Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
белок, связанный с аутофагией 8
1 мкг био r 500.jpg
Кристаллическая структура ассоциированного с микротрубочками белка легкой цепи 3, гомолога Saccharomyces cerevisiae Atg8 млекопитающих. [1]
Идентификаторы
ОрганизмШтамм S. cerevisiae S288c (пекарские дрожжи)
СимволAtg8
Альт. символыApg8, Aut7, Cvt5
Entrez852200
RefSeq (мРНК)NM_001178318
RefSeq (Prot)NP_009475
UniProtP38182
Прочие данные
ХромосомаVII: 0,16 - 0,16 Мб
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Связанный с аутофагией белок 8 ( Atg8 ) представляет собой убиквитиноподобный белок, необходимый для образования мембран аутофагосом. Временная конъюгация Atg8 с аутофагосомной мембраной посредством ubiquitin- подобной системы конъюгации важна для аутофагии у эукариот . Несмотря на то, есть гомологов у животных (например , см GABARAP , GABARAPL1 , GABARAPL2 , MAP1LC3A , MAP1LC3B , MAP1LC3B2 и MAP1LC3C ), эта статья в основном сосредоточен на своей роли в низших эукариот , таких как Saccharomyces CEREVISIAE.

Структура [ править ]

Atg8 представляет собой мономер из 117 аминокислот с молекулярной массой 13,6 кДа. Он состоит из 5-нитевого β-листа, который окружен двумя α-спиралями с одной стороны и одной α-спиралью с другой стороны и демонстрирует консервативный домен GABARAP . [2] Несмотря на то, что Atg8 не демонстрирует явной гомологии последовательности с убиквитином , его кристаллическая структура обнаруживает консервативную убиквитиноподобную складку. [3] [4]

Функция [ править ]

В аутофагии [ править ]

Atg8 является одним из ключевых молекулярных компонентов, участвующих в аутофагии , клеточном процессе, обеспечивающем зависимое от лизосомы / вакуоли оборот макромолекул и органелл. [5] Аутофагия индуцируется при истощении запасов питательных веществ или при лечении рапамицином и приводит к ответу более чем 30 известных на сегодняшний день генов, связанных с аутофагией (ATG), включая ATG8. Как именно регулируются белки ATG, все еще исследуется, но ясно, что все сигналы, сообщающие о доступности источников углерода и азота, сходятся на пути передачи сигналов TOR и что белки ATG являются нижестоящими эффекторами этого пути. [6]В случае достаточного количества питательных веществ сигнальный путь TOR гиперфосфорилирует определенные белки Atg, тем самым подавляя образование аутофагосом. После голодания аутофагия индуцируется посредством активации белков Atg как на уровне модификации белка, так и на уровне транскрипции.

Atg8 особенно важен в макроаутофагии, которая является одним из трех различных типов аутофагии, характеризующихся образованием пузырьков , заключенных в двойные мембраны, которые изолируют части цитозоля , так называемые аутофагосомы. Наружная мембрана этих аутофагосом впоследствии сливается с лизосомой / вакуолью, высвобождая внутреннюю мембрану (аутофагическое тельце), предназначенную для деградации . [5] Во время этого процесса Atg8 особенно важен для созревания аутофагосом (липидирования). [7]

Как и большинство белков Atg, Atg8 локализуется в цитоплазме и в PAS в условиях, богатых питательными веществами, но становится мембранно-ассоциированным в случае индукции аутофагии. Затем он локализуется в месте зарождения аутофагосомы, сайте сборки фагофоров (PAS). [2] Зарождение фагофора требует накопления набора белков Atg и комплексов фосфоинозитид-3-киназы класса III на PAS. Последующее рекрутирование Atg8 и др. Связанных с аутофагией белков, как полагают, запускает расширение пузырьков согласованным образом, предположительно за счет обеспечения движущей силы для кривизны мембран. [8] Временное конъюгирование Atg8 с липидом мембраны фосфатидилэтаноламином.необходим для экспансии фагофоров, поскольку его мутации приводят к дефектам образования аутофагосом. [9] Он распределяется симметрично по обе стороны от аутофагосомы, и предполагается, что существует количественная корреляция между количеством Atg8 и размером пузырьков. [10] [11] [12] [13]

После завершения расширения везикул аутофагосома готова к слиянию с лизосомой, и Atg8 может либо высвобождаться из мембраны для рециклинга (см. Ниже), либо деградировать в автолизосоме, если его не расщепить.

ATG8 также необходим для другого процесса, связанного с аутофагией, который называется путем нацеливания из цитоплазмы в вакуоль (Cvt). [14] Этот специфичный для дрожжей процесс действует конститутивно в условиях, богатых питательными веществами, и избирательно переносит гидролазы, такие как аминопептидаза I, в дрожжевую вакуоль. Путь Cvt также требует наличия Atg8, локализованного в PAS, для образования везикул Cvt, которые затем сливаются с вакуолью для доставки гидролаз, необходимых для деградации.

Посттрансляционная модификация и регуляторный цикл [ править ]

Atg8 существует в цитоплазматической и мембранно-ассоциированной форме. [15] Мембранная ассоциация достигается путем связывания Atg8 с фосфатидилэтаноламином (PE), который является липидной составляющей плазматических мембран. Этот пост-трансляционной модификации процесс, называемый липидирование, осуществляется с помощью системы Atg8 конъюгации , содержащей ATG4 цистеина протеазы (принадлежащий к семейству каспаз), а также белков ATG7 , ATG3 и ATG5 - Atg12 комплекса. [16]

Система конъюгации Atg8 работает аналогично системе убиквитинирования . Однако именно Atg8 представляет собой убиквитиноподобный белок (Ubl), переносимый на PE, в то время как ATG7 функционирует как фермент E1, ATG3 как фермент E2 и комплекс ATG12-ATG5 как лигаза E3 .

Процесс липидирования инициируется зависимым от ATG4 посттрансляционным расщеплением последнего C-концевого аминокислотного остатка Atg8. После расщепления Atg8 обнажает C-концевой остаток глицина (Gly 116), с которым затем можно связать PE на следующих этапах. На первом этапе остаток Gly116 в Atg8 связывается с остатком цистеина в ATG7 через тиоэфирную связь АТФ-зависимым образом. На втором этапе Atg8 переносится на Atg3, предполагая тот же тип тиоэфирной связи. Наконец, Atg8 отделяется от Atg3 и связывается с головной аминогруппой PE через амидную связь. Было обнаружено, что этот последний шаг облегчается и стимулируется комплексом ATG5 - ATG12 . [17]

Оба белка, Atg5 и Atg12, были первоначально идентифицированы как часть другой системы конъюгирования Ubl, которая способствует конъюгации ATG12 с ATG5 через ATG7 и Atg10. Это означает, что ATG12 и система конъюгации Atg8 фактически взаимозависимы.

Гомологи млекопитающих [ править ]

У высших эукариот Atg8 не кодируется одним геном, как у дрожжей, а происходит из мультигенного семейства. Четыре его гомолога уже идентифицированы в клетках млекопитающих.

Одним из них является LC3 ( MAP1LC3A ), легкая цепь белка 1, связанного с микротрубочками [18]. Подобно Atg8, LC3 необходимо протеолитически расщеплять и липидировать, чтобы превратить в активную форму, которая может локализоваться на мембране аутофагосомы. Подобно ситуации с дрожжами, процесс активации LC3 запускается истощением питательных веществ, а также в ответ на гормоны. [11]

Изоформы LC3 млекопитающих содержат консервативный Ser / Thr12, который фосфорилируется протеинкиназой А для подавления участия в аутофагии / митофагии. [19]

Другими гомологами являются транспортный фактор GATE-16 (усилитель АТФазы, ассоциированный с Гольджи, 16 кДа) [20], который играет важную роль в везикулярном транспорте внутри Гольджи, стимулируя активность АТФазы NSF (N-этилмалеимид-чувствительный фактор) и взаимодействуя с Golgi v-SNARE GOS-28 и GABARAP (белок, связанный с рецептором γ-аминомасляной кислоты типа A) [21] [22], который облегчает кластеризацию рецепторов GABAA в сочетании с микротрубочками.

Все три белка характеризуются процессами протеолитической активации, в результате которых они липидируются и локализуются на плазматической мембране. Однако для GATE-16 и GABARAP мембранная ассоциация, по-видимому, возможна даже для нелипидированных форм. Помимо LC3, GABARAP и GATE-16, самым последним, но менее хорошо изученным гомологом млекопитающих является ATGL8. Мало что известно о его фактическом процессе активации, за исключением его взаимодействия с одним из гомологов ATG4 млекопитающих, hATG4A . [23]

См. Также [ править ]

  • аутофагия
  • аутофагин
  • ATG5
  • ATG7
  • ATG12
  • MAP1LC3A
  • ГАБАРАП

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 1UGM ; Sugawara K, Suzuki NN, Fujioka Y, Mizushima N, Ohsumi Y, Inagaki F (июль 2004 г.). «Кристаллическая структура ассоциированного с микротрубочками белка легкой цепи 3, гомолога Saccharomyces cerevisiae Atg8 млекопитающих» . Гены в клетки . 9 (7): 611–8. DOI : 10.1111 / j.1356-9597.2004.00750.x . PMID  15265004 .
  2. ^ a b Geng J, Klionsky DJ (сентябрь 2008 г.). «Atg8 и Atg12 убиквитин-подобные системы конъюгации в макроаутофагии. 'Модификации белков: за пределами серии обзоров обычных подозреваемых» . EMBO Reports . 9 (9): 859–64. DOI : 10.1038 / embor.2008.163 . PMC 2529362 . PMID 18704115 .  
  3. ↑ Sugawara K, Suzuki NN, Fujioka Y, Mizushima N, Ohsumi Y, Inagaki F (июль 2004 г.). «Кристаллическая структура ассоциированного с микротрубочками белка легкой цепи 3, гомолога Saccharomyces cerevisiae Atg8 млекопитающих» . Гены в клетки . 9 (7): 611–8. DOI : 10.1111 / j.1356-9597.2004.00750.x . PMID 15265004 . 
  4. Перейти ↑ Suzuki NN, Yoshimoto K, Fujioka Y, Ohsumi Y, Inagaki F (июль 2005 г.). «Кристаллическая структура растения ATG12 и его биологическое значение в аутофагии» . Аутофагия . 1 (2): 119–26. DOI : 10,4161 / auto.1.2.1859 . PMID 16874047 . 
  5. ^ a b Ohsumi Y (март 2001 г.). «Молекулярное рассечение аутофагии: две убиквитиноподобные системы». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 2 (3): 211–6. DOI : 10.1038 / 35056522 . PMID 11265251 . 
  6. ^ Камада Y; Sekito T; Осуми Y (2004). Аутофагия у дрожжей: TOR-опосредованная реакция на недостаток питательных веществ . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 279 . С. 73–84. DOI : 10.1007 / 978-3-642-18930-2_5 . ISBN 978-3-540-00534-6. PMID  14560952 .
  7. ^ JEave-Лиис Эскелинен (2008). Новое понимание механизмов макроаутофагии в клетках млекопитающих . Международный обзор клеточной и молекулярной биологии. 266 . С. 207–247. DOI : 10.1016 / S1937-6448 (07) 66005-5 . ISBN 978-0-12-374372-5. PMID  18544495 .
  8. ^ Mizushima N, Yamamoto A, Hatano M, Kobayashi Y, Kabeya Y, Suzuki K и др. (Февраль 2001 г.). «Рассечение образования аутофагосом с использованием Apg5-дефицитных эмбриональных стволовых клеток мыши» . Журнал клеточной биологии . 152 (4): 657–68. DOI : 10,1083 / jcb.152.4.657 . PMC 2195787 . PMID 11266458 .  
  9. ↑ Xie Z, Klionsky DJ (октябрь 2007 г.). «Формирование аутофагосом: основной механизм и адаптации». Природа клеточной биологии . 9 (10): 1102–9. DOI : 10.1038 / ncb1007-1102 . PMID 17909521 . 
  10. ^ Huang WP, Скотт С. В., Ким J, Клионский DJ (февраль 2000). «Маршрут компонента везикул, Aut7p / Cvt5p, заканчивается в дрожжевой вакуоли через пути аутофагии / Cvt» . Журнал биологической химии . 275 (8): 5845–51. DOI : 10.1074 / jbc.275.8.5845 . PMID 10681575 . 
  11. ^ а б Кабея Й., Мидзусима Н., Уэно Т., Ямамото А., Кирисако Т., Нода Т. и др. (Ноябрь 2000 г.). «LC3, гомолог дрожжевого Apg8p у млекопитающих, после процессинга локализуется в мембранах аутофагосом» . Журнал EMBO . 19 (21): 5720–8. DOI : 10.1093 / emboj / 19.21.5720 . PMC 305793 . PMID 11060023 .  
  12. ^ Кирисако Т., Баба М., Исихара Н., Миядзава К., Осуми М., Йошимори Т. и др. (Октябрь 1999 г.). «Процесс образования аутофагосом отслеживается с помощью Apg8 / Aut7p в дрожжах» . Журнал клеточной биологии . 147 (2): 435–46. DOI : 10.1083 / jcb.147.2.435 . PMC 2174223 . PMID 10525546 .  
  13. ↑ Xie Z, Nair U, Klionsky DJ (август 2008 г.). «Atg8 контролирует экспансию фагофоров во время образования аутофагосом» . Молекулярная биология клетки . 19 (8): 3290–8. DOI : 10,1091 / mbc.E07-12-1292 . PMC 2488302 . PMID 18508918 .  
  14. ^ Ким J, Клионский DJ (2000). «Аутофагия, путь нацеливания из цитоплазмы в вакуоль и пексофагия в клетках дрожжей и млекопитающих». Ежегодный обзор биохимии . 69 : 303–42. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.69.1.303 . PMID 10966461 . 
  15. ^ Кирисако Т., Ичимура Y, Окада Х, Кабея Y, Мидзусима Н., Йошимори Т. и др. (Октябрь 2000 г.). «Обратимая модификация регулирует состояние связывания с мембраной Apg8 / Aut7, необходимого для аутофагии и пути нацеливания цитоплазмы на вакуоль» . Журнал клеточной биологии . 151 (2): 263–76. DOI : 10,1083 / jcb.151.2.263 . PMC 2192639 . PMID 11038174 .  
  16. ^ Ichimura Y, Kirisako Т, Т Такао, Сатоми Y, Shimonishi Y, Исихара Н, и др. (Ноябрь 2000 г.). «Убиквитин-подобная система опосредует липидирование белков». Природа . 408 (6811): 488–92. DOI : 10.1038 / 35044114 . PMID 11100732 . 
  17. ↑ Geng J, Klionsky DJ (сентябрь 2008 г.). «Atg8 и Atg12 убиквитин-подобные системы конъюгации в макроаутофагии. 'Модификации белков: за пределами серии обзоров обычных подозреваемых» . EMBO Reports . 9 (9): 859–64. DOI : 10.1038 / embor.2008.163 . PMC 2529362 . PMID 18704115 .  
  18. ^ Tanida I, Уэно T, Kominami E (декабрь 2004). «Система конъюгации LC3 в аутофагии млекопитающих» . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 36 (12): 2503–18. DOI : 10.1016 / j.biocel.2004.05.009 . PMC 7129593 . PMID 15325588 .  
  19. ^ Cherra SJ, Кулич С.М., Uechi G, M Balasubramani, Mountzouris J, день BW, Чу CT (август 2010). «Регулирование белка аутофагии LC3 путем фосфорилирования» . Журнал клеточной биологии . 190 (4): 533–9. DOI : 10,1083 / jcb.201002108 . PMC 2928022 . PMID 20713600 .  
  20. ^ Sagiv Y, Legesse-Miller A, Порат A, Элазар Z (апрель 2000). «GATE-16, модулятор мембранного транспорта, взаимодействует с NSF и Golgi v-SNARE GOS-28» . Журнал EMBO . 19 (7): 1494–504. DOI : 10.1093 / emboj / 19.7.1494 . PMC 310219 . PMID 10747018 .  
  21. ↑ Chen ZW, Chang CS, Leil TA, Olsen RW (июнь 2007 г.). «C-концевая модификация необходима для GABARAP-опосредованного трафика рецептора GABA (A)» . Журнал неврологии . 27 (25): 6655–63. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0919-07.2007 . PMID 17581952 . 
  22. Перейти ↑ Wang H, Bedford FK, Brandon NJ, Moss SJ, Olsen RW (январь 1999 г.). «Белок, связанный с ГАМК (А) -рецептором, связывает рецепторы ГАМК (А) и цитоскелет». Природа . 397 (6714): 69–72. DOI : 10,1038 / 16264 . PMID 9892355 . 
  23. ^ Tanida I, Sou Ю.С., Minematsu-Ikeguchi N, Уэно T, Kominami E (июнь 2006). «Atg8L / Apg8L является четвертым модификатором конъюгации Atg8 млекопитающих, опосредованной человеческими Atg4B, Atg7 и Atg3» . Журнал FEBS . 273 (11): 2553–62. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2006.05260.x . PMID 16704426 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • www.yeastgenome.org