3-Methylglutaconyl-КоА - гидратаз , также известный как MG-СоА - гидратазы и AUH , представляет собой фермент , кодируемый AUH гена на хромосоме 19 . Он является членом суперсемейства еноил-КоА-гидратаза / изомераза , но это единственный член этого семейства, который способен связываться с РНК . Он не только связывается с РНК, но также было обнаружено, что AUH участвует в метаболической ферментативной активности, что делает его белком с двойной ролью . [5] Мутации этого гена вызывают заболевание, называемое 3-метилглутаконовой акудурией типа 1. [6]
AUH |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
1HZD , 2ZQQ , 2ZQR |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | AUH , AU РНК-связывающий белок / еноил-КоА-гидратаза, Метилглутаконил-CoA-гидратаза, AU-РНК-связывающая метилглутаконил-CoA-гидратаза |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 600529 MGI : 1338011 HomoloGene : 1284 GeneCards : AUH |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Хромосома 9 (человек) [1] |
---|
| Группа | 9q22.31 | Начинать | 91 213 815 п.н. [1] |
---|
Конец | 91 361 918 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Хромосома 13 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 13 | 13 B1 | Начинать | 52 835 119 п.н. [2] |
---|
Конец | 52 929 681 п.н. [2] |
---|
|
Онтология генов |
---|
Молекулярная функция | • Активность метилглутаконил-КоА-гидратазы • Активность еноил-КоА-гидратазы • Каталитическая активность • лиазная активность • Связывание РНК • Связывание 3'-UTR мРНК • Активность итаконил-КоА-гидратазы
|
---|
Сотовый компонент | • митохондриальный матрикс • митохондрия
|
---|
Биологический процесс | • катаболический процесс аминокислот с разветвленной цепью • метаболизм • катаболический процесс лейцина • бета-окисление жирных кислот
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | |
---|
NM_001306190 NM_001698 NM_001351431 NM_001351432 NM_001351433 |
| |
---|
RefSeq (белок) | |
---|
NP_001293119 NP_001689 NP_001338360 NP_001338361 NP_001338362 |
| |
---|
Расположение (UCSC) | Chr 9: 91,21 - 91,36 Мб | Chr 13: 52,84 - 52,93 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
Фермент AUH имеет молекулярную массу 32 кДа, а ген AUH состоит из 18 экзонов , имеет длину 1,7 т.п.н. и в основном обнаруживается в клетках почек , скелетных мышц , сердца , печени и селезенки . AUH имеет подобную складку, которая обнаруживается у других членов семейства еноил-CoA гидратазы / изомеразы; Однако, это гексамеры как димер из тримеров . Также в отличие от других членов своего семейства, поверхность AUH заряжена положительно, в отличие от отрицательного заряда, наблюдаемого на поверхностях других классов. Между двумя тримерами фермента наблюдались широкие щели с высоко положительным зарядом и остатками лизина в альфа-спирали H1. Было показано, что эти остатки лизина являются основной причиной, по которой AUH может связываться с РНК, а не с ее аналогами. [7] Более того, было обнаружено, что олигомерное состояние AUH зависит от того, присутствует ли РНК. Если РНК находится рядом, AUH принимает асимметричную форму, которая теряет 3- и 2-кратные оси кристаллографического вращения из-за перестройки внутренних 3-кратных осей тримеров. Поскольку этот фермент обладает слабой активностью короткоцепочечной еноил-КоА-гидратазы , AUH также имеет карман активного сайта гидразы, созданный альфа-спиралями H2A-H3 и спиралью H4A 310 одной субъединицы, а также альфа-спиралями H8 и H9 соседняя субъединица в том же тримере. На этот карман активного сайта не влияет изменение олигомерного состояния, когда AUH находится в присутствии РНК. [8]
Видно, что AUH катализирует превращение 3-метилглутаконил-КоА в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в пути катаболизма лейцина . Локализованный в митохондриях, AUH отвечает за пятую стадию пути деградации лейцина, и недостаточная активность этого фермента приводит к метаболическому блоку, при котором 3-метилглутаконил-КоА накапливается в матриксе митохондрий . Кроме того, это снижение активности фермента приводит к увеличению содержания 3-метилглутаровой кислоты и 3-гидроксиизовалериановой кислоты. [9] Другой функцией AUH является то , что оно связывается с АС-богатым элементом (ARE), содержащий кластеры пента- нуклеотидов AUUUA. ARE были обнаружены в 3'-нетранслируемых областях мРНК, и они способствуют деградации мРНК . Предполагается, что связываясь с ARE, AUH играет роль в выживании нейронов и стабильности транскриптов . [8] AUH также отвечает за регулирование синтеза митохондриального белка и важен для метаболизма , биогенеза , морфологии и функции митохондриальной РНК . Снижение уровней AUH также приводит к замедлению размножения и роста клеток . Эти функции позволяют AUH показать нам, что может существовать потенциальная связь между митохондриальным метаболизмом и регуляцией генов. Кроме того, сниженные или переоцененные уровни AUH могут приводить к дефектам митохондриальной трансляции , что в конечном итоге приводит к изменениям в морфологии митохондрий, снижению стабильности РНК, биогенеза и дыхательной функции. [10]
Метаболизм лейцина у человека L- лейцин Разветвленные цепи аминокислот кислоты аминотрансферазы α-кетоглутарат Глутамат Глутамат Аланин Пируват Мышцы : α-кетоизокапроат (α-KIC) Печень : α-кетоизокапроат (α-KIC) Α-кетокислота дегидрогеназа с разветвленной цепью ( митохондрии ) KIC-диоксигеназа ( цитозоль ) Изовалерил-КоА β-гидрокси β-метилбутират ( HMB ) Выводится с мочой (10–40%)
HMB-CoA β-гидрокси β-метилглутарил-КоА (HMG-CoA) β-Метилкротонил-КоА (MC-CoA) β-Метилглутаконил-КоА (MG-CoA) CO 2 CO 2 O 2 CO 2 H 2 O CO 2 H 2 O ( печень ) HMG-CoA лиаза Эноил-КоА гидратаза Изовалерил-КоА дегидрогеназа MC-CoA карбоксилаза MG-CoA гидратаза ГМГ-КоА редуктаза HMG-CoA синтаза β-гидроксибутират - дегидрогеназа Мевалонатный путь Тиолаза Неизвестный фермент β-гидроксибутират Ацетоацетил-КоА Ацетил-КоА Ацетоацетат Мевалонат Холестерин Человеческий метаболический путь для ВМН и изовалерил-КоА по сравнению с L - лейцина . [11] [12] [13] Из двух основных путей L- лейцин в основном метаболизируется в изовалерил-КоА, в то время как только около 5% метаболизируется в HMB. [11] [12] [13] |
Отсутствие AUH оказывает наибольшее влияние на человеческий организм, вызывая 3-метилглутаконовую акудурию типа 1, которая является аутосомно-рецессивным расстройством деградации лейцина и может варьироваться от задержки развития до медленно прогрессирующей лейкоэнцефалопатии у взрослых. Мутации в гене AUH наблюдались в 10 различных сайтах (5 миссенс , 3 сплайсинга , 1 делеция одного нуклеотида и 1 дупликация одного нуклеотида ) и присутствуют у некоторых пациентов, страдающих этим заболеванием. Делеции экзонов 1-3 в гене предполагают, что эти экзоны ответственны за биохимические и клинические характеристики 3-метилглутаконовой акудурии типа 1. [6] Эти мутации вызывают дефицит 3-метилглутаконил-КоА гидратазы, что приводит к амальгамированию. 3-метилглутаконил-КоА, 3-метилглутаровой кислоты и 3-гидроксиизовалериановой кислоты, что в конечном итоге приводит к 3-метилглутаконовой Acuduria типа 1. [10]
Было замечено, что AUH взаимодействует с:
- АРЕ [8]
- 3-метилглутаконил-КоА [9]