Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Цитратлиаза АТФ человека
6hxh.png
Кристаллическая структура цитратлиазы АТФ человека в комплексе с цитратом, коферментом А и Mg.ADP. [1]
Идентификаторы
СимволACLY
Альт. символыACL
Ген NCBI47
HGNC115
OMIM108728
PDB3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB 3MWD, 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDTED, 5TDTES , 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB
RefSeqNM_001096
UniProtP53396
Прочие данные
Номер ЕС2.3.3.8
LocusChr. 17 q21.2
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Цитратлиаза АТФ (ACLY) - это фермент, который у животных представляет собой важный этап биосинтеза жирных кислот . [2] Преобразуя цитрат в ацетил-КоА , фермент связывает метаболизм углеводов , который дает цитрат в качестве промежуточного продукта , с биосинтезом жирных кислот , который потребляет ацетил-КоА. [3] В растениях цитратлиаза АТФ генерирует цитозольные предшественники ацетил-КоА тысяч специализированных метаболитов , включая воски , стерины и поликетиды . [4]

Функция [ править ]

Цитратлиаза АТФ является основным ферментом, ответственным за синтез цитозольного ацетил-КоА во многих тканях. Фермент представляет собой тетрамер, состоящий из идентичных субъединиц. У животных продукт, ацетил-КоА, используется в нескольких важных биосинтетических путях, включая липогенез и холестерогенез . [5] Активируется инсулином. [6]

У растений цитратлиаза АТФ генерирует ацетил-КоА для цитозольных метаболитов; Ацетил-КоА не переносится через субклеточные мембраны растений. Такие метаболиты включают: удлиненные жирные кислоты (используемые в маслах семян, фосфолипидах мембран , церамидных фрагментах сфинголипидов , кутикуле , кутине и суберине ); флавоноиды ; малоновая кислота ; ацетилированные фенольные соединения , алкалоиды , изопреноиды , антоцианы и сахара ; и изопреноиды, производные мевалоната (например,сесквитерпены , стерины, брассиностероиды ); малонил и ацилпроизводные (d-аминокислоты, малонилированные флавоноиды, ацилированные, пренилированные и малонированные белки). [4] Биосинтез жирных кислот de novo у растений происходит в пластидах ; таким образом, цитратлиаза АТФ не имеет отношения к этому пути.

Реакция [ править ]

Цитратлиаза АТФ отвечает за катализ превращения цитрата и кофермента А (КоА) в ацетил-КоА и оксалоацетат за счет гидролиза АТФ . [3] В присутствии АТФ и КоА цитратлиаза катализирует расщепление цитрата с образованием ацетил-КоА, оксалоацетата , аденозиндифосфата (АДФ) и ортофосфата (P i ):

цитрат + АТФ + КоА → оксалоацетат + Ацетил-КоА + АДФ + P i

Этому ферменту ранее был присвоен номер ЕС 4.1.3.8. [7]

Местоположение [ править ]

Фермент цитозольный у растений [4] и животных.

Структура [ править ]

Фермент состоит из двух субъединиц зеленых растений (включая Chlorophyceae , Marchantimorpha , Bryopsida , Pinaceae , однодольные и эвдикоты ), видов грибов , глаукофитов , хламидомонад и прокариот .

Ферменты ACL животных гомомерные; слияние генов Acla и ACLB , вероятно , произошло в начале эволюционной истории этого царства. [4]

Цитратлиаза АТФ млекопитающих имеет N-концевой цитрат-связывающий домен, который принимает складку Россмана , за которой следуют CoA-связывающий домен и CoA-лигазный домен и, наконец, C-концевой домен цитрат-синтазы. Разрыв между доменами связывания CoA и цитрат-синтазы образует активный сайт фермента, где связываются как цитрат, так и ацетил-кофермент A.

В 2010 году структура усеченной цитратлиазы АТФ человека была определена с помощью дифракции рентгеновских лучей с разрешением 2,10 Å . [3] В 2019 году полноразмерная структура человеческого ACLY в комплексе с субстратами коферментом А, цитратом и Mg.ADP была определена с помощью рентгеновской кристаллографии с разрешением 3,2 Å. [1] Более того, в 2019 г. полноразмерная структура ACLY в комплексе с ингибитором была определена методами крио-ЭМ с разрешением 3,7 Å. [8] Дополнительные структуры гетеромерного ACLY-A / B из зеленых серных бактерий Chlorobium limicola и архей Methanosaeta concilii показывают, что архитектура ACLY являетсяэволюционно сохраненный . [1] Полноразмерные структуры ACLY показали, что тетрамерный белок олигомеризуется через свой С-концевой домен. С-концевой домен не наблюдался в ранее определенных усеченных кристаллических структурах. С-концевая область ACLY собирается в тетрамерный модуль, который структурно подобен цитрил-CoA-лиазе (CCL), обнаруженной у глубоко ветвящихся бактерий. [1] [9] Этот модуль CCL катализирует расщепление промежуточного цитрил-КоА на продукты ацетил-КоА и оксалоацетат.

Фармакология [ править ]

Действие фермента можно ингибировать с помощью кофермента А-конъюгата бемпедоевой кислоты , соединения, которое снижает уровень холестерина ЛПНП у людей. [10] Препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в феврале 2020 года для использования в США.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Verschueren KH, Blanchet C, Felix J, Dansercoer A, De Vos D, Bloch Y, et al. (Апрель 2019 г.). «Структура цитратлиазы АТФ и происхождение цитратсинтазы в цикле Кребса». Природа . 568 (7753): 571–575. Bibcode : 2019Natur.568..571V . DOI : 10.1038 / s41586-019-1095-5 . PMID  30944476 . S2CID  92999924 .
  2. ^ Elshourbagy Н.А., Near JC, Кмец PJ, Уэллс Т.Н., Гроот PH, Saxty Б. А., и др. (Март 1992 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК человеческой АТФ-цитратлиазы». Европейский журнал биохимии . 204 (2): 491–9. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16659.x . PMID 1371749 . 
  3. ^ a b c Sun T, Hayakawa K, Bateman KS, Fraser ME (август 2010). «Идентификация цитрат-связывающего сайта человеческой АТФ-цитратлиазы с помощью рентгеновской кристаллографии» . Журнал биологической химии . 285 (35): 27418–28. DOI : 10.1074 / jbc.M109.078667 . PMC 2930740 . PMID 20558738 .  
  4. ^ a b c d Fatland BL, Ke J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC и др. (Октябрь 2002 г.). «Молекулярная характеристика гетеромерной АТФ-цитратлиазы, которая генерирует цитозольный ацетил-кофермент А у Arabidopsis» . Физиология растений . 130 (2): 740–56. DOI : 10.1104 / pp.008110 . PMC 166603 . PMID 12376641 .  
  5. ^ "Энтрез Ген: АТФ цитратлиаза" .
  6. ^ Г С, Madiraju СР, Aumais А, Жоли Е, Прентки М (декабрь 2007). «Роль АТФ-цитратлиазы, яблочного фермента и цикла пируват / цитрат в индуцированной глюкозой секреции инсулина» . Журнал биологической химии . 282 (49): 35657–65. DOI : 10.1074 / jbc.M707294200 . PMID 17928289 . 
  7. ^ АТФ + цитрат + лиаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  8. ^ Wei J, Leit S, Kuai J, Therrien E, Rafi S, Harwood HJ и др. (Апрель 2019 г.). «Аллостерический механизм мощного ингибирования человеческой АТФ-цитратлиазы». Природа . 568 (7753): 566–570. Bibcode : 2019Natur.568..566W . DOI : 10.1038 / s41586-019-1094-6 . PMID 30944472 . S2CID 93000843 .  
  9. ^ Aoshima M, Ишии M, Игараси Y (май 2004). «Новый фермент, цитрил-КоА-лиаза, катализирующий вторую стадию реакции цитратного расщепления в Hydrogenobacter thermophilus TK-6» . Молекулярная микробиология . 52 (3): 763–70. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.2004.04010.x . PMID 15101982 . S2CID 32105039 .  
  10. ^ Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. (Испытание CLEAR Harmony) (март 2019 г.). «Безопасность и эффективность бемпедоевой кислоты для снижения холестерина ЛПНП» . Медицинский журнал Новой Англии . 380 (11): 1022–1032. DOI : 10.1056 / NEJMoa1803917 . PMID 30865796 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ловелл С.К., Дэвис И.В., Арендалл В.Б., де Баккер П.И., Уорд Дж.М., Присант М.Г. и др. (Февраль 2003 г.). «Подтверждение структуры по геометрии Calpha: отклонения фи, пси и Сбета». Белки . 50 (3): 437–50. DOI : 10.1002 / prot.10286 . PMID  12557186 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Цитрат-лиаза ATP в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .