Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не следует путать с антигенным дрейфом или антигенным сдвигом .

Антигенное изменение или антигенное изменение относится к механизму, с помощью которого инфекционный агент, такой как простейшие , бактерии или вирус, изменяет белки или углеводы на своей поверхности и, таким образом, избегает иммунного ответа хозяина . Это связано с изменением фазы . Антигенная изменчивость не только позволяет патогену избежать иммунного ответа у своего текущего хозяина, но также позволяет повторно инфицировать ранее инфицированных хозяев. Иммунитет к повторному заражению основан на распознавании антигенов, переносимых патогеном, которые «запоминаются» приобретенным иммунным ответом.. Если доминантный антиген патогена может быть изменен, патоген может уклониться от приобретенной иммунной системы хозяина. Антигенная изменчивость может происходить за счет изменения множества поверхностных молекул, включая белки и углеводы . Антигенная изменчивость может быть результатом генной конверсии , [1] сайт-специфических ДНК инверсий, [2] гипермутация , [3] или рекомбинации кассет последовательности. [4] В результате даже клональная популяция патогенов проявляет гетерогенный фенотип . [5] Многие из белков, которые, как известно, демонстрируют антигенные или фазовые вариации, связаны свирулентность . [6]

В бактериях [ править ]

Антигенная изменчивость бактерий лучше всего демонстрируется видами рода Neisseria (в первую очередь Neisseria meningitidis и Neisseria gonorrhoeae , гонококками); виды рода Streptococcus и Mycoplasma . В Neisseria разновидности варьировать их фимбрии (белковые полимеры , состоящие из субъединиц , называемых пилиными , которые играют критическую роль в адгезии бактерий и стимулируют энергичную реакцию иммунного хозяина) и стрептококки варьировать их М-белок.

У бактерии Borrelia burgdorferi , вызывающей болезнь Лайма , поверхностный липопротеин VlsE может подвергаться рекомбинации, что приводит к антигенному разнообразию. Бактерия несет плазмиду, которая содержит пятнадцать молчаливых кассет vls и одну функциональную копию vlsE . Сегменты молчащих кассет рекомбинируют с геном vlsE, генерируя варианты поверхностного липопротеинового антигена. [7]

У простейших [ править ]

Антигенная изменчивость используется рядом различных простейших паразитов. Trypanosoma brucei и Plasmodium falciparum - одни из наиболее изученных примеров.

Trypanosoma brucei [ править ]

Trypanosoma brucei , организм, вызывающий сонную болезнь ,

реплицируется внеклеточно в кровотоке инфицированных млекопитающих и подвергается многочисленным защитным механизмам хозяина, включая систему комплемента , а также врожденную и адаптивную иммунные системы. Чтобы защитить себя, паразит украшает себя плотной однородной оболочкой (~ 10 ^ 7 молекул) вариантного поверхностного гликопротеина (VSG).

На ранних стадиях инвазии покрытия VSG достаточно для защиты паразита от иммунного обнаружения. В конечном итоге хозяин идентифицирует VSG как чужеродный антиген и атакует микроб. Однако геном паразита насчитывает более 1000 генов, которые кодируют различные варианты белка VSG, расположенного в субтеломерной части больших хромосом или на промежуточных хромосомах. Эти гены VSG активируются в результате преобразования генов в иерархическом порядке: сначала активируются теломерные VSG, затем массивные VSG и, наконец, псевдогенные VSG. [8] В любой момент времени отображается только один VSG. Каждый новый ген, в свою очередь, превращается в сайт экспрессии VSG (ES). [9] Этот процесс частично зависит от гомологичныхрекомбинация ДНК, которая частично опосредуется взаимодействием гена BRCA2 T. brucei с RAD51 (однако это не единственный возможный механизм, поскольку варианты BRCA2 все еще демонстрируют некоторое переключение VSG). [9]

Помимо гомологичной рекомбинации, регуляция транскрипции также важна для переключения антигена, поскольку T. brucei имеет несколько потенциальных сайтов экспрессии. Новый VSG может быть выбран либо путем транскрипционной активации ранее молчащего ES, либо путем рекомбинации последовательности VSG в активный ES (см. Рисунок «Механизмы переключения VSG у T. brucei »). [8] Хотя биологические триггеры, которые приводят к переключению VSG, полностью не известны, математическое моделирование предполагает, что упорядоченный внешний вид различных вариантов VSG контролируется по крайней мере двумя ключевыми паразитарными факторами: дифференциальной скоростью активации паразита VSG и зависимостью от плотности дифференциация паразитов. [10]

Plasmodium falciparum [ править ]

Plasmodium falciparum , главный этиологический агент малярии человека, имеет очень сложный жизненный цикл, который происходит как у людей, так и у комаров. Находясь в организме человека-хозяина, паразит проводит большую часть своего жизненного цикла в клетках печени и эритроцитах (в отличие от T. brucei, который остается внеклеточным). Из-за своей в основном внутриклеточной ниши паразитирующие клетки-хозяева, которые отображают белки паразитов, должны быть изменены, чтобы предотвратить разрушение иммунной защитой хозяина. В случае Plasmodium это достигается с помощью мембранного белка 1 эритроцитов Plasmodium falciparum двойного назначения(PfEMP1). PfEMP1 кодируется разнообразным семейством генов, известным как varсемейство генов (всего около 60 генов). Разнообразие семейства генов дополнительно увеличивается с помощью ряда различных механизмов, включая обмен генетической информацией в теломерных локусах, а также мейотическую рекомбинацию. Белок PfEMP1 служит для изоляции инфицированных эритроцитов от разрушения селезенки посредством адгезии к эндотелию . Более того, паразит способен уклоняться от защитных механизмов хозяина, изменяя аллель var, который используется для кодирования белка PfEMP1. [11] Как и T. brucei , каждый паразит экспрессирует несколько копий одного идентичного белка. Однако, в отличие от T. brucei , механизм переключения var происходит у P. falciparumсчитается чисто транскрипционным. [12] Было показано, что переключение Var происходит вскоре после инвазии эритроцита паразитом P. falciparum . [13] Флуоресцентный анализ гибридизации in situ показал, что активация аллелей var связана с измененным расположением генетического материала в различных «транскрипционно пермиссивных» областях. [14]

В вирусах [ править ]

У разных семейств вирусов есть разные уровни способности изменять свои геномы и заставлять иммунную систему не распознавать. Некоторые вирусы имеют относительно неизменные геномы, такие как парамиксовирусы, в то время как другие, такие как грипп, имеют быстро изменяющиеся геномы, которые препятствуют нашей способности создавать вакцины длительного действия против этой болезни. Вирусы в целом имеют гораздо более высокую скорость мутации своих геномов, чем человеческие или бактериальные клетки. В целом вирусы с более короткими геномами имеют более высокую скорость мутации, чем более длинные геномы, поскольку они имеют более высокую скорость репликации. [15]Классически считалось, что вирусы с геномом РНК всегда имеют более высокую скорость антигенной изменчивости, чем вирусы с геномом ДНК, потому что у РНК-полимеразы отсутствует механизм проверки ошибок при трансляции, но недавняя работа Duffy et al. показывает, что некоторые ДНК-вирусы обладают такой же высокой степенью антигенной изменчивости, что и их РНК-аналоги. [15] Антигенные вариации в вирусах можно разделить на 6 различных категорий, которые называются антигенным дрейфом , сдвигом , подъемом разлома, просеиванием и даром.

Антигенный рифт: рекомбинация вирусного гена. Это происходит, когда две вирусные клетки снова заражают одну и ту же клетку-хозяин. В этом случае вирусы рекомбинируют с частями каждого гена, создавая новый ген, вместо того, чтобы просто отключать гены. Рекомбинация широко изучалась на штаммах птичьего гриппа в отношении того, как генетика H5N1 изменилась с течением времени. [16]

Антигенный дрейф: точечные мутации, возникающие из-за несовершенной репликации вирусного генома. Все вирусы демонстрируют генетический дрейф с течением времени, но степень, в которой они могут дрейфовать, не оказывая отрицательного воздействия на их приспособленность, варьируется в зависимости от семьи.

Антигенный сдвиг: изменение вирусного генома, которое происходит, когда одна клетка-хозяин инфицирована двумя вирусными клетками. По мере того, как вирусные клетки проходят репликацию, они реассортируются, и гены двух видов смешиваются и образуют 256 новых вариаций вируса. Это происходит при гриппе каждые пару десятилетий.

Антигенный сифтинг: прямая передача зоонозным штаммом вируса. Это происходит, когда человек заражается во время вторичного события.

Антигенный подъем: вирусная передача гена, производного от хозяина. Некоторые вирусы крадут гены хозяина, а затем включают их в свой собственный вирусный геном, кодируя гены, которые иногда придают им повышенную вирулентность. Примером этого является вирус оспы коровьей оспы, который кодировал вирусный фактор роста, очень похожий на фактор роста человека и считающийся украденным из генома человека. [17]

Антигенный дар: возникает, когда люди намеренно изменяют геном вируса либо в лабораторных условиях, либо с целью создания биологического оружия.

Вирус гриппа [ править ]

Антигенные свойства вирусов гриппа определяются как гемагглютинином, так и нейраминидазой . Специфические протеазы хозяина расщепляют единственный пептид HA на две субъединицы HA1 и HA2. Вирус становится очень вирулентным, если аминокислоты в сайтах расщепления являются липофильными. Давление отбора в окружающей среде приводит к отбору антигенных изменений в антигенных детерминантах НА, включая места, претерпевающие адаптивную эволюцию, и антигенные участки, подвергающиеся заменам, что в конечном итоге приводит к изменениям антигенности вируса. Гликозилирование HA не коррелирует ни с антигенностью, ни с давлением отбора. [18] Антигенные вариации можно разделить на два типа: антигенный дрейф.что является результатом изменения нескольких аминокислот и антигенного сдвигачто является результатом приобретения новых структурных белков. Новая вакцина требуется каждый год, потому что вирус гриппа может подвергаться антигенному дрейфу. Антигенный сдвиг происходит периодически, когда гены структурных белков приобретаются от других животных-хозяев, что приводит к внезапному резкому изменению вирусного генома. Рекомбинация между сегментами, которые кодируют гемагглютинин и нейраминидазу сегментов вируса птичьего и человеческого гриппа, привела к всемирным эпидемиям гриппа, названным пандемиями, таким как азиатский грипп 1957 года, когда 3 гена из евразийских вирусов птиц были приобретены и подверглись повторной сортировке с 5 сегментами генов циркулирующих человеческие штаммы. Другой пример связан с гонконгским гриппом 1968 года, который приобрел 2 гена путем пересортировки из евразийских вирусов птиц с 6 сегментами генов из циркулирующих человеческих штаммов.

Вакцинация против гриппа [ править ]

После вакцинации IgG + антитела-секретирующие плазматические клетки (ASC) быстро увеличиваются и достигают максимального уровня на 7-й день, прежде чем вернуться к минимальному уровню на 14-й день. Грипп-специфические В-клетки памяти достигают своего максимума на 14-21 день. Секретируемые антитела специфичны к вакцинному вирусу. Кроме того, большинство выделенных моноклональных антител обладают аффинностью связывания с HA, а остальные демонстрируют сродство к NA, нуклеопротеинам (NP) и другим антигенам. Эти высокоаффинные человеческие моноклональные антитела могут быть получены в течение месяца после вакцинации, и из-за их человеческого происхождения они будут иметь очень незначительные побочные эффекты, связанные с антителами, у людей. Они потенциально могут быть использованы для разработки пассивной терапии антителами против передачи вируса гриппа.

Картирование антигенной эволюции [ править ]

Способность противовирусного антитела ингибировать гемагглютинацию можно измерить и использовать для создания двумерной карты с помощью процесса, называемого антигенной картографией, чтобы можно было визуализировать эволюцию антигена. Эти карты могут показать, как изменения в аминокислотах могут изменить связывание антитела с вирусной частицей, и помочь проанализировать закономерность генетической и антигенной эволюции. Недавние открытия показывают, что в результате управляемой антителами антигенной изменчивости в одном домене сайта H1 гемагглютинина Sa компенсаторная мутация в NA может приводить к антигенной вариации NA. Как следствие, к ингибиторам NA развивается лекарственная устойчивость. Такое явление может маскировать эволюцию NA в природе, поскольку устойчивость к ингибиторам NA может быть обусловлена ​​управляемым антителами ускользанием HA. [19]

ВИЧ-1 [ править ]

Основная проблема в борьбе с ВИЧ-1 инфекцией в долгосрочной перспективе - это избавление от иммунитета. Степень и частота, с которой эпитоп будет нацелен на конкретный аллель HLA, различаются от человека к человеку. Более того, как следствие иммунодоминирования, ответ CTL индивидуума ограничен несколькими эпитопами определенного аллеля HLA, хотя шесть HLAвыражены аллели класса 1. Хотя ответ CTL в острой фазе направлен против ограниченного числа эпитопов, эпитопный репертуар со временем увеличивается из-за ускользания вируса. Кроме того, совместная эволюция аминокислот - сложная проблема, которую необходимо решить. Например, замена в определенном сайте приводит к вторичной или компенсаторной мутации в другом сайте. Бесценным открытием стало то, что при применении давления отбора можно предсказать характер эволюции ВИЧ-1. У людей, которые экспрессируют протективный аллель HLA B * 27, первая мутация, которая возникает в эпитопе Gag KK10, находится в положении 6 от L к M, а через несколько лет происходит изменение положения 2 с R на K. Следовательно, знание предсказуемости путей ускользания может быть использовано для создания иммуногенов.[20] Область gp120 Env ВИЧ-1, которая связывается с CD4 , его первичным рецептором, функционально консервативна и уязвима для нейтрализующих антител, таких как моноклональное антитело b12. Недавние открытия показывают, что устойчивость к нейтрализации с помощью b12 была результатом замен, которые находились в области, проксимальной к контактной поверхности CD4. Таким образом вирус избегает нейтрализации b12, не влияя на его связывание с CD4. [21]

Флавивирусы [ править ]

Flaviviridae представляет собой семейство вирусов , которые включают в себя хорошо известные вирусы , такие как вирус Западного Нила и вирус Денге . Род Flavivirusимеет на своей поверхности прототипный белок оболочки (Е-белок), который служит мишенью для нейтрализующих вирус антител. Белок E играет роль в связывании с рецептором и может играть роль в уклонении от иммунной системы хозяина. Он имеет три основных антигенных домена, а именно A, B и C, которые соответствуют трем структурным доменам II, III и I. Структурный домен III является предполагаемым рецепторсвязывающим доменом, и антитела против него нейтрализуют инфекционность флавивирусов. Мутации, которые приводят к антигенным различиям, можно проследить по биохимической природе аминокислотных замен, а также по локализации мутации в домене III. Например, замены разных аминокислот приводят к различным уровням нейтрализации антителами.Если мутация в критически важной аминокислоте может резко изменить нейтрализацию антителами, тогда становится трудно полагаться на вакцины против ВЗН и диагностические тесты. Другие флавивирусы, вызывающие лихорадку денге, болезнь лупа и желтую лихорадку, избегают нейтрализации антителами за счет мутаций в домене III белка E.[22] [23]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Платит, Этьен; и другие. (1983). «Преобразование генов как механизм антигенной вариации в трипаносомах». Cell . 34 (2): 371–381. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (83) 90371-9 . PMID  6616615 .
  2. ^ Лыснянский, И .; Рон, Й ​​.; Йогев, Д. (2001). «Сопоставление активного промотора с генами vsp посредством сайт-специфичных инверсий ДНК вызывает антигенные вариации у Mycoplasma bovis» . Журнал бактериологии . 183 (19): 5698–5708. DOI : 10.1128 / JB.183.19.5698-5708.2001 . PMC 95462 . PMID 11544233 .  
  3. ^ Brunham, Роберт C .; и другие. (1993). «Бактериальные антигенные вариации, иммунный ответ хозяина и коэволюция патоген-хозяин» . Инфекция и иммунитет . 61 (6): 2273–2276. DOI : 10.1128 / IAI.61.6.2273-2276.1993 . PMC 280844 . PMID 8500868 .  
  4. ^ Чжан, Цзин-Рен; и другие. (1997). «Антигенная вариация в Borreliae болезни Лайма путем беспорядочной рекомбинации кассет VMP-подобных последовательностей». Cell . 89 (2): 275–285. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80206-8 . PMID 9108482 . 
  5. Перейти ↑ Avery, SV (2006). «Индивидуальность микробных клеток и основные источники неоднородности». Nat Rev Microbiol . 4 (8): 577–87. DOI : 10.1038 / nrmicro1460 . PMID 16845428 . 
  6. ^ van der Woude, Marjan W .; и другие. (2004). «Фаза и антигенная изменчивость бактерий» . Американское общество микробиологии . 17 (3): 581–611. DOI : 10.1128 / CMR.17.3.581-611.2004 . PMC 452554 . PMID 15258095 .  
  7. ^ Wisniewski-Dyé F; Флакон L (2008 г.). «Фазовые и антигенные вариации, опосредованные модификациями генома». Антони ван Левенгук . 94 (4): 493–515. DOI : 10.1007 / s10482-008-9267-6 . PMID 18663597 . 
  8. ^ a b Стокдейл C; Свидерски MR; Barry JD; Маккаллох Р. (2008). «Антигенная вариация в Trypanosoma brucei: присоединение к DOT» . PLOS Biol . 6 (7): e185. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0060185 . PMC 2486309 . PMID 18666832 .  
  9. ^ а б Хартли CL; Маккаллох Р. (2008). «Trypanosoma brucei BRCA2 действует в антигенной вариации и недавно претерпела увеличение количества повторов BRC, что важно во время гомологичной рекомбинации» . Mol Microbiol . 68 (5): 1237–51. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.2008.06230.x . PMC 2408642 . PMID 18430140 .  
  10. ^ Лиий К.А., Morrison LJ, чтение AF, Барри JD (2007). «Факторы, присущие паразитам, могут объяснить упорядоченное прогрессирование антигенной вариации трипаносомы» . Proc Natl Acad Sci USA . 104 (19): 8095–100. DOI : 10.1073 / pnas.0606206104 . PMC 1876577 . PMID 17463092 .  
  11. ^ Kyes С.А., Кремер С.М., Смит JD (2007). «Антигенная изменчивость в Plasmodium falciparum: генная организация и регуляция мультигенного семейства var» . Эукариотическая клетка . 6 (9): 1511–20. DOI : 10.1128 / EC.00173-07 . PMC 2043368 . PMID 17644655 .  
  12. ^ Scherf A, Эрнандес-Ривас R, Buffet P, Bottius E, Benatar C, Pouvelle B, Gysin J, Lanzer M (1998). «Антигенная изменчивость при малярии: переключение in situ, расслабленная и взаимоисключающая транскрипция генов var во время внутриэритроцитарного развития в Plasmodium falciparum» . EMBO J . 17 (18): 5418–26. DOI : 10.1093 / emboj / 17.18.5418 . PMC 1170867 . PMID 9736619 .  
  13. ^ Kyes S, Христодол Z, R Пинчи, Kriek Н, Хоррокс Р, Ньюболд С (2007). «Экспрессия гена Plasmodium falciparum var контролируется развитием на уровне инициации транскрипции, опосредованной РНК-полимеразой II» . Mol Microbiol . 63 (4): 1237–47. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.2007.05587.x . PMID 17257309 . 
  14. ^ Ральф С. А., Шайдиг-Benatar C, Scherf A (2005). «Антигенная изменчивость Plasmodium falciparum связана с перемещением локусов var между субядерными локациями» . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (15): 5414–9. DOI : 10.1073 / pnas.0408883102 . PMC 556247 . PMID 15797990 .  
  15. ^ a b Дюфи, Сиобейн (4 марта 2008 г.). «Темпы эволюционного изменения вирусов: закономерности и детерминанты». Природа . 9 (4): 267–276. DOI : 10.1038 / nrg2323 . PMID 18319742 . 
  16. ↑ Бин, Уильям (3 декабря 1979 г.). «Рекомбинация вирусов гриппа человека А в природе». Природа . 284 (5757): 638–40. DOI : 10.1038 / 284638a0 . PMID 7366737 . 
  17. ^ Lyttle, DJ (январь 1994). «Гомологи фактора роста эндотелия сосудов кодируются вирусом поксвируса orf» . Журнал вирусологии . 68 : 84–92. DOI : 10,1128 / JVI.68.1.84-92.1994 .
  18. ^ Чен, Цзечжун; Дэн, И-Мо (2009). «Антигенная вариация вируса гриппа, продукция антител хозяина и новый подход к борьбе с эпидемиями» . Журнал вирусологии . 6 : 30. DOI : 10,1186 / 1743-422X-6-30 . PMC 2666653 . PMID 19284639 .  
  19. ^ Хенсли, Скотт Э .; Das, Suman R .; Гиббс, Джеймс С .; Бейли, Адам Л .; Schmidt, Loren M .; Беннинк, Джек Р .; Юделл, Джонатан В. (2011). Де Ла Торре, Хуан К. (ред.). «Побег антител к гемагглютинину вируса гриппа А способствует изменению антигена нейраминидазы и устойчивости к лекарствам» . PLOS ONE . 6 (2): e15190. DOI : 10.1371 / journal.pone.0015190 . PMC 3043005 . PMID 21364978 .  
  20. ^ Карлсон, JM; Брюмме, З.Л. (2008). «Эволюция ВИЧ в ответ на HLA-ограниченное давление отбора CTL: популяционная перспектива». Микробы и инфекции / Институт Пастера . 10 (5): 455–61. DOI : 10.1016 / j.micinf.2008.01.013 . PMID 18407775 . 
  21. ^ Ли, H; Сюй, CF; Blais, S; Ван, Q; Чжан, HT; Ландри, SJ; Привет, CE (2009). «Проксимальные гликаны вне эпитопов регулируют представление хелперных эпитопов gp120 оболочки ВИЧ-1» . Журнал иммунологии . 182 (10): 6369–78. DOI : 10.4049 / jimmunol.0804287 . PMC 2808118 . PMID 19414790 .  
  22. Перейти ↑ Diamond, MS (2003). «Уклонение флавивирусов от врожденного и адаптивного иммунитета». Иммунология и клеточная биология . 81 (3): 196–206. DOI : 10.1046 / j.1440-1711.2003.01157.x . PMID 12752684 . 
  23. ^ Ли, Ли; Барретт, Алан Д. Т.; Бисли, Дэвид WC (2005). «Дифференциальная экспрессия нейтрализующих эпитопов домена III на белках оболочки штаммов вируса Западного Нила». Вирусология . 335 (1): 99–105. DOI : 10.1016 / j.virol.2005.02.011 . PMID 15823609 .