Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Алькаптонурия
Другие названияБолезнь черной мочи, болезнь черной кости, алькаптонурия
OCHRONOSIS.jpg
Пигментация лица при алкаптонурии
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Alkaptonuria это редкое наследственное генетическое заболевание , которое вызвано мутацией в HGD гена для фермента homogentisate 1,2-диоксигеназы ( ЕС 1.13.11.5 ); если человек наследует аномальную копию от обоих родителей (это рецессивное состояние ), в организме накапливается промежуточное вещество, называемое гомогентизиновой кислотой, в крови и тканях. Гомогентизиновая кислота и ее окисленная форма алкаптон выделяются с мочой, придавая ей необычно темный цвет. Накапливающаяся гомогентизиновая кислота вызывает повреждение хряща ( охроноз , приводящий костеоартроз ) и сердечных клапанов , а также выпадение в осадок камней в почках и других органах. Симптомы обычно развиваются у людей старше 30 лет, хотя потемнение мочи наблюдается с рождения.

Помимо лечения осложнений (таких как обезболивание и замена сустава при повреждении хряща), было обнаружено , что лекарственный препарат нитисинон подавляет выработку гомогентизиновой кислоты, и продолжаются исследования относительно того, может ли он улучшить симптомы. Алькаптонурия - заболевание редкое ; он встречается у одного из 250 000 человек, но чаще встречается в Словакии и Доминиканской Республике . [ необходима цитата ]

Признаки и симптомы [ править ]

Кальциноз межпозвонковых дисков из-за охроноза

Пациенты с алкаптонурией в детстве или молодом возрасте протекают бессимптомно , но их моча может стать коричневой или даже чернильно-черной, если ее собрать и оставить на открытом воздухе. [1] Пигментация может быть отмечена в хряще уха и других хрящах [1] [2], а также в склере и лимбе роговицы глаза. [3]

После 30 лет у людей начинают появляться боли в опорных суставах позвоночника, бедер и колен. Боль может быть настолько сильной, что мешает повседневной деятельности и может повлиять на трудоспособность. Операция по замене суставов (бедра и плеча) часто необходима в относительно молодом возрасте. [1] В долгосрочной перспективе поражение позвоночных суставов приводит к уменьшению подвижности грудной клетки и может повлиять на дыхание. [1] Это может повлиять на минеральную плотность костей , что увеличивает риск переломов костей , а также может произойти разрыв сухожилий и мышц. [1]

Может возникнуть клапанная болезнь сердца , в основном кальцификация и регургитация аортального и митрального клапанов , а в тяжелых и прогрессирующих случаях может потребоваться замена клапана . Нарушения сердечного ритма и сердечная недостаточность затрагивают значительную часть людей с алкаптонурией (40% и 10% соответственно). [1] От потери слуха страдают 40% людей. Кроме того, существует склонность к образованию камней в почках , и, в конечном итоге, также могут возникать камни в желчном пузыре и в простате и слюнных железах ( сиалолитиаз ). [1]

Патофизиология [ править ]

Химическая скелетная формула гомогентизиновой кислоты, которая накапливается в жидкостях организма людей с алкаптонурией.

Все люди несут в своей ДНК две копии (по одной от каждого родителя) гена HGD , который содержит генетическую информацию для производства фермента гомогентизат 1,2-диоксигеназы (HGD), который обычно можно найти во многих тканях тела ( печень, почки, тонкий кишечник, толстая кишка и простата). У людей с алкаптонурией обе копии гена содержат аномалии, которые означают, что организм не может производить адекватно функционирующий фермент. [4] Мутации HGD обычно обнаруживаются в определенных частях ( экзоны 6, 8, 10 и 13), но в целом по гену было описано более 100 аномалий. [4]Нормальный фермент HGD представляет собой гексамер (он состоит из шести субъединиц), который организован в две группы по три (два тримера) и содержит атом железа . Различные мутации могут влиять на структуру, функцию или растворимость фермента. [4] Очень редко заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, когда одна аномальная копия HGD от одного родителя связана с алкаптонурией; в этих случаях, возможно, ответственны другие механизмы или дефекты в других генах. [4]

Патофизиология алкаптонурии (AKU) связана с отсутствием функциональной гомогентизатдиоксигеназы (HGD) в печени.

Фермент HGD участвует в метаболизме (химической обработке) ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина . Обычно они попадают в кровоток через белковосодержащую пищу и естественный обмен белка в организме. Тирозин особенно необходим для ряда функций, таких как гормоны (например, тироксин , гормон щитовидной железы), меланин (темный пигмент кожи и волос) и определенные белки, но подавляющее большинство (более 95%) не используется и метаболизируется через группу ферментов, которые в конечном итоге образуют ацетоацетат и малат . [1]При алкаптонурии фермент HGD не может метаболизировать гомогентизиновую кислоту (образованную из тирозина) в 4-малейлацетоацетат , а уровни гомогентизиновой кислоты в крови в 100 раз выше, чем обычно можно было бы ожидать, несмотря на то, что значительное количество элиминируется в кровь. моча почками. [1]

Гомогентизиновая кислота превращается в родственное вещество бензохинонуксусную кислоту, которая образует полимеры , напоминающие пигмент кожи меланин. Они откладываются в коллагене , белке соединительной ткани, в определенных тканях, таких как хрящ. Этот процесс называется охронозом (так как ткань выглядит охристой ); Охронозная ткань жесткая и необычно хрупкая, что нарушает ее нормальное функционирование и вызывает повреждение. [1]

Диагноз [ править ]

Моча 4-месячного ребенка с темной мочой (слева) после добавления 10% аммиака и 3% нитрата серебра. Трубка посередине - нормальный контроль. Изменение цвета при ощелачивании не является специфическим тестом, и необходимы подтверждающие исследования. [1]

Если есть подозрение на алкаптонурию, его можно подтвердить или исключить путем сбора мочи в течение 24 часов и определения количества гомогентизиновой кислоты с помощью хроматографии . Ни один анализ HGA в крови не прошел валидацию. [1] Реестр генетического тестирования используется для хранения информации о генетическом тесте на алкаптонурию. [5]

Выраженность симптомов и ответ на лечение можно количественно оценить с помощью утвержденного вопросника, названного «Индекс тяжести тяжести AKU». При этом баллы присваиваются наличию определенных симптомов и особенностей, таких как наличие пигментации глаз и кожи, боли в суставах, проблемы с сердцем и камни в органах. [1]

Лечение [ править ]

Однозначно не продемонстрировано, что ни один из методов лечения снижает риск осложнений алкаптонурии. Основные попытки лечения были сосредоточены на предотвращении охроноза за счет уменьшения накопления гомогентизиновой кислоты. Такие обычно рекомендуемые методы лечения включают большие дозы аскорбиновой кислоты (витамина С) или ограничение в рационе аминокислот фенилаланина и тирозина. Однако лечение витамином С не имеет окончательно доказанной эффективности [1], а ограничение белка (которого может быть трудно придерживаться) не показало свою эффективность в клинических исследованиях. [1]

Несколько исследований показали, что гербицид нитисинон может быть эффективным при лечении алкаптонурии. Нитисинон ингибирует фермент 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу , ответственный за превращение тирозина в гомогентизиновую кислоту, тем самым блокируя производство и накопление HGA. Нитисинон в течение некоторого времени использовался в гораздо более высоких дозах для лечения тирозинемии I типа . Было показано, что лечение нитисиноном вызывает более чем 95% снижение HGA в плазме и моче. [1] Главный недостаток - накопление тирозина, долгосрочные риски которого неизвестны; особое беспокойство вызывает повреждение роговицы глаза. Длительное использование требует частого наблюдения за осложнениями.[1]

Прогноз [ править ]

Алкаптонурия, по-видимому, не влияет на продолжительность жизни, хотя последнее исследование по этой теме датируется 1985 годом. [1] Основное влияние на качество жизни; Многие люди с алкаптонурией имеют такие симптомы, как инвалидность, такие как боль, плохой сон и симптомы дыхания. Обычно они начинаются в четвертом десятилетии. Типичный возраст, когда требуется операция по замене сустава, составляет 50–55 лет. [1]

Эпидемиология [ править ]

В большинстве этнических групп распространенность алкаптонурии составляет от 1: 100 000 до 1: 250 000. [4] В Словакии и Доминиканской Республике это заболевание встречается гораздо чаще, с оценкой распространенности 1: 19 000 человек. [4] Что касается Словакии, это не результат одной мутации, а результат группы из 12 мутаций в конкретных «горячих точках» гена HGD . [4] Словацкие кластеры, вероятно, возникли на небольшой территории на северо-западе страны и распространились после 1950-х годов из-за миграции. [4]

История [ править ]

Алькаптонурия была одним из четырех заболеваний, описанных Арчибальдом Эдвардом Гарродом , как результат накопления промежуточных продуктов из-за дефицита метаболизма. Он связал охроноз с накоплением алкаптанов в 1902 г. [4] [6], и его взгляды на этот предмет, включая его способ наследования, были обобщены в лекции Крона в 1908 г. в Королевском колледже врачей . [4] [7] [8]

В исследовании, опубликованном в 1958 году, дефект был сужен до дефицита гомогентизиновой кислоты. [4] [9] Генетическая основа была выяснена в 1996 году, когда были продемонстрированы мутации HGD . [4] [10]

Исследование 1977 года показало, что охронозная египетская мумия, вероятно, страдала алкаптонурией. [11] [12]

Направления исследований [ править ]

Несколько национальных центров начали сотрудничать в области исследований, чтобы найти более эффективное лечение алкаптонурии. Это включало исследования использования нититинона и антиоксидантов для подавления охроноза. [4] Идеальное лечение заменит функцию фермента HGD без накопления других веществ. [1]

См. Также [ править ]

  • Охроноз
  • Список кожных заболеваний
  • Список рентгенологических находок, связанных с кожными заболеваниями

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Ranganath LR, Jarvis JC, Gallagher JA (май 2013 г.). «Последние достижения в лечении алкаптонурии (приглашенный обзор; статья о передовой практике)». J. Clin. Патол . 66 (5): 367–73. DOI : 10.1136 / jclinpath-2012-200877 . PMID  23486607 .
  2. ^ Speeckaert R, Ван Гель М, Speeckaert М.М., Ламберт Дж, ван Гел Н (июль 2014). «Биология синдромов гиперпигментации» . Pigment Cell Melanoma Res . 27 (4): 512–24. DOI : 10.1111 / pcmr.12235 . PMID 24612852 . 
  3. ^ Линднер, Мориц; Бертельманн, Томас (30 января 2014 г.). «О окулярных находках при охронозе: систематический обзор литературы» . BMC Ophthalmology . 14 (1): 12. DOI : 10,1186 / 1471-2415-14-12 . ISSN 1471-2415 . PMC 3915032 . PMID 24479547 .   
  4. ^ Б с д е е г ч я J к л м Затьков А (декабрь 2011 года). «Обновленная информация о молекулярной генетике Alkaptonuria (AKU)». J. Inherit. Метаб. Дис . 34 (6): 1127–36. DOI : 10.1007 / s10545-011-9363-Z . PMID 21720873 . 
  5. ↑ Аноним (18 марта 2016 г.). «Алькаптонурия» . Проверено 17 апреля 2018 года .
  6. ^ Гаррод AE (1902). «Заболеваемость алкаптонурией: исследование клинической индивидуальности» . Ланцет . 2 (4137): 1616–1620. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (01) 41972-6 . PMC 2230159 . PMID 8784780 .  Воспроизведено в Garrod AE (2002). «Заболеваемость алкаптонурией: исследование химической индивидуальности. Классическая статья 1902 года» . Йельский журнал биологии и медицины . 75 (4): 221–31. PMC 2588790 . PMID 12784973 .  
  7. ^ Гаррод AE (1908). «Крооновские лекции о врожденных нарушениях обмена веществ: лекция II: алкаптонурия» . Ланцет . 2 (4428): 73–79. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (01) 78041-5 .
  8. ^ Гаррод AE (1909). «Врожденные нарушения обмена веществ» . Издательство Оксфордского университета. ПР 7116744М . 
  9. ^ La Du Б.Н., Zannoni В.Г., Laster L, Seegmiller JE (1 января 1958). «Природа дефекта обмена тирозина при алькаптонурии» . Журнал биологической химии . 230 (1): 251–60. PMID 13502394 . Архивировано 31 мая 2008 года из оригинального (PDF) . Проверено 3 декабря 2007 года . 
  10. ^ Фернандес-Каньон JM, Гранадино Б., Бельтран-Валеро де Бернабе Д. и др. (1996). «Молекулярные основы алкаптонурии». Генетика природы . 14 (1): 19–24. DOI : 10.1038 / ng0996-19 . PMID 8782815 . 
  11. ^ Stenn FF, Milgram JW, Ли SL, Уэиганд RJ, Вейс A (1977). «Биохимическая идентификация пигмента гомогентизиновой кислоты в охронотической египетской мумии». Наука . 197 (4303): 566–8. Bibcode : 1977Sci ... 197..566S . DOI : 10.1126 / science.327549 . PMID 327549 . 
  12. ^ Ли, SL .; Стенн, Ф.Ф. (Июль 1978 г.). «Характеристика охронотного пигмента мумие костей». ДЖАМА . 240 (2): 136–8. DOI : 10,1001 / jama.1978.03290020058024 . PMID 351220 . 

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E70.2 ( ILDS E70.210)
  • МКБ - 9-СМ : 270,2
  • OMIM : 203500
  • MeSH : D000474
  • ЗаболеванияDB : 409
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001200
  • eMedicine : ped / 64
  • Пациент Великобритания : алькаптонурия.
  • GeneReviews : Алкаптонурия
  • Сиротка : 56