Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Аденоассоциированный вирус
Структура аденоассоциированного вируса серотипа 2 из 1LP3. В центре показана одна пятеричная ось.
Структура аденоассоциированного вируса серотипа 2 из 1LP3 . В центре показана одна пятеричная ось.
Научная классификацияИзменить эту классификацию
(без рейтинга):Вирус
Царство :Моноднавирия
Королевство:Shotokuvirae
Тип:Cossaviricota
Учебный класс:Quintoviricetes
Заказ:Piccovirales
Семья:Parvoviridae
Подсемейство:Parvovirinae
Род:Депендопарвовирус
Вирусы включены:
  • Аденоассоциированный зависимый парвовирус А
  • Аденоассоциированный зависимый парвовирус B

Аденоассоциированные вирусы ( AAV ) - это небольшие вирусы, которые инфицируют людей и некоторые другие виды приматов . Они принадлежат к роду Dependoparvovirus , который, в свою очередь, принадлежит семейству Parvoviridae . Они маленькие (20 нм ) дефектный по репликации , безоболочечные вирусы и имеют линейный одноцепочечной ДНК (оцДНК) геном приблизительно 4,8 т.п.н. (кб) [ править ] .

В настоящее время не известно, что AAV вызывает заболевание . Вирусы вызывают очень слабый иммунный ответ . Несколько дополнительных функций делают AAV привлекательным кандидатом для создания вирусных векторов для генной терапии и для создания моделей изогенных заболеваний человека . [1] Векторы генной терапии с использованием AAV могут инфицировать как делящиеся, так и покоящиеся клетки и сохраняться во внехромосомном состоянии без интеграции в геном клетки-хозяина, хотя в нативном вирусе интеграция вирусно переносимых генов в геном хозяина действительно происходит. [2]Интеграция может быть важной для определенных приложений, но также может иметь нежелательные последствия. Недавние клинические испытания на людях с использованием AAV для генной терапии сетчатки обнадеживают. [3]

История [ править ]

Аденоассоциированный вирус (AAV), который ранее считался контаминантом в препаратах аденовируса, был впервые идентифицирован как зависимый парвовирус в 1960-х годах в лабораториях Боба Атчисона в Питтсбурге и Уоллеса Роу в Национальном институте здравоохранения . Серологические исследования на людях впоследствии показали, что, несмотря на присутствие у людей, инфицированных вспомогательными вирусами, такими как аденовирус или вирус герпеса, сам по себе AAV не вызывает никаких заболеваний. [4]

Использование в генной терапии [ править ]

Преимущества и недостатки [ править ]

AAV дикого типа вызвал значительный интерес исследователей генной терапии из-за ряда особенностей. Главным из них является очевидное отсутствие патогенности вируса. Он также может инфицировать неделящиеся клетки и обладает способностью стабильно интегрироваться в геном клетки-хозяина в специфическом сайте (обозначенном AAVS1) в хромосоме 19 человека . [5] [6] Эта особенность делает его несколько более предсказуемым, чем ретровирусы , которые представляют угрозу случайного внедрения и мутагенеза, который иногда сопровождается развитием рака.. Геном AAV наиболее часто интегрируется в упомянутый сайт, в то время как случайные включения в геном происходят с незначительной частотой. Однако разработка AAV в качестве векторов для генной терапии устранила эту интегративную способность за счет удаления rep и cap из ДНК вектора. Желаемый ген вместе с промотором для управления транскрипцией гена вставляется между инвертированными концевыми повторами (ITR), которые способствуют образованию конкатемера в ядре после того, как однониточная векторная ДНК превращается комплексами ДНК-полимеразы клетки-хозяина в двухцепочечные ДНК. Векторы генной терапии на основе AAV образуют эписомальныеконкатемеры в ядре клетки-хозяина. В неделящихся клетках эти конкатемеры остаются нетронутыми в течение всей жизни клетки-хозяина. В делящихся клетках ДНК AAV теряется в результате деления клеток, поскольку эписомальная ДНК не реплицируется вместе с ДНК клетки-хозяина. [7] Случайная интеграция ДНК AAV в геном хозяина обнаруживается, но происходит с очень низкой частотой. [7] AAV также обладают очень низкой иммуногенностью , по-видимому, ограниченной генерацией нейтрализующих антител , в то время как они не вызывают четко выраженного цитотоксического ответа . [8] [9] [10] Эта особенность, наряду со способностью заражать покоящиеся клетки, свидетельствует об их преобладании нададеновирусы как векторы для генной терапии человека .

Использование вируса имеет некоторые недостатки. Клонирующая способность вектора относительно ограничена, и для большинства терапевтических генов требуется полная замена 4,8-тысячного генома вируса. Следовательно, большие гены не подходят для использования в стандартном векторе AAV. В настоящее время изучаются варианты преодоления ограниченных возможностей кодирования. [11] ITR AAV двух геномов могут «отжигаться» с образованием конкатемеров «голова к хвосту», что почти удваивает емкость вектора. Вставка сайтов сплайсинга позволяет удалить ITR из транскрипта.

Благодаря преимуществам специализированной генной терапии AAV, исследователи создали измененную версию AAV, названную самокомплементарным аденоассоциированным вирусом (scAAV) . В то время как AAV упаковывает одну цепь ДНК и должен ждать, пока ее вторая цепь будет синтезирована, scAAV упаковывает две более короткие цепи, которые комплементарны друг другу. Избегая синтеза второй цепи, scAAV может экспрессироваться быстрее, хотя, как предостережение, scAAV может кодировать только половину и без того ограниченной емкости AAV. [12] Недавние сообщения предполагают, что векторы scAAV более иммуногенны, чем одноцепочечные аденовирусные векторы, вызывая более сильную активацию цитотоксических Т-лимфоцитов . [13]

Считается, что гуморальный иммунитет, вызванный инфекцией дикого типа, является обычным явлением. Связанная с этим нейтрализующая активность ограничивает применимость наиболее часто используемого серотипа AAV2 в определенных приложениях. Соответственно, большинство текущих клинических испытаний включает доставку AAV2 в мозг, относительно иммунологически привилегированный орган. В головном мозге AAV2 сильно нейрон-специфичен.

Клинические испытания [ править ]

По состоянию на 2019 год векторы AAV использовались в более чем 250 клинических испытаниях по всему миру, что составляет примерно 8,3% испытаний генной терапии с вирусным вектором. [14] Недавно были получены многообещающие результаты испытаний фазы 1 и фазы 2 для ряда заболеваний, включая врожденный амавроз Лебера , [3] [15] [16] гемофилию , [17] застойную сердечную недостаточность , [18] спинномозговую недостаточность. мышечная атрофия , [19] липопротеинлипазы дефицит [20] , и болезнь Паркинсона . [21]

Избранные клинические испытания с использованием векторов на основе AAV [22]
ИндикацияГенПуть введенияФазаНомер темыПоложение дел
Кистозный фиброзCFTRЛегкие через аэрозолья12Полный
CFTRЛегкие через аэрозольII38Полный
CFTRЛегкие через аэрозольII100Полный
Гемофилия BИСПРАВИТЬВнутримышечныйя9Полный
ИСПРАВИТЬПеченочная артерияя6Закончено
АртритTNFR: FcВнутрисуставнойя1Непрерывный
Наследственная эмфиземаAATВнутримышечныйя12Непрерывный
Врожденный амавроз ЛебераRPE65СубретинальныйI – IIНесколькоНесколько текущих и завершенных
Возрастная дегенерация желтого пятнаsFlt-1СубретинальныйI – II24Непрерывный
Мышечная дистрофия ДюшеннаSGCAВнутримышечныйя10Непрерывный
болезнь ПаркинсонаGAD65 , GAD67Внутричерепнойя12Завершено [23]
Болезнь КанаванаAACВнутричерепнойя21 годНепрерывный
Болезнь БаттенаCLN2Внутричерепнойя10Непрерывный
Болезнь АльцгеймераNGFВнутричерепнойя6Непрерывный
Спинальная мышечная атрофияSMN1Внутривенно и интратекальноI – III15Несколько текущих и завершенных
Хроническая сердечная недостаточностьSERCA2aВнутрикоронарныйIIb250Непрерывный

Структура [ править ]

Две частицы аденовируса, окруженные множеством более мелких аденоассоциированных вирусов (электронная микроскопия с отрицательным окрашиванием, увеличение приблизительно 200000 ×)

Геном, транскриптом и протеом [ править ]

Геном AAV построен из одноцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ss- ДНК ), воспринимаемой как положительно, так и отрицательно, длиной около 4,7 килобаз. Геном включает ITR на обоих концах цепи ДНК и две открытые рамки считывания (ORF): rep и cap . Первый состоит из четырех перекрывающихся генов, кодирующих Rep-белки, необходимые для жизненного цикла AAV, а последний содержит перекрывающиеся нуклеотидные последовательности капсидных белков: VP1, VP2 и VP3, которые взаимодействуют с образованием капсида с икосаэдрической симметрией. [24]

Последовательности ITR [ править ]

Последовательности инвертированного концевого повтора (ITR) содержат 145 оснований каждая. Они были названы так из-за их симметрии, которая, как было показано, необходима для эффективного размножения генома AAV. [25] Особенностью этих последовательностей, которая придает им это свойство, является их способность образовывать шпильку , которая способствует так называемому самопраймированию, которое обеспечивает независимый от праймазы синтез второй цепи ДНК. Было также показано, что ITR необходимы как для интеграции ДНК AAV в геном клетки-хозяина (19-я хромосома у человека), так и для спасения от него [26] [27], а также для эффективного инкапсидации ДНК AAV в сочетании с генерацией полностью собранного,устойчивые к дезоксирибонуклеазе частицы AAV. [28]

Что касается генной терапии, ITR, по-видимому, являются единственными последовательностями, необходимыми в цис после терапевтического гена: структурные ( кэп ) и упаковывающие ( реп ) белки могут доставляться в транс . Исходя из этого предположения, было разработано множество методов для эффективного получения рекомбинантных векторов AAV (rAAV), содержащих репортерный или терапевтический ген. Однако также было опубликовано, что ITR - не единственные элементы, необходимые в странах СНГ для эффективной репликации и инкапсидации. Несколько исследовательских групп идентифицировали последовательность, обозначенную цис-действующим Rep-зависимым элементом (CARE) внутри кодирующей последовательности репген. Было показано, что CARE увеличивает репликацию и инкапсидацию, когда присутствует в цис-диете . [29] [30] [31] [32]

ген rep и белки Rep [ править ]

На «левой стороне» генома находятся два промотора, называемые p5 и p19, из которых могут быть произведены две перекрывающиеся матричные рибонуклеиновые кислоты ( мРНК ) разной длины. Каждый из них содержит интрон, который может быть либо сплайсирован , либо нет. Учитывая эти возможности, можно синтезировать четыре различных мРНК и, следовательно, четыре различных белка Rep с перекрывающимися последовательностями. Их имена обозначают их размеры в килодальтонах (кДа): Rep78, Rep68, Rep52 и Rep40. [33] Rep78 и 68 могут специфически связывать шпильку.формируется ITR в акте самопримирования и расщепляется в специфической области, обозначенной конечным сайтом разрешения, внутри шпильки. Также было показано, что они необходимы для AAVS1-специфической интеграции генома AAV. Было показано, что все четыре Rep-белка связывают АТФ и обладают геликазной активностью. Также было показано, что они усиливают транскрипцию с промотора p40 (упомянутого ниже), но подавляют как промоторы p5, так и p19. [27] [33] [34] [35] [36] [37]

ген cap и белки VP [ править ]

Правая сторона позитивно воспринимаемого генома AAV кодирует перекрывающиеся последовательности трех капсидных белков, VP1, VP2 и VP3, которые начинаются с одного промотора, обозначенного p40. Молекулярные массы этих белков составляют 87, 72 и 62 килодальтона соответственно. [38] Капсид AAV состоит из смеси VP1, VP2 и VP3, всего 60 мономеров, расположенных в икосаэдрической симметрии в соотношении 1: 1: 10, с предполагаемым размером 3,9 мегадальтона. [39] кристаллическая структура белка VP3 определяли Се, Bue, и др. [40]

Капсид AAV2, показанный в виде ленточной диаграммы, задняя половина которого скрыта для ясности. В центре показана одна ось симметрии пятого порядка.

Ген cap продуцирует дополнительный неструктурный белок, называемый белком, активирующим сборку (AAP). Этот белок вырабатывается из ORF2 и необходим для процесса сборки капсида. [41] Точная функция этого белка в процессе сборки и его структура до сих пор не решены.

Все три VP транслируются с одной мРНК. После того, как эта мРНК синтезирована, ее можно сплайсировать двумя разными способами: можно вырезать либо более длинный, либо более короткий интрон, что приведет к образованию двух пулов мРНК: пула мРНК длиной 2,3 т.п.н. и пула мРНК длиной 2,6 т.п.н. Обычно, особенно в присутствии аденовируса , более длинный интрон является предпочтительным, поэтому мРНК длиной 2,3 т.п.н. представляет собой так называемый «основной сплайсинг». В этой форме первый кодон AUG, из которого начинается синтез белка VP1, отключается, что приводит к снижению общего уровня синтеза белка VP1. Первый кодон AUG, который остается в основном сплайсинге, является кодоном инициации для белка VP3. Однако перед этим кодоном в той же открытой рамке считывания лежит последовательность ACG (кодирующая треонин), которая окружена оптимальным контекстом Козака . Это способствует низкому уровню синтеза белка VP2, который фактически является белком VP3 с дополнительными N-концевыми остатками, как и VP1. [42] [43] [44] [45]

Поскольку для сплайсинга предпочтительнее интрон большего размера, и поскольку в основном сплайсинге кодон ACG является гораздо более слабым сигналом инициации трансляции , соотношение, при котором структурные белки AAV синтезируются in vivo, составляет примерно 1: 1: 20, что составляет то же, что и в зрелой вирусной частице. [46] Было показано, что уникальный фрагмент на N-конце белка VP1 обладает активностью фосфолипазы A2 (PLA2), которая, вероятно, необходима для высвобождения частиц AAV из поздних эндосом . [47] Muralidhar et al. сообщили, что VP2 и VP3 имеют решающее значение для правильной сборки вириона. [44] Однако совсем недавно Warrington et al.показали, что VP2 не является необходимым для полного образования вирусных частиц и эффективной инфекционности, а также представили, что VP2 может выдерживать большие вставки на своем N-конце, в то время как VP1 не может, вероятно, из-за присутствия домена PLA2. [48]

Классификация, серотипы, рецепторы и природный тропизм [ править ]

Два вида AAV были признаны Международным комитетом по таксономии вирусов в 2013 году: аденоассоциированный зависимый парвовирус A (ранее AAV-1, -2, -3 и -4) и аденоассоциированный зависимый парвовирус B (ранее AAV-5). [49] [50]

До 1990-х годов практически вся биология AAV изучалась с использованием серотипа AAV 2. Однако AAV широко распространен у людей и других приматов, и несколько серотипов были выделены из различных образцов тканей. Серотипы 2, 3, 5 и 6 были обнаружены в клетках человека, серотипы AAV 1, 4 и 7–11 - в образцах нечеловеческих приматов. [51] По состоянию на 2006 год было описано 11 серотипов AAV , 11-й - в 2004 году. [52] Капсидные белки AAV содержат 12 гипервариабельных участков поверхности, при этом наибольшая вариабельность наблюдается в трехкратных проксимальных пиках, но геном парвовируса в целом представляет собой высококонсервативный репликационные и структурные гены по серотипам. [51]Все известные серотипы могут инфицировать клетки из множества различных типов тканей. Тканевая специфичность определяется серотипом капсида, и псевдотипирование векторов AAV для изменения диапазона их тропизма, вероятно, будет важным для их использования в терапии.

Серотип 2 [ править ]

Серотип 2 (AAV2) до сих пор изучен наиболее полно. [53] [54] [55] [56] [57] [58] AAV2 представляет собой естественный тропизм к скелетным мышцам , [59] нейронам , [53] гладкомышечным клеткам сосудов [60] и гепатоцитам . [61]

Три клеточные рецепторы были описаны для AAV2: гепарансульфат протеогликанов (HSPG), A V & beta ; 5 - интегрина и фактор роста фибробластов рецептора 1 (FGFR-1). Первый функционирует как первичный рецептор, в то время как последние два обладают корецепторной активностью и позволяют AAV проникать в клетку посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза . [62] [63] [64] Эти результаты исследования были оспорены Qiu, Handa, et al. [65] HSPG функционирует как первичный рецептор, хотя его изобилие во внеклеточном матриксе может улавливать частицы AAV и снижать эффективность инфекции. [66]

Исследования показали, что серотип 2 вируса (AAV-2) убивает раковые клетки, не нанося вреда здоровым. «Наши результаты показывают, что аденоассоциированный вирус типа 2, который инфицирует большую часть населения, но не имеет известных побочных эффектов, убивает несколько типов раковых клеток, но не влияет на здоровые клетки», - сказал Крейг Мейерс [67], профессор. по иммунологии и микробиологии в Университете штата Пенсильвания медицинского колледжа в Пенсильвании в 2005 году [68] Это может привести к новому противоракового средства.

Другие серотипы [ править ]

Хотя AAV2 является наиболее популярным серотипом в различных исследованиях, основанных на AAV, было показано, что другие серотипы могут быть более эффективными в качестве векторов доставки генов. Например, AAV6 гораздо лучше поражает эпителиальные клетки дыхательных путей, [69] [70] AAV7 демонстрирует очень высокую скорость трансдукции клеток скелетных мышц мышей (аналогично AAV1 и AAV5), AAV8 превосходно трансдуцирует гепатоциты [71] [72] [ 73] и AAV1 и 5 оказались очень эффективными в доставке генов к эндотелиальным клеткам сосудов. [74] В головном мозге большинство серотипов AAV проявляют нейрональный тропизм, в то время как AAV5 также трансдуцирует астроциты. [75] AAV6, гибрид AAV1 и AAV2, [73] также демонстрирует более низкую иммуногенность, чем AAV2.[72]

Серотипы могут различаться в зависимости от рецепторов, с которыми они связаны. Например, трансдукция AAV4 и AAV5 может ингибироваться растворимыми сиаловыми кислотами (в различной форме для каждого из этих серотипов) [76], и было показано, что AAV5 проникает в клетки через рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов . [77]

Синтетические серотипы [ править ]

Было приложено много усилий для разработки и улучшения новых вариантов AAV как для клинических, так и для исследовательских целей. Такие модификации включают новые тропизмы, направленные на конкретные ткани, и модифицированные поверхностные остатки, чтобы избежать обнаружения иммунной системой. Помимо выбора конкретных штаммов рекомбинантного AAV(rAAV) для нацеливания на определенные клетки, исследователи также исследовали псевдотипирование AAV, практику создания гибридов определенных штаммов AAV для достижения еще более точной цели. Гибрид создается путем взятия капсида из одного штамма и генома из другого штамма. Например, исследование с участием AAV2 / 5, гибрида с геномом AAV2 и капсидом AAV5, смогло достичь большей точности и диапазона в клетках мозга, чем AAV2, которого можно достичь без гибридизации. Исследователи продолжили эксперименты с псевдотипированием, создав штаммы с гибридными капсидами. AAV-DJ имеет гибридный капсид из восьми различных штаммов AAV; как таковой, он может инфицировать различные клетки во многих областях тела - свойство, которым не обладал бы один штамм AAV с ограниченным тропизмом. [78]Другие усилия по разработке и улучшению новых вариантов AAV включали реконструкцию предков вирусов для создания новых векторов с улучшенными свойствами для клинического применения и изучение биологии AAV. [79]

Иммунология [ править ]

AAV представляет особый интерес для генотерапевтов из-за его очевидной ограниченной способности вызывать иммунные ответы у людей, фактора, который должен положительно влиять на эффективность векторной трансдукции при одновременном снижении риска любой иммуно-ассоциированной патологии .

Считается, что AAV не играет какой-либо известной роли в заболевании. [80] [81]

Однако ответ иммунной системы хозяина и иммунная толерантность снижают эффективность опосредованной AAV генной терапии. Было показано, что иммунный ответ хозяина отвечает на векторы AAV, трансдуцированные клетки и трансдуцированные белки. [82] Иммунный ответ можно разделить на две категории: врожденный и адаптивный, причем последние делятся на гуморальные и клеточно-опосредованные. [83] [84]

Врожденный [ править ]

Врожденный ответ иммунитета к AAV векторам был охарактеризован в моделях на животных. Внутривенное введение мышам вызывает временную продукцию провоспалительных цитокинов и некоторую инфильтрацию нейтрофилов и других лейкоцитов в печень, что, по-видимому, блокирует большой процент введенных вирусных частиц. Как уровни растворимого фактора, так и клеточная инфильтрация, по-видимому, возвращаются к исходному уровню в течение шести часов. Напротив, более агрессивные вирусы вызывают врожденную реакцию продолжительностью 24 часа или дольше. [85]

Исследования in vivo показывают, что векторы AAV взаимодействуют с путями Toll-подобного рецептора (TLR) 9- и TLR2-MyD88, чтобы вызвать врожденный иммунный ответ, стимулируя выработку интерферонов. [86] Показано, что мыши с дефицитом TLR9 более восприимчивы к лечению AAV и демонстрируют более высокие уровни экспрессии трансгена [87]

Гуморальный [ править ]

Из-за предшествующей естественной инфекции у многих людей уже есть нейтрализующие антитела (NAb) против AAV, что может значительно затруднить его применение в генной терапии. [88] Несмотря на то, что AAV сильно варьируют среди вариантов дикого типа и синтетических вариантов, сайты узнавания антител могут сохраняться эволюционно. [89]

Известно, что вирус вызывает устойчивый гуморальный иммунитет на животных моделях и в человеческой популяции, где до 80% людей считаются серопозитивными по AAV2. Известно, что антитела нейтрализуют, и для применения в генной терапии они действительно влияют на эффективность трансдукции вектора через некоторые пути введения. Наряду с постоянными уровнями специфических антител к AAV, как показывают исследования с первичной бустингом на животных, так и клинические испытания, B-клеточная память также сильна. [90] У серопозитивных людей циркулирующие антитела IgG к AAV2, по-видимому, в основном состоят из подклассов IgG1 и IgG2, при этом IgG3 или IgG4 практически отсутствуют. [91]

Клеточно-опосредованный [ править ]

Клеточный ответ на вирус и векторы плохо охарактеризованы, и в значительной степени игнорировались в литературе , как в последнее время, в 2005 году [90] Клинические испытания с использованием вектора AAV2 , основанного на угощения гемофилии B , кажется, указывают , что целевое уничтожение трансдуцированные клетки могут иметь место. [92] В сочетании с данными, которые показывают, что CD8 + Т-клетки могут распознавать элементы капсида AAV in vitro , [93] представляется, что может быть ответ цитотоксических Т-лимфоцитов на векторы AAV. Цитотоксические ответы предполагают участие CD4 + Т-хелперных клеток в ответе на AAV и in vitro.данные исследований на людях предполагают, что вирус действительно может вызывать такие ответы, включая ответы памяти как Th1, так и Th2. [91] В капсидном белке VP1 AAV был идентифицирован ряд кандидатных Т-клеточных эпитопов , которые могут быть привлекательными мишенями для модификации капсида, если вирус будет использоваться в качестве вектора для генной терапии. [91] [92]

Цикл заражения [ править ]

В цикле заражения AAV есть несколько этапов, от заражения клетки до производства новых инфекционных частиц: [ необходима ссылка ]

  1. прикрепление к клеточной мембране
  2. рецептор-опосредованный эндоцитоз
  3. эндосомный трафик
  4. побег из поздней эндосомы или лизосомы
  5. перемещение в ядро
  6. непокрытие
  7. образование двухцепочечной репликативной формы ДНК генома AAV
  8. экспрессия генов rep
  9. репликация генома
  10. экспрессия генов кэпа , синтез частиц потомства оцДНК
  11. сборка полных вирионов и
  12. выпуск из инфицированной клетки.

Некоторые из этих шагов могут выглядеть по-разному в разных типах клеток, что отчасти способствует определенному и довольно ограниченному природному тропизму AAV. Репликация вируса также может варьироваться в одном типе клеток в зависимости от текущей фазы клеточного цикла клетки . [94]

Характерной особенностью аденоассоциированного вируса является недостаточность репликации и, следовательно, его неспособность размножаться в незатронутых клетках. Аденоассоциированный вирус распространяется путем совместного инфицирования клетки вспомогательным вирусом. Первым вспомогательным вирусом, который был описан как обеспечивающий успешную генерацию новых частиц AAV, был аденовирус , от которого произошло название AAV. Затем было показано, что репликации AAV могут способствовать выбранные белки, происходящие из генома аденовируса [95] [96] , другие вирусы, такие как HSV [97] или коровья оспа, или генотоксические агенты, такие как УФ- облучение или гидроксимочевина . [98] [99] [100]В зависимости от наличия или отсутствия вируса-помощника жизненный цикл AAV следует либо по литическому, либо по лизогенному пути, соответственно. [101] Если есть вирус-помощник, экспрессия гена AAV активируется, позволяя вирусу реплицироваться с использованием полимеразы клетки-хозяина. Когда вирус-помощник убивает клетку-хозяина, высвобождаются новые вирионы AAV. Если вирус-помощник отсутствует, AAV проявляет лизогенное поведение. Когда AAV заражает только клетку, экспрессия его гена подавляется (AAV не реплицируется), и его геном включается в геном хозяина (в хромосому 19 человека). В редких случаях лизис может происходить без вспомогательного вируса, но обычно AAV не может реплицироваться и убивать клетку самостоятельно. [102]

Минимальный набор аденовирусных генов, необходимых для эффективной генерации частиц AAV потомства, был обнаружен Matsushita, Ellinger et al. [95] Это открытие позволило разработать новые методы получения рекомбинантных AAV, которые не требуют совместного инфицирования аденовирусами продуцирующих AAV клеток. В отсутствие вируса-помощника или генотоксических факторов ДНК AAV может либо интегрироваться в геном хозяина, либо сохраняться в эписомальной форме. В первом случае интеграция опосредуется белками Rep78 и Rep68 и требует наличия ITR, фланкирующих интегрируемую область. У мышей геном AAV сохранялся в течение длительных периодов времени в покоящихся тканях, таких как скелетные мышцы, в эписомальной форме (круглая конформация голова к хвосту). [103]

См. Также [ править ]

  • Модели изогенных заболеваний человека
  • Онколитический ААВ
  • Рекомбинантная геномная инженерия, опосредованная AAV

Ссылки [ править ]

  1. ^ Grieger JC, Самульский RJ (2005). «Аденоассоциированный вирус как вектор генной терапии: разработка вектора, производство и клиническое применение». Аденоассоциированный вирус как вектор генной терапии: разработка, производство и клиническое применение векторов . Достижения в области биохимической инженерии / биотехнологии. 99 . С. 119–45. DOI : 10.1007 / 10_005 . ISBN 978-3-540-28404-8. PMID  16568890 .
  2. ^ Deyle DR, Russell DW (август 2009). «Интеграция аденоассоциированного вирусного вектора» . Текущее мнение в области молекулярной терапии . 11 (4): 442–7. PMC 2929125 . PMID 19649989 .  
  3. ^ а б Магуайр А.М., Симонелли Ф., Пирс Э.А., Пью Э.Н., Мингоцци Ф., Бенничелли Дж. и др. (Май 2008 г.). «Безопасность и эффективность переноса генов при врожденном амаврозе Лебера» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (21): 2240–8. DOI : 10.1056 / NEJMoa0802315 . PMC 2829748 . PMID 18441370 .  
  4. ^ Картер BJ (декабрь 2004). «Аденоассоциированный вирус и развитие аденоассоциированных вирусных векторов: историческая перспектива» . Молекулярная терапия . 10 (6): 981–9. DOI : 10.1016 / j.ymthe.2004.09.011 . PMID 15564130 . 
  5. ^ Котин Р. М., Синискалько М, Самульский RJ, Чж XD, Хантер л, Логлин СА, Маклоглин S, Muzyczka N, Rocchi М, Berns КИ (март 1990). «Сайт-специфическая интеграция аденоассоциированным вирусом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (6): 2211–5. Bibcode : 1990PNAS ... 87.2211K . DOI : 10.1073 / pnas.87.6.2211 . PMC 53656 . PMID 2156265 .  
  6. ^ Surosky RT, Urabe M, Годвин С.Г., Маккуистон С.А., Kurtzman GJ, Одзава K, Natsoulis G (октябрь 1997). «Аденоассоциированные вирусные Rep-белки нацелены на последовательности ДНК в уникальный локус в геноме человека» . Журнал вирусологии . 71 (10): 7951–9. DOI : 10,1128 / JVI.71.10.7951-7959.1997 . PMC 192153 . PMID 9311886 .  
  7. ^ a b Дайя С., Бернс К.И. (октябрь 2008 г.). «Генная терапия с использованием аденоассоциированных вирусных векторов» . Обзоры клинической микробиологии . 21 (4): 583–93. DOI : 10.1128 / CMR.00008-08 . PMC 2570152 . PMID 18854481 .  
  8. ^ Чирмул Н., Проперт К., Магосин С., Цянь Ю., Цянь Р., Уилсон Дж. (Сентябрь 1999 г.). «Иммунные ответы на аденовирус и аденоассоциированный вирус у людей» . Генная терапия . 6 (9): 1574–83. DOI : 10.1038 / sj.gt.3300994 . PMID 10490767 . 
  9. ^ Hernandez YJ, Ван J, Кернс WG, Loiler S, Пуарье A, Флотт TR (октябрь 1999). «Латентная аденоассоциированная вирусная инфекция вызывает гуморальный, но не клеточно-опосредованный иммунный ответ на модели приматов, отличных от человека» . Журнал вирусологии . 73 (10): 8549–58. DOI : 10,1128 / JVI.73.10.8549-8558.1999 . PMC 112875 . PMID 10482608 .  
  10. ^ Ponnazhagan S, Мукхержи Р, Иодер МС, Ван XS, Чжоу С.З., Каплан Дж, Уодсуорт S, Шривастава А (апрель 1997 г.). «Аденоассоциированный вирус 2-опосредованный перенос гена in vivo: органотропизм и экспрессия трансдуцированных последовательностей у мышей». Джин . 190 (1): 203–10. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (96) 00576-8 . PMID 9185868 . 
  11. ^ Бак, Расмус O .; Портеус, Мэтью Х. (18 июля 2017 г.). «CRISPR-опосредованная интеграция больших генных кассет с использованием донорных векторов AAV» . Отчеты по ячейкам . 20 (3): 750–756. DOI : 10.1016 / j.celrep.2017.06.064 . ISSN 2211-1247 . PMC 5568673 . PMID 28723575 .   
  12. ^ МакКарти DM, Монахан PE, Самульский RJ (август 2001). «Самокомплементарные рекомбинантные векторы аденоассоциированного вируса (scAAV) способствуют эффективной трансдукции независимо от синтеза ДНК» . Генная терапия . 8 (16): 1248–54. DOI : 10.1038 / sj.gt.3301514 . PMID 11509958 . 
  13. ↑ Rogers GL, Martino AT, Zolotukhin I, Ertl HC, Herzog RW (январь 2014 г.). «Роль векторного генома и лежащая в основе мутации фактора IX в иммунных ответах на генную терапию AAV для гемофилии B» . Журнал трансляционной медицины . 12 : 25. DOI : 10,1186 / 1479-5876-12-25 . PMC 3904690 . PMID 24460861 .  
  14. ^ «Векторы, используемые в клинических испытаниях генной терапии» . Журнал генной медицины . Вайли. Декабрь 2019.
  15. ↑ Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, Robbie S, Henderson R, Balaggan K, Viswanathan A, Holder GE, Stockman A, Tyler N, Petersen-Jones S, Bhattacharya SS, Thrasher AJ, Fitzke FW, Carter BJ, Rubin GS , Мур А.Т., Али Р.Р. (май 2008 г.). «Влияние генной терапии на зрительную функцию при врожденном амаврозе Лебера». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (21): 2231–9. CiteSeerX 10.1.1.574.4003 . DOI : 10.1056 / NEJMoa0802268 . PMID 18441371 .  
  16. ^ Hauswirth WW, Aleman TS, Kaushal S, Cideciyan А.В., Шварц Б., Ван L, Conlon TJ, Бойе SL, Флотт TR, Бирн BJ, Якобсон С.Г. (октябрь 2008). «Лечение врожденного амавроза Лебера, вызванного мутациями RPE65, путем субретинальной инъекции в глаз вектора гена аденоассоциированного вируса: краткосрочные результаты исследования фазы I» . Генная терапия человека . 19 (10): 979–90. DOI : 10.1089 / hum.2008.107 . PMC 2940541 . PMID 18774912 .  
  17. ^ Nathwani AC, Tuddenham EG, Rangarajan S, Rosales C, McIntosh J, Linch DC и др. (Декабрь 2011 г.). «Аденовирус-ассоциированный вирусный вектор-опосредованный перенос гена при гемофилии B» . Медицинский журнал Новой Англии . 365 (25): 2357–65. DOI : 10.1056 / NEJMoa1108046 . PMC 3265081 . PMID 22149959 .  
  18. ^ Джессеп М, Гринберг В, Манчини Д, Т Cappola, Pauly DF, Jaski В, Yaroshinsky А, Zsebo КМ, Диттрих Н, Хаджар RJ (июль 2011). «Повышение уровня кальция при чрескожном введении генной терапии при сердечных заболеваниях (CUPID): исследование фазы 2 интракоронарной генной терапии Са2 + -АТФазы саркоплазматического ретикулума у ​​пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью» . Тираж . 124 (3): 304–13. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.022889 . PMC 5843948 . PMID 21709064 .  
  19. ^ «AveXis сообщает данные продолжающегося исследования фазы 1 AVXS-101 при спинальной мышечной атрофии 1 типа» . Avexis . 6 мая 2016 года Архивировано из оригинального 11 июня 2017 . Дата обращения 8 мая 2016 .
  20. ^ Gaudet D, Méthot J, Déry S, Brisson D, Essiembre C, Tremblay G и др. (Апрель 2013). «Эффективность и долгосрочная безопасность генной терапии алипогена типарвовек (AAV1-LPLS447X) при дефиците липопротеинлипазы: открытое испытание» . Gene Ther . 20 (4): 361–9. DOI : 10.1038 / gt.2012.43 . PMC 4956470 . PMID 22717743 .  
  21. ^ LeWitt PA, Rezai AR, Leehey MA, Ojemann SG, Flaherty AW, Eskandar EN, et al. (Апрель 2011 г.). «Генная терапия AAV2-GAD для запущенной болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное исследование, контролируемое фиктивным хирургическим вмешательством». Ланцет. Неврология . 10 (4): 309–19. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (11) 70039-4 . PMID 21419704 . S2CID 37154043 .  
  22. ^ Картер BJ (май 2005). «Аденоассоциированные вирусные векторы в клинических испытаниях». Генная терапия человека . 16 (5): 541–50. DOI : 10.1089 / hum.2005.16.541 . PMID 15916479 . 
  23. ^ Kaplitt М., Фейгин A, C Tang, Fitzsimons HL, Маттис P, PA Лолор Блэнд RJ, Young D, Strybing K, Эйдельберг D, во время MJ (июнь 2007). «Безопасность и переносимость генной терапии с геном GAD, переносимым аденоассоциированным вирусом (AAV), для болезни Паркинсона: открытое испытание, фаза I». Ланцет . 369 (9579): 2097–105. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 60982-9 . PMID 17586305 . S2CID 24491886 .  
  24. ^ Картер BJ (2000). «Аденоассоциированные вирусные и аденоассоциированные вирусные векторы для доставки генов». В Lassic DD, Templeton NS (ред.). Генная терапия: терапевтические механизмы и стратегии . Нью-Йорк: Марсель Деккер, Инк., Стр. 41–59. ISBN 978-0-585-39515-9.
  25. ^ Bohenzky RA, RB Лефевр, Berns KI (октябрь 1988). «Требования к последовательности и симметрии во внутренних палиндромных последовательностях концевого повтора аденоассоциированного вируса». Вирусология . 166 (2): 316–27. DOI : 10.1016 / 0042-6822 (88) 90502-8 . PMID 2845646 . 
  26. ^ Ван XS, S Ponnazhagan, Шривастава A (июль 1995). «Спасательные и репликационные сигналы генома аденоассоциированного вируса 2». Журнал молекулярной биологии . 250 (5): 573–80. DOI : 10.1006 / jmbi.1995.0398 . PMID 7623375 . 
  27. ^ a b Weitzman MD, Kyöstiö SR, Kotin RM, Owens RA (июнь 1994). «Белки Rep аденоассоциированного вируса (AAV) опосредуют образование комплекса между ДНК AAV и местом ее интеграции в ДНК человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (13): 5808–12. Bibcode : 1994PNAS ... 91.5808W . DOI : 10.1073 / pnas.91.13.5808 . PMC 44086 . PMID 8016070 .  
  28. ^ Чжоу X, Muzyczka N (апрель 1998). «Упаковка ДНК аденоассоциированного вируса in vitro» . Журнал вирусологии . 72 (4): 3241–7. DOI : 10,1128 / JVI.72.4.3241-3247.1998 . PMC 109794 . PMID 9525651 .  
  29. ^ Nony Р, Тессьер Дж, Chadeuf G, Уорд Р, Жиро А, Dugast М, липы Р.М., Moullier Р, Салветти А (октябрь 2001 г.). «Новый цис-действующий элемент репликации в геноме аденоассоциированного вируса типа 2 участвует в амплификации интегрированных последовательностей rep-cap» . Журнал вирусологии . 75 (20): 9991–4. DOI : 10,1128 / JVI.75.20.9991-9994.2001 . PMC 114572 . PMID 11559833 .  
  30. ^ Nony Р, Chadeuf G, J Тессьер, Moullier Р, Салветти А (январь 2003 г.). «Доказательства упаковки последовательностей rep-cap в капсиды аденоассоциированного вируса (AAV) типа 2 в отсутствие инвертированных концевых повторов: модель для генерации реп-положительных частиц AAV» . Журнал вирусологии . 77 (1): 776–81. DOI : 10,1128 / JVI.77.1.776-781.2003 . PMC 140600 . PMID 12477885 .  
  31. ^ Филпотт штат Нью - Джерси, Жиро-Вали С, Дупуис С, GOMOS Дж, Гамильтон Н, Berns К.И., Falck-Педерсен Е (июнь 2002 г.). «Для эффективной интеграции рекомбинантных аденоассоциированных вирусных ДНК-векторов требуется последовательность p5-rep в цис» . Журнал вирусологии . 76 (11): 5411–21. DOI : 10,1128 / JVI.76.11.5411-5421.2002 . PMC 137060 . PMID 11991970 .  
  32. ^ Tullis GE, Шенк T (декабрь 2000). «Эффективная репликация векторов аденоассоциированного вируса 2 типа: цис-действующий элемент вне концевых повторов и минимальный размер» . Журнал вирусологии . 74 (24): 11511–21. DOI : 10.1128 / JVI.74.24.11511-11521.2000 . PMC 112431 . PMID 11090148 .  
  33. ^ a b Kyöstiö SR, Owens RA, Weitzman MD, Antoni BA, Chejanovsky N, Carter BJ (май 1994). «Анализ аденоассоциированных вирусов (AAV) дикого типа и мутантных белков Rep на их способность отрицательно регулировать уровни мРНК p5 и p19 AAV» . Журнал вирусологии . 68 (5): 2947–57. DOI : 10,1128 / JVI.68.5.2947-2957.1994 . PMC 236783 . PMID 8151765 .  
  34. ↑ Im DS, Muzyczka N (май 1990 г.). «Белок, связывающий начало AAV, Rep68 представляет собой АТФ-зависимую сайт-специфическую эндонуклеазу с ДНК-геликазной активностью». Cell . 61 (3): 447–57. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90526-K . PMID 2159383 . S2CID 27997617 .  
  35. ↑ Im DS, Muzyczka N (февраль 1992 г.). «Частичная очистка аденоассоциированного вируса Rep78, Rep52 и Rep40 и их биохимическая характеристика» . Журнал вирусологии . 66 (2): 1119–28. DOI : 10,1128 / JVI.66.2.1119-1128.1992 . PMC 240816 . PMID 1309894 .  
  36. ^ Самульски RJ (2003). «Векторы AAV, будущая рабочая лошадка генной терапии человека». Генная терапия человека: современные возможности и будущие тенденции . Семинар исследовательского фонда Эрнста Шеринга . С. 25–40. DOI : 10.1007 / 978-3-662-05352-2_3 . ISBN 978-3-662-05354-6. PMID  12894449 .
  37. ^ Trempe JP, Картер BJ (январь 1988). «Регулирование экспрессии гена аденоассоциированного вируса в клетках 293: контроль количества и трансляции мРНК» . Журнал вирусологии . 62 (1): 68–74. DOI : 10,1128 / JVI.62.1.68-74.1988 . PMC 250502 . PMID 2824856 .  
  38. ^ Jay FT, Лафлин CA, Картер BJ (май 1981). «Эукариотический контроль трансляции: на синтез аденоассоциированного вируса влияет мутация ДНК-связывающего белка аденовируса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (5): 2927–31. Bibcode : 1981PNAS ... 78.2927J . DOI : 10.1073 / pnas.78.5.2927 . PMC 319472 . PMID 6265925 .  
  39. Перейти ↑ Sonntag F, Schmidt K, Kleinschmidt JA (июнь 2010 г.). «Фактор сборки вируса способствует образованию капсида AAV2 в ядрышке» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (22): 10220–5. Bibcode : 2010PNAS..10710220S . DOI : 10.1073 / pnas.1001673107 . PMC 2890453 . PMID 20479244 .  
  40. ^ Xie Q, Bu W, Bhatia S, Hare J, Somasundaram T, Azzi A, Chapman MS (август 2002). «Атомная структура аденоассоциированного вируса (AAV-2), вектора для генной терапии человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (16): 10405–10. Bibcode : 2002PNAS ... 9910405X . DOI : 10.1073 / pnas.162250899 . PMC 124927 . PMID 12136130 .  
  41. ^ Sonntag F, Köther K, Schmidt K, Weghofer M, Raupp C, Nieto K, Kuck A, Gerlach B, Böttcher B, Müller OJ, Lux K, Hörer M, Kleinschmidt JA (декабрь 2011 г.). «Белок, активирующий сборку, способствует сборке капсида различных серотипов аденоассоциированного вируса» . Журнал вирусологии . 85 (23): 12686–97. DOI : 10,1128 / JVI.05359-11 . PMC 3209379 . PMID 21917944 .  
  42. ^ Becerra SP, Rose JA, Hardy M, Baroudy Б.М., Андерсон CW (декабрь 1985). «Прямое картирование капсидных белков B и C аденоассоциированного вируса: возможный кодон инициации ACG» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (23): 7919–23. Bibcode : 1985PNAS ... 82.7919B . DOI : 10.1073 / pnas.82.23.7919 . PMC 390881 . PMID 2999784 .  
  43. ^ Cassinotti Р, Веиц М, Tratschin JD (ноябрь 1988). «Организация капсидного гена аденоассоциированного вируса (AAV): картирование минорной сплайсированной мРНК, кодирующей капсидный белок 1 вируса». Вирусология . 167 (1): 176–84. DOI : 10.1016 / 0042-6822 (88) 90067-0 . PMID 2847413 . 
  44. ^ a b Muralidhar S, Becerra SP, Rose JA (январь 1994 г.). «Сайт-направленный мутагенез кодонов инициации структурных белков аденоассоциированного вируса 2 типа: влияние на регуляцию синтеза и биологическую активность» . Журнал вирусологии . 68 (1): 170–6. DOI : 10,1128 / JVI.68.1.170-176.1994 . PMC 236275 . PMID 8254726 .  
  45. ^ Trempe JP, Картер BJ (сентябрь 1988). «Альтернативный сплайсинг мРНК необходим для синтеза капсидного белка VP1 аденоассоциированного вируса» . Журнал вирусологии . 62 (9): 3356–63. DOI : 10,1128 / JVI.62.9.3356-3363.1988 . PMC 253458 . PMID 2841488 .  
  46. ^ Рабинович JE, Самульский RJ (декабрь 2000). «Создание лучшего вектора: манипуляции с вирионами AAV». Вирусология . 278 (2): 301–8. DOI : 10.1006 / viro.2000.0707 . PMID 11118354 . 
  47. ^ Girod A, Wobus CE, Zádori Z, M Ried, Leike K, P Tijssen, Kleinschmidt JA, Hallek M (май 2002). «Капсидный белок VP1 аденоассоциированного вируса типа 2 несет домен фосфолипазы А2, необходимый для инфицирования вируса» . Журнал общей вирусологии . 83 (Pt 5): 973–8. DOI : 10.1099 / 0022-1317-83-5-973 . PMID 11961250 . 
  48. ↑ Warrington KH, Gorbatyuk OS, Harrison JK, Opie SR, Zolotukhin S, Muzyczka N (июнь 2004 г.). «Капсидный белок VP2 аденоассоциированного вируса типа 2 является несущественным и может выдерживать большие пептидные вставки на своем N-конце» . Журнал вирусологии . 78 (12): 6595–609. DOI : 10,1128 / JVI.78.12.6595-6609.2004 . PMC 416546 . PMID 15163751 .  
  49. ^ "История Таксономии ICTV: Адено-ассоциированный зависимый парвовирус A" . ICTV . Проверено 31 января 2020 года .
  50. ^ «История таксономии ICTV: адено-связанный зависимый парвовирус B» . ICTV . Проверено 31 января 2020 года .
  51. ^ а б Вайцман MD, Линден RM (2011). «Биология аденоассоциированного вируса». В: Снайдер, Р. О., Мулье, П. (ред.). Методы и протоколы аденоассоциированных вирусов . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN 978-1-61779-370-7.
  52. Перейти ↑ Mori S, Wang L, Takeuchi T, Kanda T (декабрь 2004 г.). «Два новых аденоассоциированных вируса от яванского макака: псевдотипирование капсидного белка». Вирусология . 330 (2): 375–83. DOI : 10.1016 / j.virol.2004.10.012 . PMID 15567432 . 
  53. ^ a b Бартлетт Дж. С., Самульски Р. Дж., МакКаун Т. Дж. (май 1998 г.). «Селективное и быстрое поглощение аденоассоциированного вируса 2 типа в головном мозге». Генная терапия человека . 9 (8): 1181–6. DOI : 10.1089 / hum.1998.9.8-1181 . PMID 9625257 . 
  54. ↑ Fischer AC, Beck SE, Smith CI, Laube BL, Askin FB, Guggino SE, Adams RJ, Flotte TR, Guggino WB (декабрь 2003 г.). «Успешная экспрессия трансгена с серийными дозами аэрозольных векторов rAAV2 у макак-резусов» . Молекулярная терапия . 8 (6): 918–26. DOI : 10.1016 / j.ymthe.2003.08.015 . PMID 14664794 . 
  55. ^ Nicklin SA, Buening H, Dishart KL, де Alwis M, Girod A, Hacker U, Thrasher AJ, Али RR, Hallek M, Baker AH (сентябрь 2001). «Эффективный и селективный AAV2-опосредованный перенос генов, направленных на эндотелиальные клетки сосудов человека» . Молекулярная терапия . 4 (3): 174–81. DOI : 10.1006 / mthe.2001.0424 . PMID 11545607 . 
  56. ^ Рабинович JE, Сяо W, Самульски RJ (декабрь 1999). «Инсерционный мутагенез капсида AAV2 и получение рекомбинантного вируса». Вирусология . 265 (2): 274–85. DOI : 10.1006 / viro.1999.0045 . PMID 10600599 . 
  57. Перейти ↑ Shi W, Bartlett JS (апрель 2003 г.). «Включение RGD в VP3 обеспечивает векторы на основе аденоассоциированного вируса типа 2 (AAV2) с независимым от гепарансульфатом механизмом входа в клетки» . Молекулярная терапия . 7 (4): 515–25. DOI : 10.1016 / S1525-0016 (03) 00042-X . PMID 12727115 . 
  58. ↑ Wu P, Xiao W, Conlon T, Hughes J, Agbandje-McKenna M, Ferkol T, Flotte T, Muzyczka N (сентябрь 2000 г.). «Мутационный анализ гена капсида аденоассоциированного вируса типа 2 (AAV2) и конструирование векторов AAV2 с измененным тропизмом» . Журнал вирусологии . 74 (18): 8635–47. DOI : 10,1128 / JVI.74.18.8635-8647.2000 . PMC 102071 . PMID 10954565 .  
  59. ^ Manno CS, Chew AJ, Hutchison S, Larson PJ, Herzog RW, Arruda VR, et al. (Апрель 2003 г.). «AAV-опосредованный перенос гена фактора IX в скелетные мышцы у пациентов с тяжелой гемофилией B» . Кровь . 101 (8): 2963–72. DOI : 10.1182 / кровь-2002-10-3296 . PMID 12515715 . 
  60. ^ Рихтер M, Iwata A, Nyhuis J, Нитта Y, Миллер Д., Halbert CL, Allen MD (апрель 2000). «Аденоассоциированная вирусная векторная трансдукция гладкомышечных клеток сосудов in vivo». Физиологическая геномика . 2 (3): 117–27. DOI : 10.1152 / physiolgenomics.2000.2.3.117 . PMID 11015590 . 
  61. ^ Koeberl DD, Александр IE, Halbert CL, Рассел DW, Миллер Д. (февраль 1997). «Устойчивая экспрессия человеческого фактора свертывания IX из печени мыши после внутривенной инъекции аденоассоциированных вирусных векторов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (4): 1426–31. Bibcode : 1997PNAS ... 94.1426K . DOI : 10.1073 / pnas.94.4.1426 . PMC 19807 . PMID 9037069 .  
  62. ^ Цин К, Мах С, Хансен Дж, Чжоу S, Dwarki В, Шриваставе А (январь 1999 г.). «Рецептор 1 фактора роста фибробластов человека является корецептором инфекции аденоассоциированным вирусом 2». Природная медицина . 5 (1): 71–7. DOI : 10,1038 / 4758 . PMID 9883842 . S2CID 31602526 .  
  63. ^ Саммерфорд C, Самульский RJ (февраль 1998). «Связанный с мембраной гепарансульфат протеогликан является рецептором для вирионов аденоассоциированного вируса 2 типа» . Журнал вирусологии . 72 (2): 1438–45. DOI : 10,1128 / JVI.72.2.1438-1445.1998 . PMC 124624 . PMID 9445046 .  
  64. ^ Саммерфорд C, Bartlett JS, Самульский RJ (январь 1999). «Интегрин AlphaVbeta5: корецептор аденоассоциированного вируса типа 2». Природная медицина . 5 (1): 78–82. DOI : 10,1038 / 4768 . PMID 9883843 . S2CID 23326070 .  
  65. Перейти ↑ Qiu J, Handa A, Kirby M, Brown KE (март 2000). «Взаимодействие гепарина сульфата и аденоассоциированного вируса 2». Вирусология . 269 (1): 137–47. DOI : 10.1006 / viro.2000.0205 . PMID 10725206 . 
  66. ^ Pajusola К, Gruchala М, Йох Н, Люшера TF, Йила-Herttuala S, Büeler Н (ноябрь 2002 г.). «Специфические для клеточного типа характеристики модулируют эффективность трансдукции аденоассоциированного вируса типа 2 и сдерживают инфицирование эндотелиальных клеток» . Журнал вирусологии . 76 (22): 11530–40. DOI : 10.1128 / JVI.76.22.11530-11540.2002 . PMC 136795 . PMID 12388714 .  
  67. ^ «Обычный вирус« убивает рак » » . CNN . 22 июня 2005 . Проверено 5 августа 2009 года .
  68. ↑ Penn State (23 июня 2005 г.). «Безвредный вирус убивает некоторые виды рака» . Science Daily.
  69. ^ Limberis MP, Vandenberghe LH, Чжан L, соленья RJ, Wilson JM (февраль 2009). «Эффективность трансдукции новых векторов AAV в эпителии дыхательных путей мыши in vivo и реснитчатом эпителии дыхательных путей человека in vitro» . Молекулярная терапия . 17 (2): 294–301. DOI : 10.1038 / mt.2008.261 . PMC 2835069 . PMID 19066597 .  
  70. ^ Strobel B, Duechs MJ, Schmid R, Stierstorfer BE, Bucher H, Quast K, Stiller D, Hildebrandt T, Mennerich D, Gantner F, Erb KJ, Kreuz S (сентябрь 2015 г.). «Моделирование путей легочного заболевания с использованием рекомбинантного аденоассоциированного вируса 6.2». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии . 53 (3): 291–302. DOI : 10,1165 / rcmb.2014-0338MA . PMID 25845025 . 
  71. ^ Gao GP, Альвира MR, Ван L, R Calcedo, Джонстон J, Wilson JM (сентябрь 2002). «Новые аденоассоциированные вирусы от макак-резусов в качестве векторов для генной терапии человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (18): 11854–9. Bibcode : 2002PNAS ... 9911854G . DOI : 10.1073 / pnas.182412299 . PMC 129358 . PMID 12192090 .  
  72. ^ a b Halbert CL, Allen JM, Miller AD (июль 2001 г.). «Векторы аденоассоциированного вируса типа 6 (AAV6) опосредуют эффективную трансдукцию эпителиальных клеток дыхательных путей в легких мыши по сравнению с векторами AAV2» . Журнал вирусологии . 75 (14): 6615–24. DOI : 10,1128 / JVI.75.14.6615-6624.2001 . PMC 114385 . PMID 11413329 .  
  73. ^ a b Рабиновиц JE, Bowles DE, Faust SM, Ledford JG, Cunningham SE, Samulski RJ (май 2004 г.). «Переодевание вириона: транскапсидирование серотипов аденоассоциированного вируса функционально определяет подгруппы» . Журнал вирусологии . 78 (9): 4421–32. DOI : 10,1128 / JVI.78.9.4421-4432.2004 . PMC 387689 . PMID 15078923 .  
  74. ^ Chen S, M Kapturczak, Loiler SA, Золотухин S, Глушакова OY, Madsen KM, Самульски RJ, Hauswirth WW, Кэмпбелл-Томпсон M, Berns К.И., Флотт TR, Atkinson MA, Tisher CC, Агарвал A (февраль 2005). «Эффективная трансдукция сосудистых эндотелиальных клеток с рекомбинантными аденоассоциированными вирусными векторами серотипа 1 и 5» . Генная терапия человека . 16 (2): 235–47. DOI : 10.1089 / hum.2005.16.235 . PMC 1364465 . PMID 15761263 .  
  75. ^ Ortinski П.И., Dong - J, Mungenast А, Юэ С, Такано Н, Уотсон ди - джей, Хэйдон П.Г., Коултер Д.А. (май 2010 г.). «Избирательная индукция астроцитарного глиоза вызывает дефицит нейронального ингибирования» . Природа Неврологии . 13 (5): 584–91. DOI : 10.1038 / nn.2535 . PMC 3225960 . PMID 20418874 .  
  76. ^ Kaludov Н, Коричневый К.Е., Уолтерс RW, Zabner J, Chiorini JA (август 2001 г.). «Аденоассоциированный вирус серотипа 4 (AAV4) и AAV5 оба требуют связывания сиаловой кислоты для гемагглютинации и эффективной трансдукции, но отличаются специфичностью связывания сиаловой кислоты» . Журнал вирусологии . 75 (15): 6884–93. DOI : 10,1128 / JVI.75.15.6884-6893.2001 . PMC 114416 . PMID 11435568 .  
  77. ^ Di Pasquale G, Дэвидсон BL, Stein CS, Martins I, Scudiero D, монахам, Chiorini JA (октябрь 2003). «Идентификация PDGFR как рецептора для трансдукции AAV-5» . Природная медицина . 9 (10): 1306–12. DOI : 10.1038 / nm929 . PMID 14502277 . S2CID 32547188 .  
  78. ^ «Руководство по адено-ассоциированному вирусу (AAV)» .
  79. ^ Зинн Е, Pacouret S, Khaychuk В, Турунен НТ, Карвалью Л.С., Андрес-Матеос Е, Шах S, R Shelke, Маурер переменного тока, Plovie Е, Сяо R, Vandenberghe LH (август 2015 г.). «In Silico Реконструкция вирусного эволюционного происхождения дает мощный вектор генной терапии» . Отчеты по ячейкам . 12 (6): 1056–68. DOI : 10.1016 / j.celrep.2015.07.019 . PMC 4536165 . PMID 26235624 .  
  80. ^ Флотт TR, Berns KI (апрель 2005). «Аденоассоциированный вирус: повсеместный комменсал млекопитающих». Генная терапия человека . 16 (4): 401–7. DOI : 10.1089 / hum.2005.16.401 . PMID 15871671 . 
  81. ^ Garolla А, Pizzol Д, Bertoldo А, Menegazzo М, Barzon л, Foresta С (ноябрь 2013 г. ). «Вирусная инфекция сперматозоидов и мужское бесплодие: основное внимание уделяется HBV, HCV, ВИЧ, HPV, HSV, HCMV и AAV». Журнал репродуктивной иммунологии . 100 (1): 20–9. DOI : 10.1016 / j.jri.2013.03.004 . PMID 23668923 . 
  82. ^ Ронзитти, Джузеппе; Гросс, Давид-Александр; Мингоцци, Федерико (2020). «Иммунные ответы человека на векторы аденоассоциированного вируса (AAV)» . Границы иммунологии . 11 : 670. DOI : 10.3389 / fimmu.2020.00670 . ISSN 1664-3224 . PMC 7181373 . PMID 32362898 .   
  83. ^ Вандам, Селин; Аджали, Оумейя; Мингоцци, Федерико (1 ноября 2017 г.). «Раскрытие сложной истории иммунных ответов на испытание векторов AAV после испытания» . Генная терапия человека . 28 (11): 1061–1074. DOI : 10.1089 / hum.2017.150 . ISSN 1043-0342 . PMC 5649404 . PMID 28835127 .   
  84. ^ Барнс, Кристофер; Шайделер, Оливия; Шаффер, Дэвид (декабрь 2019 г.). «Разработка капсида AAV, чтобы избежать иммунных ответов» . Текущее мнение в области биотехнологии . 60 : 99–103. DOI : 10.1016 / j.copbio.2019.01.002 . ISSN 0958-1669 . PMC 7117822 . PMID 30807882 .   
  85. ^ Zaiss AK, Лю Q, Bowen GP, Вонг NC, Bartlett JS, Muruve DA (май 2002). «Дифференциальная активация врожденных иммунных ответов аденовирусными и аденоассоциированными вирусными векторами» . Журнал вирусологии . 76 (9): 4580–90. DOI : 10,1128 / JVI.76.9.4580-4590.2002 . PMC 155101 . PMID 11932423 .  
  86. ^ Чжу, Цзяньгао; Хуан, Сяопэй; Ян, Ипин (3 августа 2009 г.). «Путь TLR9-MyD88 имеет решающее значение для адаптивных иммунных ответов на векторы генной терапии аденоассоциированного вируса у мышей» . Журнал клинических исследований . 119 (8): 2388–2398. DOI : 10.1172 / JCI37607 . ISSN 0021-9738 . PMC 2719948 . PMID 19587448 .   
  87. ^ Мартино, Эшли Т .; Сузуки, Масатака; Маркусик, Дэвид М .; Золотухин, Ирина; Ryals, Renee C .; Могими, Бабак; Ertl, Hildegund CJ; Муруве, Даниэль А .; Ли, Брендан; Герцог, Роланд В. (16 июня 2011 г.). «Геном самокомплементарных аденоассоциированных вирусных векторов увеличивает Toll-подобный рецептор 9-зависимый врожденный иммунный ответ в печени» . Кровь . 117 (24): 6459–6468. DOI : 10.1182 / кровь-2010-10-314518 . ISSN 1528-0020 . PMC 3123017 . PMID 21474674 .   
  88. ^ Кальседо, Роберто; Моризоно, Хироки; Ванга, Лили; Маккартер, Роберт; Он, Цзяньпин; Джонс, Дэвид; Batshaw, Mark L .; Уилсон, Джеймс М. (сентябрь 2011 г.). «Профили антител к аденоассоциированным вирусам у новорожденных, детей и подростков ▿» . Клиническая и вакцинная иммунология: CVI . 18 (9): 1586–1588. DOI : 10,1128 / CVI.05107-11 . ISSN 1556-6811 . PMC 3165215 . PMID 21775517 .   
  89. ^ Це, Лунпин Виктор; Klinc, Kelli A .; Мэдиган, Виктория Дж .; Кастелланос Ривера, Рут М .; Уэллс, Линдси Ф .; Хавлик, Л. Патрик; Смит, Дж. Кеннон; Агбандже-Маккенна, Мавис; Асокан, Аравинд (13 июня 2017 г.). «Структурно-управляемая эволюция антигенно различных вариантов аденоассоциированного вируса для уклонения от иммунитета» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (24): E4812 – E4821. DOI : 10.1073 / pnas.1704766114 . ISSN 0027-8424 . PMC 5474820 . PMID 28559317 .   
  90. ^ a b Заисс А.К., Муруве Д.А. (июнь 2005 г.). «Иммунные ответы на аденоассоциированные вирусные векторы». Современная генная терапия . 5 (3): 323–31. DOI : 10.2174 / 1566523054065039 . PMID 15975009 . 
  91. ^ a b c Madsen D, Cantwell ER, O'Brien T, Johnson PA, Mahon BP (ноябрь 2009 г.). «Аденоассоциированный вирус серотипа 2 индуцирует клеточно-опосредованные иммунные ответы, направленные против множества эпитопов капсидного белка VP1» . Журнал общей вирусологии . 90 (Pt 11): 2622–33. DOI : 10.1099 / vir.0.014175-0 . PMC 2885037 . PMID 19641045 .  
  92. ^ a b Manno CS, Pierce GF, Arruda VR, Glader B, Ragni M, Rasko JJ и др. (Март 2006 г.). «Успешная трансдукция печени при гемофилии AAV-фактором IX и ограничения, налагаемые иммунным ответом хозяина». Природная медицина . 12 (3): 342–7. DOI : 10.1038 / nm1358 . PMID 16474400 . S2CID 14664182 .  
  93. ^ Sabatino DE, Mingozzi F, Hui DJ, Chen H, Colosi P, Ertl HC, High KA (декабрь 2005). «Идентификация эпитопов CD8 + Т-клеток, специфичных для капсида мышиных AAV» . Молекулярная терапия . 12 (6): 1023–33. DOI : 10.1016 / j.ymthe.2005.09.009 . PMID 16263332 . 
  94. ^ Рор UP, Kronenwett R, Гримм D, Kleinschmidt J, Haas R (сентябрь 2002). «Первичные клетки человека различаются по своей чувствительности к rAAV-2-опосредованному переносу гена и продолжительности экспрессии репортерного гена». Журнал вирусологических методов . 105 (2): 265–75. DOI : 10.1016 / S0166-0934 (02) 00117-9 . PMID 12270659 . 
  95. ^ a b Matsushita T, Elliger S, Elliger C, Podsakoff G, Villarreal L, Kurtzman GJ, Iwaki Y, Colosi P (июль 1998 г.). «Аденоассоциированные вирусные векторы могут быть эффективно получены без вспомогательного вируса» . Генная терапия . 5 (7): 938–45. DOI : 10.1038 / sj.gt.3300680 . PMID 9813665 . 
  96. Перейти ↑ Myers MW, Laughlin CA, Jay FT, Carter BJ (июль 1980 г.). «Вспомогательная функция аденовируса для роста аденоассоциированного вируса: влияние чувствительных к температуре мутаций в области 2 раннего гена аденовируса» . Журнал вирусологии . 35 (1): 65–75. DOI : 10,1128 / JVI.35.1.65-75.1980 . PMC 288783 . PMID 6251278 .  
  97. ^ Ханда H, Картер BJ (июль 1979). «Комплексы репликации ДНК аденоассоциированного вируса в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса или аденовирусом» . Журнал биологической химии . 254 (14): 6603–10. PMID 221504 . 
  98. ^ Yalkinoglu АО, Хейльбронна R, Bürkle А, Schlehofer JR, цур Хаузен Н (июнь 1988 г.). «Амплификация ДНК аденоассоциированного вируса в ответ на клеточный генотоксический стресс» . Исследования рака . 48 (11): 3123–9. PMID 2835153 . 
  99. ^ Якобсона В, Т Коха, Winocour Е (апрель 1987 г.). «Репликация аденоассоциированного вируса в синхронизированных клетках без добавления вспомогательного вируса» . Журнал вирусологии . 61 (4): 972–81. DOI : 10,1128 / JVI.61.4.972-981.1987 . PMC 254052 . PMID 3029431 .  
  100. ^ Якобсон B, Hrynko Т.А., Пик MJ, Winocour E (март 1989). «Репликация аденоассоциированного вируса в клетках, облученных УФ-светом с длиной волны 254 нм» . Журнал вирусологии . 63 (3): 1023–30. DOI : 10,1128 / JVI.63.3.1023-1030.1989 . PMC 247794 . PMID 2536816 .  
  101. ^ «Введение в адено-ассоциированный вирус (AAV)» .
  102. ^ «Адено-ассоциированный вирус и адено-ассоциированные вирусные векторы» . Архивировано из оригинального 20 сентября 2018 года . Проверено 19 сентября 2018 года .
  103. ^ Дуань Д, Р Шарма, Ян Дж, Юэ У, Дудус L, Zhang Y, Фишер КДж, Энджелхардт ДФ (ноября 1998 года). «Кольцевые промежуточные продукты рекомбинантного аденоассоциированного вируса имеют определенные структурные характеристики, ответственные за длительную эписомальную стойкость в мышечной ткани» . Журнал вирусологии . 72 (11): 8568–77. DOI : 10,1128 / JVI.72.11.8568-8577.1998 . PMC 110267 . PMID 9765395 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Кимбалл JW (17 мая 2015 г.). «Генная терапия II» . Страницы биологии Кимбалла . Архивировано из оригинала 18 марта 2005 года . Проверено 13 мая 2005 года .
  • « Аденоассоциированный вирус » . Браузер таксономии NCBI . 272636.