Это хорошая статья. Для получения дополнительной информации нажмите здесь.
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с активированного протеина C )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не следует путать с С-пептида , С-реактивного белка , или протеинкиназы С .
ПРОЦЕДУРА
Протеин PROC PDB 1aut.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1AUT , 1LQV , 3F6U , 3JTC , 4DT7

Идентификаторы
ПсевдонимыPROC , APC, PC, PROC1, THPH3, THPH4, протеин C, инактиватор факторов свертывания крови Va и VIIIa
Внешние идентификаторыOMIM : 612283 MGI : 97771 HomoloGene : 37288 GeneCards : PROC
Расположение гена ( человек )
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человека) [1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное местоположение для PROC
Геномное местоположение для PROC
Группа2q14.3Начинать127 418 427 п.н. [1]
Конец127 429 246 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 18 (мышь)
Chr.Хромосома 18 (мышь) [2]
Хромосома 18 (мышь)
Геномное местоположение для PROC
Геномное местоположение для PROC
Группа18 | 18 B1Начинать32 123 126 п.н. [2]
Конец32 139 570 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• ион кальция связывание
• пептидазы активность
• ГО: 0001948 связывания белки
• серин-типа пептидаза активность
• эндопептидазная активности серин-типа
• гидролазы активности
Сотовый компонент• Аппарат Гольджи
• просвет эндоплазматического ретикулума
• внеклеточная область
• эндоплазматический ретикулум
• просвет Гольджи
• внеклеточный
Биологический процесс• гемостаз
• отрицательное регулирование коагуляции
• негативная регуляция свертывания крови
• свертывания крови
• отрицательная регуляция апоптоза процесса
• положительное регулирование создания эндотелиального барьера
• протеолиз
• ER к Golgi везикуле-опосредованный транспорт
• отрицательное регулирование воспалительной реакции
• развитие печени
• регуляция уровней циркулирующего фибриногена
• посттрансляционная модификация
• процесс метаболизма клеточных белков
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5624

19123

Ансамбль

ENSG00000115718

ENSMUSG00000024386

UniProt

P04070

P33587

RefSeq (мРНК)

NM_000312

NM_001042767
NM_001042768
NM_008934
NM_001313938

RefSeq (белок)
NP_000303
NP_001362531
NP_001362532
NP_001362533
NP_001362534

NP_001362535
NP_001362536
NP_001362537
NP_001362538
NP_001362539
NP_001362540
NP_001362542

NP_001036232
NP_001036233
NP_001300867
NP_032960

Расположение (UCSC)Chr 2: 127,42 - 127,43 МбChr 18: 32.12 - 32.14 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок С , также известным как autoprothrombin IIA и кровью фактором свертывания крови XIX , [5] : 6822 [6] является зимоген , активированная форма которых играет важную роль в регуляции антикоагулянтов , воспаления и гибели клеток и поддержании проницаемости крови стенки сосудов у человека и других животных. Активированный протеин C ( APC ) выполняет эти операции, прежде всего, путем протеолитической инактивации протеинов Фактора V a и Фактора VIII a.. APC классифицируется как сериновой протеазы , поскольку она содержит остаток из серина в его активном центре . [7] : 35 В организме человека, протеин С кодируется PROC геном , который находится на хромосоме 2 . [8]

Зимогенная форма протеина C - это витамин K- зависимый гликопротеин , циркулирующий в плазме крови . Его структура представляет собой двухцепочечный полипептид, состоящий из легкой цепи и тяжелой цепи, соединенных дисульфидной связью . [8] : 4673 Зимоген протеина C активируется, когда он связывается с тромбином , другим протеином, активно участвующим в коагуляции, и активации протеина C в значительной степени способствует присутствие рецепторов тромбомодулина и эндотелиального протеина C.(EPCR). Из-за роли EPCR активированный протеин C находится в основном около эндотелиальных клеток (то есть тех, которые составляют стенки кровеносных сосудов), и именно на эти клетки и лейкоциты (белые кровяные тельца) влияет APC. [7] : 34 [9] : 3162 Из-за решающей роли, которую протеин C играет как антикоагулянт , люди с дефицитом протеина C или какой-либо устойчивостью к APC страдают от значительно повышенного риска образования опасных тромбов ( тромбоз ).

Исследования клинического использования рекомбинантной формы активированного протеина С человека (rhAPC), известной как альфа-активированный дротрекогин , марки Xigris от Eli Lilly and Company , были окружены спорами. Eli Lilly провел агрессивную маркетинговую кампанию по продвижению его использования для людей с тяжелым сепсисом и септическим шоком и спонсором 2004 Выжившим сепсисом кампания Руководства. [10] Однако Кокрановский обзор 2012 года показал, что его использование не может быть рекомендовано, поскольку оно не улучшает выживаемость и не увеличивает риск кровотечения. [11]В октябре 2011 года компания Eli Lilly отозвала Xigris с рынка из-за более высокой смертности среди взрослых. [12]

История [ править ]

Антикоагулянтная роль протеина C в организме человека была впервые отмечена Seegers et al. в 1960 г. [13], который дал протеину C его первоначальное название - автопротромбин II-a . [5] : 6822 Белок С был впервые выделен Йоханом Стенфло из бычьей плазмы в 1976 году, и Стенфло определил, что это витамин К-зависимый белок . [14] Он назвал его протеином C, потому что это был третий протеин («пик C»), который элюировался с ионообменной хроматографии DEAE-Sepharose. . В то время Сигерс занимался поиском витамин К-зависимых факторов свертывания, не обнаруженных тестами на свертывание , которые измеряют общую функцию свертывания. Вскоре после этого Сигерс признал, что открытие Стенфло совпадает с его собственным. [5] : 6822 Активированный протеин C был открыт позже в том же году [15], а в 1977 году было впервые установлено, что APC инактивирует фактор V a . [16] : 2382 [17] В 1980 году Vehar и Дэви обнаружил , что APC также инактивирует фактор VIII , [18] и вскоре после того , протеина S был признан в качестве кофактора Уокер. [19]В 1982 году семейное исследование Griffin et al . первый ассоциированный дефицит протеина С с симптомами венозного тромбоза . [20] Гомозиготный дефицит протеина С и связанные с этим серьезные последствия для здоровья были описаны в 1984 году несколькими учеными. [21] : 1214 клонирование кДНК протеина C было впервые выполнено в 1984 г. Beckmann et al. который создал карту гена, ответственного за выработку протеина С в печени. [22] В 1987 году был проведен плодотворный эксперимент (Taylor et al. ), В ходе которого было продемонстрировано, что активированный протеин С предотвращает коагулопатию и смерть у павианов, зараженныхсо смертельными концентрациями кишечной палочки . [16] : 2382 [23]

В 1993 году наследственная устойчивость к APC была обнаружена Dahlbäck et al. и связанный с семейной тромбофилией . [24] В 1994 году была отмечена относительно распространенная генетическая мутация, которая продуцирует фактор V Лейден (Bertina et al. ). [25] Двумя годами позже Gla-домен без APC был отображен с разрешением 2,8  Ангстрем . [α] [5] Начиная с клинического исследования PROWESS в 2001 г. [26] было признано, что многие симптомы сепсиса могут быть облегчены инфузией APC, а уровень смертности пациентов с сепсисом может быть значительно снижен.[9] : 3161,6 Ближе к концу того же года дротрекогин альфа (активированный) , рекомбинантный человеческий активированный протеин С, стал первым лекарством, одобренным FDA США для лечения тяжелого сепсиса . [27] В 2002 году журнал Science опубликовал статью, в которой впервые было показано, что протеин C активирует рецептор-1, активируемый протеазой (PAR-1), и этот процесс объясняет модуляцию протеина иммунной системы. [16] : 2382 [28]

Генетика [ править ]

Биологические инструкции по синтезу протеина C у людей закодированы в гене, официально названном «протеин C (инактиватор факторов свертывания крови Va и VIIIa)». Символ гена утвержден на HUGO Гена Номенклатура комитета является «PROC» от « про Tein C ». Он расположен на второй хромосоме (2q13-q14) и состоит из девяти экзонов . [8] [16] : 2383 Нуклеотидная последовательность, кодирующая человеческий протеин C, имеет длину приблизительно 11 000 оснований. [8] : 4675

Структура [ править ]

Человеческий белок С представляет собой витамин К-зависимый гликопротеин структурно похож на другой витамин К-зависимых белки , влияющих на свертываемость крови, [29] , такие как протромбин , фактор VII , фактор IX и фактор X . [21] : 1215 Синтез протеина С происходит в печени и начинается с одноцепочечной молекулы-предшественника: сигнального пептида на N-конце из 32 аминокислот, предшествующего пропептиду . [30] : S11 Белок C образуется, когда дипептиды Lys 198 и Arg 199удален; это вызывает превращение в гетеродимер с N- связанными углеводами на каждой цепи. Белок имеет одну легкую цепь (21 кДа ) и одну тяжелую цепь (41 кДа), соединенные дисульфидной связью между Cys 183 и Cys 319 .

Доменная структура препропротеина С (вверху) и зрелого гетеродимера (внизу).

Неактивный протеин C состоит из 419 аминокислот в нескольких доменах : [16] : 2383 один домен Gla (остатки 43–88); спиральный ароматический сегмент (89–96); два домена, подобных эпидермальному фактору роста (EGF) (97–132 и 136–176); активационный пептид (200–211); и трипсиноподобный домен сериновой протеазы (212-450). Легкая цепь содержит Gla- и EGF-подобные домены и ароматический сегмент. Тяжелая цепь содержит домен протеазы и петид активации. Именно в этой форме 85–90% протеина С циркулирует в плазме в виде зимогена , ожидающего своей активации. [5] : 6822Оставшийся зимоген протеина С представляет собой слегка модифицированные формы протеина. Активация фермента происходит, когда молекула тромбина отщепляет активационный пептид от N-конца тяжелой цепи. [8] : 4673 [30] : S11 Активный центр содержит каталитическую триаду, типичную для сериновых протеаз (His 253 , Asp 299 и Ser 402 ). [16] : 2833

Домен Gla особенно полезен для связывания с отрицательно заряженными фосфолипидами для антикоагуляции и с EPCR для цитопротекции . Один конкретный exosite увеличивает способность белка С, чтобы инактивировать фактор V эффективно. Другой необходим для взаимодействия с тромбомодулином. [16] : 2833

Физиология [ править ]

Активации протеина C сильно способствуют тромбомодулин и рецептор эндотелиального протеина C (EPCR), последний из которых обнаруживается в основном на эндотелиальных клетках (клетках внутри кровеносных сосудов). Присутствие тромбомодулина ускоряет активацию на несколько порядков [7] : 34 и EPCR ускоряют активацию в 20 раз. Если какой-либо из этих двух белков отсутствует в образцах мышей , мышь умирает от чрезмерного свертывания крови, пока еще остается. в эмбриональном состоянии. [31] : 1983 [32] : 43335На эндотелии APC играет важную роль в регулировании свертывания крови, воспаления и гибели клеток ( апоптоза ). [33] : 28S Из-за ускоряющего действия тромбомодулина на активацию протеина C можно сказать, что протеин активируется не тромбином, а комплексом тромбин-тромбомодулин (или даже тромбин-тромбомодулин-EPCR). [16] : 2381 Оказавшись в активной форме, APC может оставаться связанным или не связываться с EPCR, к которому он имеет примерно такое же сродство, как и зимоген белка. [9] : 3162

Белок С в форме зимогена присутствует в нормальной плазме крови взрослого человека в концентрациях от 65 до 135  МЕ / дл . Активированный протеин C обнаруживается на уровнях примерно в 2000 раз ниже этого. [9] : 3161 Легкий дефицит протеина C соответствует уровню в плазме выше 20 МЕ / дл, но ниже нормы. Умеренно серьезные дефициты описывают концентрации в крови от 1 до 20 МЕ / дл; при серьезной недостаточности уровень протеина C ниже 1 МЕ / дл или не определяется. Уровни протеина С у здорового доношенного ребенкав среднем 40 МЕ / дл. Концентрация протеина C увеличивается до шести месяцев, когда средний уровень составляет 60 МЕ / дл; уровень остается низким в детстве, пока не достигнет уровня взрослых после подросткового возраста . [21] : 1 216 полураспада активированного протеина С составляет около 15 минут. [5] : 6823

Пути [ править ]

Пути протеина C - это специфические химические реакции, которые контролируют уровень экспрессии APC и его активность в организме. [7] : 34 Протеин C плейотропен и выполняет два основных класса функций: антикоагулянт и цитопротекция (его прямое действие на клетки). Какую функцию выполняет белок C, зависит от того, остается ли APC связанным с EPCR после его активации; антикоагулянтные эффекты APC проявляются, когда это не так. В этом случае протеин C действует как антикоагулянт, необратимо протеолитически инактивируя фактор V a и фактор VIII a , превращая их в фактор V i и фактор VIII i.соответственно. Когда все еще связывается с EPCR, активированный протеин C выполняет свои цитопротекторные эффекты, воздействуя на эффекторный субстрат PAR-1, активируемый протеазой рецептор-1 . В некоторой степени антикоагулянтные свойства APC не зависят от его цитопротекторных свойств, поскольку на экспрессию одного пути не влияет существование другого. [9] : 3162 [33] : 26S

Активность протеина C может быть подавлена снижением количества либо доступного тромбомодулина, либо EPCR. Это может происходить с помощью воспалительных цитокинов , таких как интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Активированные лейкоциты высвобождают эти медиаторы воспаления во время воспаления, подавляя образование как тромбомодулина, так и EPCR, и вызывая их отхождение с эндотелиальной поверхности. Оба эти действия подавляют активацию протеина С. Сам тромбин также может влиять на уровни EPCR. Кроме того, белки, высвобождаемые из клеток, могут препятствовать активации протеина С, например эозинофила , что может объяснять тромбоз у гиперэозинофильныхсердечное заболевание. [β] Белок С может быть повышающей регуляции с помощью тромбоцитов фактора 4 . Предполагается, что этот цитокин улучшает активацию протеина C, образуя электростатический мостик от домена Gla протеина C к домену гликозаминогликана (GAG) тромбомодулина, уменьшая константу Михаэлиса (K M ) для их реакции. [16] : 2386 [33] : 29S Кроме того, протеин С подавляется ингибитором белка С . [34] : 369

Антикоагулянтные эффекты [ править ]

Свертывание крови и путь антикоагуляции протеина С

Белок С является основным компонентом антикоагуляции в организме человека. Он действует как серин - протеазы зимогена : APC протеолиза пептидных связей в активированном фактор V и фактор VIII (фактор V и фактор VIII в ), и одна из аминокислот в связи является серин . [16] : 2381 Эти белки, инактивируемые APC, фактор V a и фактор VIII a , являются высококроагулянтными кофакторами при образовании тромбина , который является важным элементом свертывания крови; вместе они являются частью протромбиназного комплекса . [33]: 26S Кофакторы инактивации фактора V a и фактора VIII a включают белок S , фактор V, липопротеины высокой плотности , анионные фосфолипиды и гликосфинголипиды . [9] : 3161

Фактор V a связывается с протромбином и фактором X a , увеличивая скорость производства тромбина на четыре порядка (в 10 000 раз). Таким образом, инактивация фактора V a практически останавливает производство тромбина. Фактор VIII, с другой стороны, является кофактором в производстве активированного фактора X, который, в свою очередь, превращает протромбин в тромбин. Фактор VIII усиливает активацию фактора Х с коэффициентом около 200000. Из - за его важности в свертываемости, фактор VIII также известен как анти-гемофилией фактор и недостатки фактора VIII причиной гемофилии А . [16] : 2382,3

APC инактивирует фактор V a , производя три расщепления (Arg 306 , Arg 506 , Arg 679 ). Расщепления как по Arg 306, так и по Arg 506 уменьшают притяжение молекулы к фактору X a , и хотя первый из этих сайтов расщепляется медленно, это полностью необходимо для функционирования фактора V. Белок S помогает этому процессу, катализируя протеолиз по Arg 306 , при котором домен А2 фактора V диссоциирует от остальной части белка. [35] Белок S также связывается с фактором X a , препятствуя последнему уменьшению инактивации APC фактора V a . [16]: 2386

Инактивация фактор VIII не так хорошо изучена. Период полураспада фактора VIII составляет всего около двух минут , если фактор IX не присутствует , чтобы стабилизировать его. Некоторые ставят под сомнение значимость инактивация компании APC фактора VIII в , и неизвестно , в какой степени фактор V и белок S являются кофакторов в его протеолиза. Известно , что APC работает на фактор VIII в отщеплением на двух участках, Arg 336 и Arg 562 , каждый из которых является достаточным для отключения фактора VIII в и преобразовывают его к фактору VIII я . [16] : 2387

Цитопротекторные эффекты [ править ]

Когда APC связан с EPCR, он выполняет ряд важных цитопротекторных (т.е. клеточно-защитных) функций, большинство из которых, как известно, требует EPCR и PAR-1. К ним относятся регуляция экспрессии генов, противовоспалительные эффекты, антиапоптотические эффекты и защита функции эндотелиального барьера. [9] : 3162

Обработка клеток APC демонстрирует, что модуляция экспрессии его гена эффективно контролирует основные пути воспалительного и апоптотического поведения. Существует около 20 генов, которые активируются протеином С, и 20 генов, которые подавляются: первые обычно являются противовоспалительными и антиапоптотическими путями, а вторые имеют тенденцию быть провоспалительными и проапоптотическими. Механизмы APC для изменения профилей экспрессии генов не совсем понятны, но считается, что они, по крайней мере, частично включают ингибирующий эффект на активность фактора транскрипции . [9] : 3162,4 Важные белки, которые активирует APC, включают Bcl-2 , eNOS и IAP.. APC оказывает значительное подавляющее действие на p53 и Bax . [16] : 2388

APC оказывает противовоспалительное действие на эндотелиальные клетки и лейкоциты . APC влияет на эндотелиальные клетки, ингибируя высвобождение медиатора воспаления и подавляя молекулы сосудистой адгезии . Это снижает адгезию лейкоцитов и их инфильтрацию в ткани, а также ограничивает повреждение подлежащих тканей. APC поддерживает функцию эндотелиального барьера и снижает хемотаксис . APC ингибирует высвобождение медиаторов воспалительного ответа в лейкоцитах, а также в эндотелиальных клетках за счет снижения цитокинового ответа и, возможно, уменьшения системного воспалительного ответа, такого как при сепсисе . Исследования на крысах и людях показали, что APC снижает уровень эндотоксина.-индуцированное повреждение и воспаление легких. [9] : 3164

Ученые признают антиапоптотические эффекты активированного протеина С, но неясны точные механизмы, с помощью которых ингибируется апоптоз. Известно, что APC обладает нейропротекторным действием . Антиапоптоз достигается за счет уменьшения активации каспазы 3 и каспазы 8 , улучшения соотношения Bax / Bcl-2 и подавления р53. [16] : 2388

Активированный протеин C также обеспечивает большую защиту функции эндотелиального барьера. Нарушение эндотелиального барьера и соответствующее увеличение проницаемости эндотелия связаны с отеком , гипотонией и воспалением - всеми проблемами сепсиса. APC защищает функцию эндотелиального барьера, индуцируя PAR-1-зависимую активацию сфингозинкиназы-1 и повышающую регуляцию сфингозин-1-фосфата с помощью сфингозинкиназы . [9] : 3165

Несколько исследований показали, что протеолитическая активность APC способствует наблюдаемым цитопротекторным свойствам APC, но протеолитически неактивные варианты также способны регулировать образование PAR-активаторов тромбина и фактора Ха и проявлять цитопротекторные свойства in vitro и in vivo. [36] [37]

Роль в болезни [ править ]

Генетический дефицит протеина С в его легкой форме, связанный с простой гетерозиготностью , вызывает значительно повышенный риск венозного тромбоза у взрослых. Если плод гомозиготен или компаунд-гетерозиготен по дефициту, может наблюдаться молниеносная пурпура , тяжелая диссеминированная внутрисосудистая коагуляция и одновременная венозная тромбоэмболия в матке; [21] : 1214 это очень серьезно и обычно приводит к летальному исходу. [38] : 211 сДелеция гена протеина C у мышей вызывает гибель плода примерно во время рождения. Плодные мыши без протеина С сначала развиваются нормально, но у них наблюдаются сильное кровотечение, коагулопатия , отложение фибрина и некроз печени. [9] : 3161

Частота дефицита протеина C среди бессимптомных людей составляет от 1 из 200 до 1 из 500. Напротив, значительные симптомы дефицита выявляются у 1 из 20 000 человек. Никаких расовых или этнических предубеждений обнаружено не было. [21] : 1215

Активированная устойчивость к протеину C возникает, когда APC не может выполнять свои функции. Это заболевание имеет симптомы, похожие на симптомы дефицита протеина С. Наиболее распространенная мутация, приводящая к устойчивости к активированному протеину C среди кавказцев, находится в сайте расщепления фактора V для APC. Там Arg 506 заменяется Gln, производя фактор V Лейден . Эта мутация также называется R506Q. [16] : 2382 Мутация, приводящая к потере этого сайта расщепления, фактически не дает APC эффективно инактивировать как фактор V a, так и фактор VIII a . Таким образом, у человека слишком быстро сворачивается кровь, и он постоянно подвергается повышенному риску тромбоза. [39] : 3Лица, гетерозиготные по лейденской мутации фактора V, несут риск венозного тромбоза в 5-7 раз выше, чем в общей популяции. Гомозиготные субъекты имеют риск в 80 раз выше. [7] : 40 Эта мутация также является наиболее частым наследственным риском венозного тромбоза среди кавказцев . [16] : 2382

Около 5% устойчивости к APC не связаны с вышеуказанной мутацией и фактором V Лейдена . Другие генетические мутации вызывают резистентность к APC, но не в такой степени, как фактор V Leiden . Эти мутации включают различные другие версии фактора V, спонтанное образование аутоантител, нацеленных на фактор V, и дисфункцию любого из кофакторов APC. [16] : 2387 Кроме того, некоторые приобретенные состояния могут снизить эффективность APC в выполнении своих антикоагулянтных функций. [7] : 33 Исследования показывают, что от 20% до 60% пациентов с тромбофилией страдают той или иной формой резистентности к APC. [7] : 37

Некроз варфарина - это приобретенный дефицит протеина С из-за лечения варфарином , который является антагонистом витамина К и сам по себе антикоагулянтом. Однако лечение варфарином может вызвать парадоксальные поражения кожи, подобные тем, которые наблюдаются при молниеносной пурпуре. Вариант этой реакции проявляется в виде венозной гангрены конечностей, когда варфарин используется для лечения тромбоза глубоких вен, связанного с раком. В этих ситуациях варфарин можно возобновить в низкой дозировке, чтобы гарантировать отсутствие дефицита протеина C до подавления факторов свертывания витамина K II, IX и X. [38] : 211 с

Активированный протеин C расщепляет гистоны Plasmodium falciparum, которые высвобождаются во время инфекции: расщепление этих гистонов устраняет их провоспалительные эффекты. [40]

Роль в медицине [ править ]

Посмотреть также: drotrecogin alfa

В ноябре 2001 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило дротрекогин альфа-активированный (DrotAA) для клинического лечения взрослых, страдающих тяжелым сепсисом и с высоким риском смерти. [41] : 1332 Дротрекогин альфа-активированный представляет собой рекомбинантную форму активированного протеина С человека (rhAPC). Он продается как Xigris компанией Eli Lilly and Company , [27] : 224

Дротрекогин альфа-активированный был предметом значительных споров, хотя он был одобрен для клинического использования, поскольку было обнаружено, что он увеличивает кровотечение, а не снижает смертность. [42] В октябре 2011 г. rhAPC (Xigris) был снят с продажи компанией Eli Lilly из-за более высокой смертности в исследовании среди взрослых. [12] [42]

APC был изучен как способ лечения повреждения легких после того, как исследования показали, что у пациентов с повреждением легких снижение уровней APC в определенных частях легких коррелирует с худшими результатами. [9] : 3167,8 APC также был рассмотрен для использования для улучшения исхода пациентов в случаях ишемического инсульта , неотложной медицинской помощи, при которой артериальная блокада лишает область мозга кислорода, вызывая гибель тканей. Многообещающие исследования показывают, что APC можно сочетать с единственным в настоящее время одобренным лечением, тканевым активатором плазминогена (tPA), чтобы защитить мозг от очень вредных побочных эффектов tPA , а также предотвратить гибель клеток из-за недостатка кислорода ( гипоксия ).[43] : 211 Было также предложено клиническое использование APC для улучшения результатов трансплантации островков поджелудочной железы при лечении диабета I типа . [16] : 2392

Цепротин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в июле 2001 года. [44] Цепротин показан при молниеносной пурпуре и вызванном кумарином некрозе кожи у людей с тяжелым врожденным дефицитом протеина С. [44]

Заметки [ править ]

  • ^  α: GLA-домен без домена C образуется путем селективного протеолиза между остатками 82 и 83 для удаленияN-концевойчасти белка, которая включает практически весьдомен GLA(остатки 47–88). N-конец был удален, чтобы облегчить кристаллизацию белка. [45] : 5548
  • ^  β: При гиперэозинофилии избыток специфичных для эозинофилов гранулярных белков (таких какосновной основной белок,эритропоэтиникатионный белок эозинофилов) на поверхности эндотелия связывается с тромбомодулином и препятствует его участию в активации белка C за счет электростатического взаимодействия на поверхности тромбомодулина. . [46] : 1728

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000115718 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024386 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Б с д е е Hall JA, Morton I (1999). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Kluwer Academic. ISBN 978-0-7514-0499-9.
  6. Перейти ↑ Hall JA, Morton I (1999). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Kluwer Academic. ISBN 978-0-7514-0499-9.
  7. ^ a b c d e f g Николаес Г. А., Дальбек Б. (февраль 2003 г.). «Врожденная и приобретенная резистентность к активированному протеину С». Семинары по сосудистой медицине . 3 (1): 33–46. DOI : 10,1055 / с-2003-38331 . PMID 15199491 . 
  8. ^ a b c d e Фостер, округ Колумбия, Ёситаке S, Дэви EW (июль 1985 г.). «Нуклеотидная последовательность гена человеческого протеина С» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (14): 4673–7. DOI : 10.1073 / pnas.82.14.4673 . PMC 390448 . PMID 2991887 .  
  9. ^ a b c d e f g h i j k l Моснье Л.О., Злокович Б.В., Гриффин Дж. Х. (апрель 2007 г.). «Цитопротекторный путь протеина С» . Кровь . 109 (8): 3161–72. DOI : 10.1182 / кровь-2006-09-003004 . PMID 17110453 . 
  10. ^ Eichacker PQ, Натансон C, Danner RL (октябрь 2006). «Пережить сепсис - практические рекомендации, маркетинговые кампании и Eli Lilly». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (16): 1640–2. DOI : 10.1056 / NEJMp068197 . PMID 17050887 . 
  11. ^ Марти-Карвахал AJ, Solà I, Gluud C, Lathyris D, Cardona AF (2012-12-12). «Человеческий рекомбинантный протеин C для лечения тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых и детей» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 12 : CD004388. DOI : 10.1002 / 14651858.CD004388.pub6 . ISSN 1469-493X . PMC 6464614 . PMID 23235609 .   
  12. ^ а б Кайлат, Ранджит; Ольссон, Арне (18 апреля 2012 г.). «Рекомбинантный человеческий активированный протеин С для лечения тяжелого сепсиса у новорожденных» . Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD005385. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005385.pub3 . PMC 6984667 . PMID 22513930 .  
  13. ^ Mammen EF, Thomas WR, Seegers WH (декабрь 1960). «Активация очищенного протромбина до автопротромбина I или автопротромбина II (кофактор тромбоцитов II или автопротромбин II-A)». Тромбоз и геморрагический диатез . 5 : 218–49. PMID 13765990 . 
  14. ^ Стенфло J (январь 1976). «Новый витамин К-зависимый белок. Очистка бычьей плазмы и предварительная характеристика». Журнал биологической химии . 251 (2): 355–63. PMID 1245477 . 
  15. ^ Кисель W, Ericsson LH, Дэви EW (ноябрь 1976). «Протеолитическая активация протеина С из бычьей плазмы». Биохимия . 15 (22): 4893–900. DOI : 10.1021 / bi00667a022 . PMID 990250 . 
  16. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Моснье Л. О., Гриффин Дж. Х. (2006). «Антикоагулянтная активность протеина С в отношении противовоспалительной и антиапоптотической активности». Границы биологических наук . 11 : 2381–99. DOI : 10.2741 / 1977 . PMID 16720321 . 
  17. ^ Кисель W, Кэнфилд WM, Ericsson LH, Дэви EW (декабрь 1977). «Антикоагулянтные свойства протеина С бычьей плазмы после активации тромбином». Биохимия . 16 (26): 5824–31. DOI : 10.1021 / bi00645a029 . PMID 588557 . 
  18. ^ Vehar Г.А., Дэви EW (февраль 1980). «Препарат и свойства бычьего фактора VIII (антигемофильный фактор)». Биохимия . 19 (3): 401–10. DOI : 10.1021 / bi00544a001 . PMID 7356933 . 
  19. ↑ Уокер FJ (июнь 1980 г.). «Регулирование активированного протеина C новым протеином. Возможная функция бычьего протеина S». Журнал биологической химии . 255 (12): 5521–4. PMID 6892911 . 
  20. ^ Гриффин JH, Эватт В, Циммерман TS, Kleiss AJ, Wideman С (ноябрь 1981). «Дефицит протеина С при врожденной тромботической болезни» . Журнал клинических исследований . 68 (5): 1370–3. DOI : 10.1172 / JCI110385 . PMC 370934 . PMID 6895379 .  
  21. ^ a b c d e Гольденберг Н. А., Манко-Джонсон MJ (ноябрь 2008 г.). «Дефицит протеина С». Гемофилия . 14 (6): 1214–21. DOI : 10.1111 / j.1365-2516.2008.01838.x . PMID 19141162 . S2CID 2979452 .  
  22. ^ Beckmann RJ, Шмидт RJ, Сантер РФ, Plutzky J, Кребтри GR, Long GL (июль 1985). «Структура и эволюция предшественника человеческого протеина С из 461 аминокислоты и его информационная РНК, основанная на последовательности ДНК клонированных кДНК человеческой печени» . Исследования нуклеиновых кислот . 13 (14): 5233–47. DOI : 10.1093 / NAR / 13.14.5233 . PMC 321861 . PMID 2991859 .  
  23. ^ Taylor FB, Chang A, Esmon CT, D'Angelo A, Вигано-D'Angelo S, Blick KE (март 1987). «Протеин C предотвращает коагулопатические и летальные эффекты настоя кишечной палочки у павиана» . Журнал клинических исследований . 79 (3): 918–25. DOI : 10.1172 / JCI112902 . PMC 424237 . PMID 3102560 .  
  24. ^ Dahlback B, Carlsson M, Свенссон PJ (февраль 1993). «Семейная тромбофилия из-за ранее неизвестного механизма, характеризующегося плохой антикоагулянтной реакцией на активированный протеин C: предсказание кофактора для активированного протеина C» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (3): 1004–8. DOI : 10.1073 / pnas.90.3.1004 . PMC 45799 . PMID 8430067 .  
  25. ^ Бертина RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH (май 1994). «Мутация фактора свертывания крови V, связанная с устойчивостью к активированному протеину С». Природа . 369 (6475): 64–7. DOI : 10.1038 / 369064a0 . PMID 8164741 . S2CID 4314040 .  
  26. ^ PROWESS: рекомбинантный человеческий активированный PRO Tein С Ш orldwide Е оценки в S Evere S epsis; Бернард Г.Р., Винсент Дж. Л., Лерре П. Ф., ЛаРоса С. П., Дайнаут Дж. Ф., Лопес-Родригес А., Штейнгруб Дж. С., Гарбер Г. Е., Хелтербранд Дж. Д., Эли Е. В., Фишер С. Дж. (Март 2001 г.). «Эффективность и безопасность рекомбинантного человеческого активированного протеина С при тяжелом сепсисе». Медицинский журнал Новой Англии . 344 (10): 699–709. DOI : 10.1056 / NEJM200103083441001 . PMID 11236773 . 
  27. ^ а б Хосак AM (апрель 2002 г.). «Дротрекогин альфа (активированный): первое одобренное FDA средство для лечения тяжелого сепсиса» . Ход работы . 15 (2): 224–7. DOI : 10.1080 / 08998280.2002.11927844 . PMC 1276518 . PMID 16333441 .  
  28. ^ Riewald M, Petrovan RJ, Доннер A, Mueller BM, Руф W (июнь 2002). «Активация рецептора 1, активируемого протеазой эндотелиальных клеток, путем протеина С». Наука . 296 (5574): 1880–2. DOI : 10.1126 / science.1071699 . PMID 12052963 . S2CID 43006410 .  
  29. ^ Wildhagen KC, Lutgens E, Loubele ST, десять Cate H, Nicolaes GA (декабрь 2011). «Взаимосвязь структуры и функции активированного протеина C. Уроки естественных и искусственно созданных мутаций». Тромбоз и гемостаз . 106 (6): 1034–45. DOI : 10.1160 / TH11-08-0522 . PMID 22072231 . 
  30. ^ а б Д'Урси П., Марино Ф., Капрера А., Миланези Л., Фаиони Е. М., Ровида Е. (2007). «ProCMD: база данных и трехмерный веб-ресурс для мутантов протеина С» . BMC Bioinformatics . 8 Приложение 1: S11. DOI : 10.1186 / 1471-2105-8-S1-S11 . PMC 1885840 . PMID 17430555 .  
  31. ^ Weiler-Guettler H, Christie PD, Beeler DL, Хили AM, Hancock WW, Rayburn H, Edelberg JM, Розенберг RD (май 1998). «Нацеленная точечная мутация тромбомодулина порождает жизнеспособных мышей с претромботическим состоянием» . Журнал клинических исследований . 101 (9): 1983–91. DOI : 10.1172 / JCI2006 . PMC 508785 . PMID 9576763 .  
  32. ^ Gu JM, Краули JT, Феррелл G, Zhang F, Li W, Esmon NL, Esmon CT (ноябрь 2002). «Нарушение гена рецептора протеина С эндотелиальных клеток у мышей вызывает тромбоз плаценты и раннюю эмбриональную гибель» . Журнал биологической химии . 277 (45): 43335–43. DOI : 10.1074 / jbc.M207538200 . PMID 12218060 . 
  33. ^ a b c d Esmon CT (сентябрь 2003 г.). «Путь протеина С». Сундук . 124 (3 доп.): 26S – 32S. DOI : 10.1378 / сундук.124.3_suppl.26S . PMID 12970121 . 
  34. ^ España F, Berrettini M, Гриффин JH (август 1989). «Очистка и характеристика ингибитора протеина С плазмы». Исследование тромбоза . 55 (3): 369–84. DOI : 10.1016 / 0049-3848 (89) 90069-8 . PMID 2551064 . 
  35. ^ Nicolaes Г.А., Tans G, Thomassen MC, Хемкер HC, Pabinger I, Varadi K, Schwarz HP, Розинг J (сентябрь 1995). «Расщепление пептидных связей и потеря функциональной активности во время инактивации фактора Va и фактора VaR506Q активированным протеином C» . Журнал биологической химии . 270 (36): 21158–66. DOI : 10.1074 / jbc.270.36.21158 . PMID 7673148 . 
  36. ^ Nicolaes Г.А., Бок РЕ, Сегерс К, Wildhagen KC, Dahlback В, Росинг J (июль 2010 г.). «Ингибирование образования тромбина с помощью мутировавшего в активном центре (S360A) активированного протеина С» . Журнал биологической химии . 285 (30): 22890–900. DOI : 10.1074 / jbc.M110.131029 . PMC 2906281 . PMID 20484050 .  
  37. ^ Wildhagen KC, Шриджвер R, Бекерс л, десять Cate Н, Reutelingsperger СР, Lutgens Е, Nicolaes Г.А. (июль 2014). «Эффекты экзогенного рекомбинантного APC на мышиных моделях ишемического реперфузионного повреждения и атеросклероза» . PLOS ONE . 9 (7): e101446. DOI : 10.1371 / journal.pone.0101446 . PMC 4102480 . PMID 25032959 .  
  38. ^ a b Анселл Дж., Хирш Дж., Хилек Е., Якобсон А., Кроутер М., Паларети Дж. (июнь 2008 г.). «Фармакология и лечение антагонистов витамина К: Научно-обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа врачей-терапевтов (8-е издание)». Сундук . 133 (6 доп.): 160S – 198S. DOI : 10.1378 / chest.08-0670 . PMID 18574265 . 
  39. ^ Dahlback B (январь 2003). «Открытие резистентности к активированному протеину С» . Журнал тромбоза и гемостаза . 1 (1): 3–9. DOI : 10.1046 / j.1538-7836.2003.00016.x . PMID 12871530 . S2CID 2147784 .  
  40. ^ Gillrie MR, Ли K, Говда DC, Davis SP, Monestier M, L Цуй, Хьен TT, день NP, Ho M (март 2012). «Гистоны Plasmodium falciparum вызывают провоспалительный ответ эндотелия и дисфункцию барьера» . Американский журнал патологии . 180 (3): 1028–39. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2011.11.037 . PMC 3448071 . PMID 22260922 .  
  41. ^ Abraham Е, Laterre ПФ, Garg Р, Леви Н, Тальвар D, Trzaskoma Б.Л., Франсуа Б, Ги JS, Brückmann М, Rea-Нето А, Rossaint R, Perrotin D, Sablotzki А, Аркинс Н, Utterback Б.Г., Масиас WL (Сентябрь 2005 г.). «Дротрекогин альфа (активированный) для взрослых с тяжелым сепсисом и низким риском смерти» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (13): 1332–41. DOI : 10.1056 / NEJMoa050935 . PMID 16192478 . S2CID 6918625 .  
  42. ^ а б Марти-Карвахаль, AJ; Solà, I; Lathyris, D; Кардона, AF (14 марта 2012 г.). Марти-Карвахаль, Артуро Дж (ред.). «Человеческий рекомбинантный активированный протеин С для тяжелого сепсиса». Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD004388. DOI : 10.1002 / 14651858.CD004388.pub5 . PMID 22419295 . 
  43. ^ Гриффин JH, Фернандес JA, Mosnier Л, Ль Д, Т Ченг, Го Н, Zlokovic Б. В. (2006). «Обещание протеина С». Клетки крови, молекулы и болезни . 36 (2): 211–6. DOI : 10.1016 / j.bcmd.2005.12.023 . PMID 16464623 . 
  44. ^ а б "Цепротин EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 29 ноября 2020 года .
  45. ^ Esmon NL, DeBault LE, Esmon CT (май 1983). «Протеолитическое образование и свойства гамма-карбоксиглутаминовой кислоты бездоменного протеина С». Журнал биологической химии . 258 (9): 5548–53. PMID 6304092 . 
  46. ^ Slungaard A, Vercellotti GM, Tran T, Gleich GJ, Key NS (апрель 1993). «Катионные гранулы эозинофильных белков нарушают функцию тромбомодулина. Возможный механизм тромбоэмболии при гиперэозинофильной болезни сердца» . Журнал клинических исследований . 91 (4): 1721–30. DOI : 10.1172 / JCI116382 . PMC 288152 . PMID 8386194 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: S01.218
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P04070 (витамин K-зависимый протеин C) в PDBe-KB .