Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Схема, демонстрирующая бета-окисление митохондриальных жирных кислот и эффекты дефицита длинноцепочечной 3-гидроксиацил-кофермента А дегидрогеназы, дефицита LCHAD

В биохимии и обмена веществ , бета-окисления является катаболический процесс , с помощью которого жирных кислот молекулы разрушаются [1] в цитозоле в прокариот и в митохондриях эукариот , чтобы генерировать ацетил-КоА , который поступает в кислотный цикл лимонной и NADH и FADH 2 , коферменты, используемые в цепи переноса электронов . Он назван так потому, что бета-углерод жирной кислоты окисляется до карбонила.группа. Бета-окислению в первую очередь способствует трифункциональный белок митохондрий , ферментный комплекс, связанный с внутренней митохондриальной мембраной , хотя жирные кислоты с очень длинной цепью окисляются в пероксисомах .

Общая реакция для одного цикла бета-окисления:

C n -ацил-CoA + FAD + NAD+
+ H
2O + CoA → C n -2 -ацил-CoA + FADH
2+ НАДН + Н+
 + ацетил-КоА

Активация и мембранный транспорт [ править ]

Свободные жирные кислоты не могут проникнуть через какие-либо биологические мембраны из-за своего отрицательного заряда. Свободные жирные кислоты должны проходить через клеточную мембрану через специфические транспортные белки , такие как транспортный белок жирных кислот семейства SLC27 . [2] [3] [ неудавшаяся проверка ] Попав в цитозоль , следующие процессы переносят жирные кислоты в матрикс митохондрий, так что может происходить бета-окисление.

  1. Длинноцепочечная жирная кислота - КоА-лигаза катализирует реакцию жирной кислоты с АТФ с образованием жирного ациладенилата плюс неорганический пирофосфат, который затем реагирует со свободным коферментом А, давая жирный ацил-КоА сложный эфир и АМФ .
  2. Если жирный ацил-КоА имеет длинную цепь, то необходимо использовать карнитиновый челнок :
    1. Ацил-КоА передается в гидроксильную группу карнитина с помощью карнитин-пальмитоилтрансферазы I , расположенной на цитозольных поверхностях внешней и внутренней мембран митохондрий .
    2. Ацил-карнитин перемещается внутрь карнитин-ацилкарнитин-транслоказой , в то время как карнитин перемещается наружу.
    3. Ацил-карнитин превращается обратно в ацил-КоА с помощью карнитин-пальмитоилтрансферазы II , расположенной на внутренней стороне внутренней митохондриальной мембраны . Освободившийся карнитин перемещается обратно в цитозоль, а ацилкарнитин перемещается в матрицу.
  3. Если жирный ацил-КоА содержит короткую цепь, эти жирные кислоты с короткой цепью могут просто диффундировать через внутреннюю мембрану митохондрий. [4]
шаг 1шаг 2шаг 3шаг-4
Схематическое изображение процесса липолиза (в жировой клетке), вызванного высоким уровнем адреналина и низким уровнем инсулина в крови. Адреналин связывается с бета-адренорецептором в клеточной стенке адипоцита, что вызывает образование цАМФ внутри клетки. ЦАМФ активирует протеинкиназу , которая фосфорилирует и, таким образом, в свою очередь, активирует гормоночувствительную липазу в жировой клетке. Эта липаза расщепляет свободные жирные кислоты из-за их присоединения к глицерину в жире, хранящемся в жировой капле адипоцита. Затем свободные жирные кислоты и глицерин попадают в кровь.
Схематическое изображение транспорта свободных жирных кислот в крови, связанных с плазменным альбумином , их диффузии через клеточную мембрану с использованием переносчика белка и его активации с помощью АТФ с образованием ацил-КоА в цитозоле . На рисунке для целей диаграммы показана жирная кислота с 12 углеродными атомами. Большинство жирных кислот в плазме человека состоят из 16 или 18 атомов углерода.
Схематическое изображение переноса молекулы ацил-КоА через внутреннюю мембрану митохондрии с помощью карнитин-ацил-КоА трансферазы (CAT). Проиллюстрированная ацильная цепь для схематических целей состоит всего из 12 атомов углерода. Большинство жирных кислот в плазме человека состоят из 16 или 18 атомов углерода. CAT ингибируется высокими концентрациями малонил-КоА (первая обязательная стадия синтеза жирных кислот ) в цитоплазме. Это означает, что синтез жирных кислот и катаболизм жирных кислот не могут происходить одновременно в любой данной клетке.
Схематическое изображение процесса бета-окисления молекулы ацил-КоА в митоходриальном матриксе. Во время этого процесса образуется молекула ацил-КоА, которая на 2 атома углерода короче, чем она была в начале процесса. Ацетил-КоА, вода и 5 молекул АТФ являются другими продуктами каждого бета-окислительного процесса, пока вся молекула ацил-КоА не будет восстановлена ​​до набора молекул ацетил-КоА .

Общий механизм [ править ]

Как только жирная кислота оказывается внутри митохондриального матрикса , происходит бета-окисление путем расщепления двух атомов углерода в каждом цикле с образованием ацетил-КоА. Процесс состоит из 4 шагов.

  1. Длинноцепочечная жирная кислота дегидрируется с образованием двойной транс- связи между C2 и C3. Это катализируется ацил-КоА-дегидрогеназой с образованием транс-дельта-2-еноил-КоА. Он использует FAD в качестве акцептора электронов и восстанавливается до FADH 2 .
  2. Транс-дельта2-еноил-КоА гидратируется по двойной связи с образованием L-3-гидроксиацил-КоА с помощью еноил-КоА-гидратазы .
  3. L-3-гидроксиацил-КоА снова дегидрируется с образованием 3-кетоацил-КоА с помощью 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы. Этот фермент использует НАД в качестве акцептора электронов.
  4. Тиолиз происходит между C2 и C3 (альфа- и бета-атомы углерода) 3-кетоацил-КоА. Фермент тиолаза катализирует реакцию, когда новая молекула кофермента A разрывает связь путем нуклеофильной атаки на C3. Это высвобождает первые две углеродные единицы, такие как ацетил-КоА и жирный ацил-КоА за вычетом двух атомов углерода. Процесс продолжается до тех пор, пока все атомы углерода в жирной кислоте не превратятся в ацетил-КоА.

Жирные кислоты окисляются в большинстве тканей тела. Однако некоторые ткани, такие как красные кровяные тельца млекопитающих (которые не содержат митохондрий) [5] и клетки центральной нервной системы , не используют жирные кислоты для удовлетворения своих энергетических потребностей [6], а вместо этого используют углеводы (красная кровь клетки и нейроны) или кетоновые тела (только нейроны). [7] [6]

Поскольку многие жирные кислоты не полностью насыщены или не имеют четного числа атомов углерода, возникло несколько различных механизмов, описанных ниже.

Четные насыщенные жирные кислоты [ править ]

Попав внутрь митохондрий, каждый цикл β-окисления с высвобождением двухуглеродной единицы ( ацетил-КоА ) происходит в последовательности четырех реакций:

ОписаниеДиаграммаФерментКонечный продукт
Дегидрирование с помощью FAD : первый шаг - это окисление жирной кислоты ацил-КоА-дегидрогеназой. Фермент катализирует образование двойной связи между C-2 и C-3.
ацил-КоА-дегидрогеназатранс-Δ 2- еноил-КоА
Гидратация: следующий шаг - гидратация связи между C-2 и C-3. Реакция является стереоспецифической , образуя только L- изомер .
еноил-КоА гидратазаL-β-гидроксиацил-КоА
Окисление с помощью NAD + : Третий шаг является окисление из L-β-КоА hydroxyacyl НАД + . Это превращает гидроксильную группу в кетогруппу .
3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназаβ-кетоацил-КоА
Тиолиз : Заключительный шаг расщепление β-кетоацилСоА в тиольной группой другой молекулы коэнзима А . Тиол вставлен между С-2 и С-3.
β-кетотиолазаАцетил-СоА - молекулу, и ацил-СоА - молекула , которая является два атома углерода меньше ,

Этот процесс продолжается до тех пор, пока вся цепь не будет расщеплена на единицы ацетил-КоА. Последний цикл производит два отдельных ацетил-КоА вместо одного ацил-КоА и одного ацетил-КоА. Для каждого цикла Ацил-КоА укорачивается на два атома углерода. Одновременно образуется одна молекула FADH 2 , NADH и ацетил-КоА.

Нечетные насыщенные жирные кислоты [ править ]

Как правило, жирные кислоты с нечетным количеством атомов углерода содержатся в липидах растений и некоторых морских организмов. Многие жвачные животные образуют большое количество 3-углеродного пропионата во время ферментации углеводов в рубце. [8] Длинноцепочечные жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода содержатся, в частности, в жире и молоке жвачных животных. [9]

Цепи с нечетным числом атомов углерода окисляются так же, как и цепи с четным номером, но конечными продуктами являются пропионил-КоА и ацетил-КоА.

Пропионил-КоА сначала карбоксилируется с использованием бикарбонат- иона в D-стереоизомер метилмалонил-КоА в реакции, в которой участвует биотиновый кофактор , АТФ и фермент пропионил-КоА-карбоксилаза . Углерод бикарбонатного иона добавляется к среднему углероду пропионил-КоА, образуя D-метилмалонил-КоА. Однако конформация D ферментативно преобразуется в конформацию L метилмалонил-КоА-эпимеразой , затем она подвергается внутримолекулярной перегруппировке, которая катализируется мутазой метилмалонил-КоА (требующей B 12 в качестве кофермента) с образованием сукцинил-КоА. Образовавшийся сукцинил-КоА может затем войти в цикл лимонной кислоты..

Однако, в то время как ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты путем конденсации с существующей молекулой оксалоацетата, сукцинил-КоА входит в цикл как самостоятельный основной компонент. Таким образом, сукцинат просто добавляет к популяции циркулирующих молекул в цикле и не подвергается чистому метаболизму, пока находится в нем. Когда это вливание промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты превышает катаплеротическую потребность (например, для синтеза аспартата или глутамата ), некоторые из них могут быть извлечены в путь глюконеогенеза в печени и почках через фосфоенолпируваткарбоксикиназу и преобразованы в свободную глюкозу. [10]

Ненасыщенные жирные кислоты [ править ]

β-Окисление ненасыщенных жирных кислот представляет собой проблему, поскольку расположение цис-связи может предотвратить образование транс-Δ 2 связи. Эти ситуации обрабатываются двумя дополнительными ферментами, эноил-КоА-изомеразой или 2,4-диеноил-КоА-редуктазой .

Полное бета-окисление линолевой кислоты (ненасыщенной жирной кислоты).

Какой бы ни была конформация углеводородной цепи, β-окисление происходит нормально до тех пор, пока ацил-КоА (из-за наличия двойной связи) не станет подходящим субстратом для ацил-КоА-дегидрогеназы или еноил-КоА-гидратазы :

  • Если ацил - СоА содержит цис-Δ 3 связи , то цис-Δ 3 - еноил - СоА - изомераза преобразует связь с транс-Δ 2 связи, который является постоянным субстратом.
  • Если ацил-КоА содержит двойную связь цис-Δ 4 , то при его дегидрировании образуется промежуточный 2,4-диеноил, который не является субстратом для еноил-КоА-гидратазы. Однако фермент 2,4-диеноил-КоА-редуктаза восстанавливает промежуточное соединение с помощью НАДФН до транс-Δ 3- еноил-КоА. Как и в приведенном выше случае, это соединение превращается в подходящее промежуточное соединение с помощью 3,2-еноил-КоА-изомеразы.

Подвести итоги:

  • Двойные связи с нечетными номерами обрабатываются изомеразой.
  • Двойные связи с четными номерами за счет редуктазы (которая создает двойную связь с нечетными номерами)

Пероксисомальное бета-окисление [ править ]

Окисление жирных кислот также происходит в пероксисомах, когда цепи жирных кислот слишком длинные, чтобы их могли обрабатывать митохондрии. В пероксисомах используются те же ферменты, что и в митохондриальном матриксе, и образуется ацетил-КоА. Считается, что жирные кислоты с очень длинной цепью (больше, чем C-22), разветвленные жирные кислоты [11], некоторые простагландины и лейкотриены [12] подвергаются начальному окислению в пероксисомах до тех пор, пока не образуется октаноил-КоА , после чего он подвергается митохондриальному окислению. . [13]

Одно существенное отличие состоит в том, что окисление в пероксисомах не связано с синтезом АТФ . Вместо этого электроны с высоким потенциалом переходят в O 2 , в результате чего образуется H 2 O 2 . Однако он выделяет тепло. Фермент каталаза , в основном в пероксисе и цитозоль из эритроцитов (а иногда и в митохондриях [14] ), преобразует перекись водорода в воду и кислород .

Для пероксисомального β-окисления также требуются ферменты, специфичные для пероксисомы и очень длинных жирных кислот. Есть четыре ключевых различия между ферментами, используемыми для митохондриального и пероксисомального β-окисления:

  1. НАДН, образующийся на третьей стадии окисления, не может быть повторно окислен в пероксисоме, поэтому восстанавливающие эквиваленты экспортируются в цитозоль.
  2. β-окисление в пероксисоме требует использования пероксисомальной карнитинацилтрансферазы (вместо карнитинацилтрансферазы I и II, используемых митохондриями) для транспорта активированной ацильной группы в митохондрии для дальнейшего распада.
  3. Первая стадия окисления в пероксисоме катализируется ферментом ацил-КоА-оксидазой .
  4. Β-ketothiolase используется в пероксисомальных бета-окислении имеет измененную специфичность субстрата, отличную от митохондриальной беты-ketothiolase .

Пероксисомальное окисление вызывается диетой с высоким содержанием жиров и приемом гиполипидемических препаратов, таких как клофибрат .

Выход энергии [ править ]

Выход АТФ для каждого цикла окисления теоретически является максимальным выходом 17, поскольку НАДН производит 3 АТФ, ФАДН 2 производит 2 АТФ, а полный оборот ацетил-КоА в цикле лимонной кислоты дает 12 АТФ. [ необходима цитата ] На практике это ближе к 14 АТФ для полного цикла окисления, поскольку теоретический выход не достигается - обычно он ближе к 2,5 АТФ на произведенную молекулу НАДН, 1,5 АТФ на каждую произведенную молекулу ФАДН 2 , и это равно 10 АТФ за цикл TCA [ необходима ссылка ] [15] [16] (в соответствии с соотношением P / O ), в разбивке следующим образом:

ИсточникАТФОбщий
1 FADH 2х 1,5 АТФ= 1,5 АТФ (теоретически 2 АТФ) [ необходима ссылка ] [15]
1 НАДНх 2,5 АТФ= 2,5 АТФ (Теоретически 3 АТФ) [ ссылка ] [15]
1 ацетил-КоАх 10 АТФ= 10 АТФ (теоретически 12 АТФ) [ необходима ссылка ] [16]
ОБЩИЙ= 14 АТФ

Для насыщенного жира с четным номером (C 2n ) необходимо n - 1 окислений, и в конечном процессе образуется дополнительный ацетил-КоА. Кроме того, два эквивалента АТФ теряются во время активации жирной кислоты. Следовательно, общий выход АТФ можно выразить как:

(n - 1) * 14 + 10 - 2 = общий АТФ [17]

или же

7н-6 (альтернативно)

Например, выход пальмитата (C 16 , n = 8 ) по АТФ составляет:

7 * 16-6 = 106 АТФ

Представлено в виде таблицы:

ИсточникАТФОбщий
7 FADH 2х 1,5 АТФ= 10,5 АТФ
7 НАДНх 2,5 АТФ= 17,5 АТФ
8 ацетил-КоАх 10 АТФ= 80 АТФ
Активация= -2 АТФ
СЕТЬ= 106 АТФ

[ необходима цитата ]

Для насыщенного жира с нечетным номером (C 2n ) необходимо 0,5 * n - 1,5 окисления, и в конечном процессе образуется дополнительный пальмитоил-КоА, который затем превращается в сукцинил-КоА посредством реакции карбоксилирования и, таким образом, генерирует дополнительные 5 АТФ (1 Однако АТФ расходуется в процессе карбоксилирования, таким образом, генерируя чистые 4 АТФ). Кроме того, два эквивалента АТФ теряются во время активации жирной кислоты. Следовательно, общий выход АТФ можно выразить как:

(0,5 n - 1,5) * 14 - 2 = общий АТФ

или же

7н-19 (альтернативно)

Например, выход маргариновой кислоты (C 17 , n = 17 ) АТФ составляет:

7 * 17 - 19 = 100

Для источников, которые используют большие количества продукции АТФ, описанные выше, общая сумма будет 129 АТФ = {(8-1) * 17 + 12-2} эквивалентов на пальмитат.

Бета-окисление ненасыщенных жирных кислот изменяет выход АТФ из-за потребности в двух возможных дополнительных ферментах.

Сходства между бета-окислением и циклом лимонной кислоты [ править ]

Реакции бета-окисления и часть цикла лимонной кислоты имеют структурное сходство в трех из четырех реакций бета-окисления: окислении FAD, гидратации и окислении NAD + . Каждый фермент этих метаболических путей имеет структурное сходство. [ необходима цитата ]

Клиническое значение [ править ]

В пути β-окисления участвует не менее 25 ферментов и специфических транспортных белков. [18] Из них 18 были связаны с заболеваниями человека как врожденные нарушения метаболизма .

См. Также [ править ]

  • Метаболизм жирных кислот
  • Нарушение жирнокислотного обмена
  • Липолиз
  • Цикл Кребса
  • Омега-окисление
  • Альфа-окисление

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Houten SM, Wanders RJ (октябрь 2010 г.). «Общее введение в биохимию β-окисления митохондриальных жирных кислот» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (5): 469–77. DOI : 10.1007 / s10545-010-9061-2 . PMC  2950079 . PMID  20195903 .
  2. Перейти ↑ Stahl A (февраль 2004 г.). «Текущий обзор белков транспорта жирных кислот (SLC27)». Pflügers Archiv . 447 (5): 722–7. DOI : 10.1007 / s00424-003-1106-Z . PMID 12856180 . S2CID 2769738 .  
  3. ^ Андерсон CM, Stahl A (апрель 2013). «Транспортные белки жирных кислот SLC27» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 516–28. DOI : 10.1016 / j.mam.2012.07.010 . PMC 3602789 . PMID 23506886 .  
  4. ^ Чарни Н., Мичич L, Egnor RW (март 1998). «Неионная диффузия короткоцепочечных жирных кислот через толстую кишку крысы». Американский журнал физиологии . 274 (3, часть 1): G518–24. DOI : 10.1152 / ajpgi.1998.274.3.G518 . PMID 9530153 . 
  5. ^ Stier A, Bize P, Schull Q, Zoll J, Singh F, Geny B, Gros F, Royer C, Massemin S, Criscuolo F (июнь 2013 г.). «Эритроциты птиц имеют функциональные митохондрии, открывая новые перспективы для птиц в качестве животных моделей в изучении старения» . Границы зоологии . 10 (1): 33. DOI : 10,1186 / 1742-9994-10-33 . PMC 3686644 . PMID 23758841 .  
  6. ^ а б Шёнфельд П., Райзер Г. (октябрь 2013 г.). «Почему метаболизм мозга не способствует сжиганию жирных кислот для получения энергии? Размышления о недостатках использования свободных жирных кислот в качестве топлива для мозга» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 33 (10): 1493–9. DOI : 10.1038 / jcbfm.2013.128 . PMC 3790936 . PMID 23921897 .  
  7. ↑ Yoshida T, Shevkoplyas SS (октябрь 2010 г.). «Анаэробное хранение красных кровяных телец» . Переливание крови = Trasfusione del Sangue . 8 (4): 220–36. DOI : 10.2450 / 2010.0022-10 . PMC 2957487 . PMID 20967163 .  
  8. ^ Нельсон Д.Л., Кокс М. (2005). Принципы биохимии Ленингера (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С.  648–649 . ISBN 978-0-7167-4339-2.
  9. ^ Rodwell VW. Иллюстрированная биохимия Харпера (31-е изд.). Издательство McGraw-Hill.
  10. ^ Король М. "Глюконеогенез: синтез новой глюкозы" . Подраздел: «Пропионат» . themedicalbiochemistrypage.org, LLC . Проверено 20 марта 2013 года .
  11. ^ Сингх I (февраль 1997 г.). «Биохимия пероксисом в здоровье и болезни». Молекулярная и клеточная биохимия . 167 (1-2): 1-29. DOI : 10,1023 / A: 1006883229684 . PMID 9059978 . S2CID 22864478 .  
  12. ^ Gibson GG, озеро BG (2013-04-08). Пероксисомы: биология и важность в токсикологии и медицине . CRC Press. С. 69–. ISBN 978-0-203-48151-6.
  13. ^ Lazarow PB (март 1978). «Пероксисомы печени крысы катализируют бета-окисление жирных кислот» . Журнал биологической химии . 253 (5): 1522–8. PMID 627552 . 
  14. ^ Бай Дж, Цедербаум А. И. (2001). «Митохондриальная каталаза и окислительное повреждение». Биологические сигналы и рецепторы . 10 (3–4): 3189–199. DOI : 10.1159 / 000046887 . PMID 11351128 . S2CID 33795198 .  
  15. ^ a b c Родуэлл, Виктор (2015). Иллюстрированная биохимия Харпера, 30-е издание . США: McGraw Hill Education. п. 164. ISBN 978-0-07-182537-5.
  16. ^ a b Родвелл, Виктор (2015). Иллюстрированная биохимия Харпера, 30-е издание . США: Макгроу Хилл. п. 225. ISBN 978-0-07-182537-5.
  17. ↑ Jain P, Singh S, Arya A (январь 2021 г.). «Студенческий метод расчета энергии жирных кислот: интегрированная формула и веб-инструмент». Биохимия и молекулярная биология образования . 1 (1): 1–8. DOI : 10.1002 / bmb.21486 . PMID 33427394 . 
  18. ^ Tein I (2013). «Нарушения окисления жирных кислот». Детская неврология Часть III . Справочник по клинической неврологии . 113 . С. 1675–88. DOI : 10.1016 / B978-0-444-59565-2.00035-6 . ISBN 9780444595652. PMID  23622388 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Некоторые жирные кислоты требуют дополнительных шагов для разложения» . Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.

Внешние ссылки [ править ]

  • Сильва П. "Химическая логика метаболизма жирных кислот" . Universidade Fernando Pessoa. Архивировано из оригинального 16 марта 2010 года.
  • «Анимация окисления жирных кислот» . Cengage Learning .
  • «Комплексные формулы для расчета выхода жирных кислот АТФ» .