигеназы в патогенезе и терапии псориаза и других дерматозов». Архив дерматологии . 119 (7): 541–7. DOI : 10.1001 / archderm.1983.01650310003001 . PMID 6305285 . 
  48. ^ Wollard, PM; Каннигэм, FM; Мерфи, GM; Лагерь, РД; Derm, FF; Гривз, MW (1989). «Сравнение провоспалительных эффектов 12 (R) - и 12 (S) -гидрокси-5,8,10,14-эйкозатетраеновой кислоты на кожу человека». Простагландины . 38 (4): 465–71. DOI : 10.1016 / 0090-6980 (89) 90129-9 . PMID 2813813 . 
  49. ^ Kragballe, K; Вурхиз, Дж. Дж. (1985). «Арахидоновая кислота при псориазе. Патогенетическая роль и фармакологическая регуляция». Acta Dermato-venereologica. Дополнение . 120 : 12–7. PMID 3010612 . 
  50. ^ Фретланд, диджей; Энглин, CP; Бремер, М; Исаксон, П; Видомски, Д.Л .; Полсон, СК; Доктер, SH; Джурич, SW; Пеннинг, Т. Д.; Ю, С (1995). «Противовоспалительные эффекты антагониста рецептора лейкотриена B4 второго поколения, SC-53228: влияние на события, опосредованные лейкотриеном B4 и 12 (R) -HETE». Воспаление . 19 (2): 193–205. DOI : 10.1007 / bf01534461 . PMID 7601505 . S2CID 25122723 .  
  51. ^ Фокс, Т; Gotlinger, KH; Данн, МВт; Ли, О.Л .; Мильман, Т; Зайдман, Г; Шварцман, ML; Беллнер, L (2013). «Нарушение регуляции системы гемоксигеназа-ферритин в патогенезе птеригиума» . Роговица . 32 (9): 1276–82. DOI : 10.1097 / ICO.0b013e3182936915 . PMC 3740074 . PMID 23792437 .  
  52. ^ Ким, ДК; Kim, HJ; Sung, KS; Kim, H; Cho, SA; Ким, КМ; Ли, Швейцария; Ким, JJ (2007). «12 (S) -HPETE вызывает у мышей царапины, связанные с зудом». Европейский журнал фармакологии . 554 (1): 30–3. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2006.09.057 . PMID 17112507 . 
  53. ^ Ян, П; Картрайт, Калифорния; Ли, Дж; Вен, S; Прохорова И.Н. Шурейки, я; Troncoso, P; Навоне, Нью-Мексико; Ньюман, РА; Ким, Дж (2012). «Метаболизм арахидоновой кислоты при раке простаты человека» . Международный журнал онкологии . 41 (4): 1495–503. DOI : 10.3892 / ijo.2012.1588 . PMC 3982713 . PMID 22895552 .  
  54. ^ Пиджон, GP; Тан, К; Cai, YL; Piasentin, E; Хонн, К.В. (2003). «Сверхэкспрессия 12-липоксигеназы тромбоцитов способствует выживанию опухолевых клеток за счет увеличения экспрессии интегрина альфа (v) бета (3) и альфа (v) бета (5)». Исследования рака . 63 (14): 4258–67. PMID 12874035 . 
  55. ^ Ян, П; Картрайт, C; Чан, Д; Vijjeswarapu, M; Дин, Дж; Ньюман, РА (2007). «Опосредованное зифламендом ингибирование пролиферации клеток рака предстательной железы человека РС3: влияние на фосфорилирование белков 12-LOX и Rb» . Биология и терапия рака . 6 (2): 228–36. DOI : 10,4161 / cbt.6.2.3624 . PMID 17218785 . 
  56. ^ Пиджон, GP; Кандуз, М; Мерам, А; Хонн, К.В. (2002). «Механизмы, контролирующие остановку клеточного цикла и индукцию апоптоза после ингибирования 12-липоксигеназы в клетках рака простаты». Исследования рака . 62 (9): 2721–7. PMID 11980674 . 
  57. ^ PC3 и LNCaP
  58. ^ Не, D; Кришнамурти, S; Джин, Р. Тан, К; Чен, Y; Цяо, Y; Захарек, А; Guo, Y; Миланини, Дж; Pages, G; Хонн, К.В. (2006). «Механизмы регуляции ангиогенеза опухоли с помощью 12-липоксигеназы в клетках рака простаты» . Журнал биологической химии . 281 (27): 18601–9. DOI : 10.1074 / jbc.M601887200 . PMID 16638750 . 
  59. ^ Ли, JW; Kim, GY; Ким, JH (2012). «Рецептор андрогенов активируется посредством BLT2-сцепленного пути, что способствует прогрессированию рака простаты». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 420 (2): 428–33. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2012.03.012 . PMID 22426480 . 
  60. ^ а б Ли, JW; Ким, JH (2013). «Активация каскада реактивных форм кислорода лейкотриенового рецептора B4 (BLT2-ROS) после отсоединения придает клеткам рака простаты устойчивость к аноикису» . Журнал биологической химии . 288 (42): 30054–63. DOI : 10.1074 / jbc.M113.481283 . PMC 3798474 . PMID 23986446 .  
  61. ^ Сюй, ХМ; Юань, ГДж; Deng, JJ; Guo, HT; Сян, М; Ян, Ф; Ge, Вт; Чен, SY (2012). «Ингибирование 12-липоксигеназы снижает пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гепатоцеллюлярной карциномы in vitro и in vivo». Международная организация по гепатобилиарным заболеваниям и заболеваниям поджелудочной железы: HBPD INT . 11 (2): 193–202. DOI : 10.1016 / s1499-3872 (12) 60147-7 . PMID 22484589 . 
  62. ^ Фитиан, AI; Нельсон, Д.Р .; Лю, К; Сюй, Y; Арарат, М; Кабрера, Р. (2014). «Комплексное метаболомное профилирование гепатоцеллюлярной карциномы при циррозе гепатита С с помощью ГХ / МС и UPLC / МС-МС» . Liver International . 34 (9): 1428–44. DOI : 10.1111 / liv.12541 . PMC 4169337 . PMID 24661807 .  
  63. ^ Bortuzzo, C; Hanif, R; Кашфи, К; Стаяно-Койко, L; Шифф, SJ; Ригас, Б (1996). «Влияние лейкотриенов B и выбранных HETE на пролиферацию клеток рака толстой кишки». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1300 (3): 240–6. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (96) 00003-3 . PMID 8679690 . 
  64. ^ а б Кабрал, М; Мартин-Венегас, Р; Морено, Дж. Дж. (2013). «Роль метаболитов арахидоновой кислоты в контроле недифференцированного роста эпителиальных клеток кишечника». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (8): 1620–8. DOI : 10.1016 / j.biocel.2013.05.009 . PMID 23685077 . 
  65. ^ Кудрявцев, ИА; Гудкова М.В.; Павлова, ОМ; Орешкин А.Е .; Мясищева Н.В. (2005). «Липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты в контроле роста опухолевых клеток различного типа». Биохимия. Биохимия . 70 (12): 1396–403. DOI : 10.1007 / s10541-005-0275-0 . PMID 16417464 . S2CID 55873 .  
  66. ^ Тонг, WG; Дин, XZ; Адриан, Т.Э. (2002). «Механизмы индуцированного ингибитором липоксигеназы апоптоза в клетках рака груди человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 296 (4): 942–8. DOI : 10.1016 / s0006-291x (02) 02014-4 . PMID 12200139 . 
  67. ^ Вонах, C; Альт, К; Giessrigl, B; Huttary, N; Рааб, я; Kalt, R; Кригер, S; Во, ТП; Мадленер, S; Бауэр, S; Мэриан, Б; Hämmerle, M; Кречий, Н; Тейхманн, М; Hantusch, B; Старый, S; Унгер, К; Силинджер, М; Эгер, А; Мадер, Р. Jager, W; Шмидт, Вт; Грущ, М; Dolznig, H; Микулитс, З; Крупица, Г (2011). «NF-κB опосредует 12 (S) -HETE-индуцированный переход от эндотелия к мезенхиме лимфэндотелиальных клеток во время интравазации клеток карциномы молочной железы» . Британский журнал рака . 105 (2): 263–71. DOI : 10.1038 / bjc.2011.194 . PMC 3142797 . PMID 21629247 .  
  68. ^ Винер, я; Normolle, DP; Шурейки, я; Сондак, ВК; Джонсон, Т; Вс, л; Бреннер, Д.Е. (2002). «Экспрессия 12-липоксигеназы как биомаркер канцерогенеза меланомы». Исследование меланомы . 12 (5): 429–34. DOI : 10.1097 / 00008390-200209000-00003 . PMID 12394183 . S2CID 27336312 .  
  69. ^ Го, AM; Лю, X; Аль-Вахаб, Z; Маддиппати, КР; Али-Фехми, Р. Scicli, AG; Мункара, АР (2011). «Роль 12-липоксигеназы в регуляции пролиферации и выживания раковых клеток яичников». Химиотерапия и фармакология рака . 68 (5): 1273–83. DOI : 10.1007 / s00280-011-1595-у . PMID 21442472 . S2CID 30242522 .  
  70. ^ Дин, XZ; Иверсен, П; Клак, МВт; Knezetic, JA; Адриан Т.Э. (1999). «Ингибиторы липоксигеназы отменяют пролиферацию раковых клеток поджелудочной железы человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 261 (1): 218–23. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.1012 . PMID 10405349 . 
  71. ^ Дин, XZ; Тонг, WG; Адриан, Т. Е. (2001). «Метаболит 12-липоксигеназы 12 (S) -HETE стимулирует пролиферацию клеток рака поджелудочной железы человека посредством фосфорилирования тирозина белка и активации ERK» . Международный журнал рака . 94 (5): 630–6. DOI : 10.1002 / ijc.1527 . PMID 11745456 . S2CID 31317515 .  
  72. ^ а б Seo, JM; Чо, КДж; Ким, EY; Choi, MH; Чанг, Британская Колумбия; Ким, JH (2011). «Повышение регуляции BLT2 имеет решающее значение для выживания раковых клеток мочевого пузыря» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 43 (3): 129–37. DOI : 10.3858 / emm.2011.43.3.014 . PMC 3068295 . PMID 21252614 .  
  73. ^ Чо, Н.К .; Джу, YC; Wei, JD; Парк, JI; Ким, JH (2013). «BLT2 является про-онкогенным медиатором во время прогрессирования рака и терапевтической мишенью для разработки противораковых лекарств» . Американский журнал исследований рака . 3 (4): 347–55. PMC 3744015 . PMID 23977445 .  
  74. ^ Хенниг, Р. Осман, Т; Эспозито, я; Giese, N; Рао, С.М. Дин, XZ; Тонг, WG; Бюхлер, МВт; Yokomizo, T; Friess, H; Адриан, Т. Е. (2008). «BLT2 экспрессируется в PanIN, IPMN, раке поджелудочной железы и стимулирует пролиферацию опухолевых клеток» . Британский журнал рака . 99 (7): 1064–73. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6604655 . PMC 2567081 . PMID 18781173 .  
  75. ^ Чен, М; Ян, ЗД; Смит, К.М.; Картер, JD; Надлер, JL (2005). «Активация 12-липоксигеназы при провоспалительной цитокин-опосредованной токсичности бета-клеток» . Диабетология . 48 (3): 486–95. DOI : 10.1007 / s00125-005-1673-у . PMID 15729574 . 
  76. ^ Ма, К; Nunemaker, CS; Wu, R; Чакрабарти, СК; Тейлор-Фишвик, Округ Колумбия; Надлер, JL (2010). «12-липоксигеназные продукты снижают секрецию инсулина и {бета} жизнеспособность клеток в островках человека» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (2): 887–93. DOI : 10.1210 / jc.2009-1102 . PMC 2840856 . PMID 20089617 .  
  77. ^ Уивер, младший; Holman, TR; Имаи, Y; Джадхав, А; Kenyon, V; Мэлони, диджей; Надлер, JL; Рай, G; Симеонов А; Тейлор-Фишвик, Д.А. (2012). «Интеграция провоспалительных цитокинов, 12-липоксигеназы и NOX-1 в дисфункции бета-клеток островков поджелудочной железы». Молекулярная и клеточная эндокринология . 358 (1): 88–95. DOI : 10.1016 / j.mce.2012.03.004 . PMID 22502743 . S2CID 29097709 .  
  78. ^ Bleich, D; Чен, S; Зипсер, Б; Вс, Д; Функ, CD; Надлер, JL (1999). «Устойчивость к индукции диабета 1 типа у мышей с нокаутом 12-липоксигеназы» . Журнал клинических исследований . 103 (10): 1431–6. DOI : 10.1172 / JCI5241 . PMC 408453 . PMID 10330425 .  
  79. ^ Чжоу, Вт; Ван, XL; Кадуче, TL; Спектор, AA; Ли, ХК (2005). «Нарушение опосредованного арахидоновой кислотой дилатации мелких брыжеечных артерий у крыс с диабетом Цукера с ожирением». AJP: Сердце и физиология кровообращения . 288 (5): H2210–8. DOI : 10.1152 / ajpheart.00704.2004 . PMID 15626691 . 
  80. ^ Миллер, AW; Katakam, PV; Ли, ХК; Tulbert, CD; Бусия, DW; Вайнтрауб, Нидерланды (2003). «Вызванное арахидоновой кислотой вазодилатация мелких брыжеечных артерий крысы является липоксигеназной зависимостью». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 304 (1): 139–44. DOI : 10,1124 / jpet.102.041780 . PMID 12490584 . S2CID 8284990 .  
  81. ^ Цинк, MH; Oltman, CL; Лу, Т; Katakam, PV; Кадуче, TL; Ли, Н; Деллспергер, KC; Спектор, AA; Майерс, PR; Вайнтрауб, Нидерланды (2001). «12-липоксигеназа в коронарной микроциркуляции свиней: значение для коронарной вазорегуляции». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 280 (2): H693–704. DOI : 10.1152 / ajpheart.2001.280.2.h693 . PMID 11158968 . 
  82. ^ Фарачи, FM; Соби, CG; Chrissobolis, S; Lund, DD; Heistad, DD; Вайнтрауб, Нидерланды (2001). «Арахидонат расширяет базилярную артерию за счет липоксигеназозависимого механизма и активации K (+) каналов». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 281 (1): R246–53. DOI : 10.1152 / ajpregu.2001.281.1.R246 . PMID 11404300 . 
  83. ^ Ма, YH; Сложнее, DR; Кларк, Дж. Э .; Роман, RJ (1991). «Воздействие 12-HETE на изолированные дугообразные почечные артерии собаки». Американский журнал физиологии . 261 (2 балла 2): H451–6. DOI : 10.1152 / ajpheart.1991.261.2.H451 . PMID 1908641 . 
  84. ^ Киш, ES; Яффе, А; Knoll, E; Стерн, Н. (1997). «Роль пути липоксигеназы в индуцированной ангиотензином II вазоконстрикции в плаценте человека». Гипертония . 29 (3): 796–801. DOI : 10.1161 / 01.hyp.29.3.796 . PMID 9052898 . 
  85. ^ Порро, B; Songia, P; Squellerio, I; Tremoli, E; Кавалька, V (2014). «Анализ, физиологическое и клиническое значение 12-HETE: продукт 12-липоксигеназы, полученный из тромбоцитов». Журнал хроматографии B . 964 : 26–40. DOI : 10.1016 / j.jchromb.2014.03.015 . PMID 24685839 .