Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для использования в других целях, см Биомаркер (значения) .

В медицине биомаркер - это измеримый индикатор тяжести или наличия некоторого болезненного состояния. В более общем смысле биомаркером является все, что можно использовать в качестве индикатора определенного болезненного состояния или какого-либо другого физиологического состояния организма.

Биомаркером может быть вещество, которое вводится в организм как средство для исследования функции органа или других аспектов здоровья. Например, хлорид рубидия используется в изотопной маркировке для оценки перфузии сердечной мышцы. Это также может быть вещество, обнаружение которого указывает на конкретное болезненное состояние, например, наличие антитела может указывать на инфекцию.. Более конкретно, биомаркер указывает на изменение экспрессии или состояния белка, которое коррелирует с риском или прогрессированием заболевания или с восприимчивостью заболевания к данному лечению. Биомаркеры могут быть характерными биологическими свойствами или молекулами, которые могут быть обнаружены и измерены в частях тела, таких как кровь или ткань. Они могут указывать как на нормальные, так и на патологические процессы в организме. [1] Биомаркерами могут быть определенные клетки, молекулы или гены, генные продукты, ферменты или гормоны. Сложные функции органов или общие характерные изменения биологических структур также могут служить биомаркерами. Хотя термин «биомаркер» является относительно новым, биомаркеры уже довольно давно используются в доклинических исследованиях и клинической диагностике. [2]Например, температура тела - известный биомаркер лихорадки. Артериальное давление используется для определения риска инсульта. Также широко известно, что уровень холестерина является биомаркером и индикатором риска коронарных и сосудистых заболеваний, а С-реактивный белок ( СРБ ) является маркером воспаления.

Биомаркеры можно использовать по-разному, включая измерение прогрессирования заболевания, оценку наиболее эффективных терапевтических режимов для конкретного типа рака и установление долгосрочной предрасположенности к раку или его рецидивам. [3] Параметр может быть химическим, физическим или биологическим. С молекулярной точки зрения биомаркер - это «подмножество маркеров, которые могут быть обнаружены с помощью геномики, протеомических технологий или технологий визуализации. Биомаркеры играют важную роль в медицинской биологии. Биомаркеры помогают в ранней диагностике, профилактике заболеваний, идентификации мишеней лекарств, реакции на лекарства и т. были идентифицированы при многих заболеваниях, таких как сывороточный ЛПНП на холестерин, артериальное давление , ген P53 [4] и MMP [5]как онкомаркеры рака.

Биомаркеры, связанные с заболеваниями, и биомаркеры, связанные с лекарствами [ править ]

Необходимо различать биомаркеры, связанные с заболеванием, и биомаркеры, связанные с лекарствами . Биомаркеры, связанные с заболеванием, указывают на вероятное влияние лечения на пациента (индикатор риска или прогностические биомаркеры), если заболевание уже существует (диагностический биомаркер), или как такое заболевание может развиться в отдельном случае независимо от типа лечения. (прогностический биомаркер). Прогностические биомаркеры помогают оценить наиболее вероятный ответ на конкретный тип лечения, в то время как прогностические маркеры показывают прогрессирование заболевания с лечением или без него. [6] Напротив, биомаркеры, связанные с лекарствами, показывают, будет ли лекарство эффективным для конкретного пациента и как организм пациента будет его обрабатывать.

В дополнение к давно известным параметрам, таким как те, которые включены и объективно измеряются в анализе крови , существует множество новых биомаркеров, используемых в различных медицинских областях. В настоящее время идет интенсивная работа по открытию и разработке инновационных и более эффективных биомаркеров. Эти «новые» биомаркеры стали основой профилактической медицины, то есть медицины, которая распознает заболевания или риск заболевания на ранней стадии и принимает специальные меры для предотвращения развития болезни. Биомаркеры также считаются ключом к персонализированной медицине, лечению, индивидуально адаптированному к конкретным пациентам, для высокоэффективного вмешательства в процессы заболевания. Часто такие биомаркеры указывают на изменение обменных процессов.

«Классический» биомаркер в медицине - это лабораторный параметр, который врач может использовать для принятия решения при постановке диагноза и выборе курса лечения. Например, обнаружение определенных аутоантител в крови пациента является надежным биомаркером аутоиммунного заболевания , а обнаружение ревматоидных факторов было важным диагностическим маркером ревматоидного артрита (РА) на протяжении более 50 лет. [7] [8] Для диагностики этого аутоиммунного заболевания особую ценность представляют антитела против собственных цитруллинированных белков организма . Эти ACPA , (ACPA означает A nti-с itrullinated р rotein / пептид ntibody) могут быть обнаружены в крови до появления первых симптомов РА. Таким образом, они являются очень ценными биомаркерами для ранней диагностики этого аутоиммунного заболевания. [9] Кроме того, они указывают, угрожает ли болезнь серьезным поражением костей и суставов, [10] [11], что является важным инструментом для врача при постановке диагноза и разработке плана лечения.

Также появляется все больше и больше указаний на то, что ACPA могут быть очень полезными для мониторинга успеха лечения РА. [12] Это сделало бы возможным точное использование современных методов лечения с использованием биологических препаратов . Врачи надеются, что вскоре смогут индивидуально подбирать методы лечения ревматоидного артрита для каждого пациента.

По данным Häupl T. et al. Предсказание ответа на лечение станет важнейшей целью исследования биомаркеров в медицине. С ростом числа новых биологических агентов возрастает необходимость определения молекулярных параметров, таких как ACPA, которые не только будут определять терапевтическое решение, но также помогут определить наиболее важные цели, для которых новые биологические агенты должны быть протестированы в клинических исследованиях. [13]

В 1998 г. исследовательская группа NIH придерживалась следующего определения: «характеристика, которая объективно измеряется и оценивается как индикатор нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство». В прошлом биомаркеры были в первую очередь физиологическими показателями, такими как артериальное давление или частота сердечных сокращений. В последнее время биомаркеры становятся синонимом молекулярных биомаркеров, таких как повышенный уровень специфического антигена простаты в качестве молекулярного биомаркера рака простаты или использование ферментных анализов в качестве тестов функции печени. В последнее время наблюдается повышенный интерес к значимости биомаркеров в онкологии, включая роль KRAS в колоректальном раке и других EGFR.-ассоциированные раки. У пациентов, опухоли которых экспрессируют мутировавший ген KRAS, всегда «включен» белок KRAS, который является частью сигнального пути EGFR. Эта сверхактивная передача сигналов EGFR означает, что передача сигналов продолжается ниже по течению - даже когда передача сигналов выше по течению блокируется ингибитором EGFR, таким как цетуксимаб (Эрбитукс), - и приводит к продолжающемуся росту и пролиферации раковых клеток. Тестирование опухоли на ее статус KRAS (дикий тип против мутантного) помогает выявить тех пациентов, которым лечение цетуксимабом принесет наибольшую пользу.

В настоящее время эффективное лечение доступно лишь небольшому проценту больных раком. Кроме того, у многих онкологических больных диагностируется такая стадия, когда рак слишком далеко продвинулся, чтобы лечить. Биомаркеры могут значительно улучшить обнаружение рака и процесс разработки лекарств. Кроме того, биомаркеры позволят врачам разрабатывать индивидуальные планы лечения для своих онкологических больных; таким образом позволяя врачам подбирать лекарства, специфичные для типа опухоли пациента. Таким образом, повысится скорость реакции на лекарственные препараты, будет ограничена токсичность лекарств и снизятся затраты, связанные с тестированием различных методов лечения и последующим лечением побочных эффектов. [14]

Биомаркеры также охватывают использование молекулярных индикаторов воздействия окружающей среды в эпидемиологических исследованиях, таких как вирус папилломы человека или определенные маркеры воздействия табака, такие как 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK). На сегодняшний день биомаркеры рака головы и шеи не установлены .

Биомаркеры в разработке лекарств [ править ]

После того, как предложенный биомаркер был подтвержден, его можно использовать для диагностики риска заболевания, наличия заболевания у человека или для адаптации лечения заболевания у человека (выбор лекарственного лечения или режимов введения). При оценке потенциальных лекарственных препаратов биомаркер может использоваться в качестве суррогата естественной конечной точки, такой как выживаемость или необратимая заболеваемость. Если лечение изменяет биомаркер, который имеет прямую связь с улучшением здоровья, биомаркер служит суррогатной конечной точкой для оценки клинической пользы. Некоторые из основных областей, в которых молекулярные биомаркеры используются в процессе разработки лекарств, включают: ранние исследования разработки лекарств, исследования безопасности, исследования доказательств концепции и молекулярное профилирование.

Молекулярные биомаркеры часто используются в ранних исследованиях разработки лекарств. Например, они используются в исследовании фазы I для установления доз и режима дозирования для будущих исследований фазы II. Биомаркеры PD обычно реагируют (уменьшаются или увеличиваются) пропорционально дозе. Эти данные вместе с данными о безопасности помогают определить дозы для исследований фазы II. Кроме того, молекулярные биомаркеры безопасности десятилетиями использовались как в доклинических, так и в клинических исследованиях . Поскольку эти тесты стали основными тестами, они были полностью автоматизированы как для испытаний на животных, так и на людях. Среди наиболее распространенных тестов безопасности - тесты функции печени (например, трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза ) и функции почек (например,креатинин сыворотки, клиренс креатинина, цистатин С). Другие включают маркеры скелетных мышц (например, миоглобин) или повреждения сердечной мышцы (например, CK-MB, тропонин I или T), а также костные биомаркеры (например, костно-специфическая щелочная фосфатаза).

Требования к биомаркерам [ править ]

Для хронических заболеваний, лечение которых может потребовать от пациентов приема лекарств в течение многих лет, особенно важен точный диагноз, особенно когда от лечения ожидаются сильные побочные эффекты. В этих случаях биомаркеры становятся все более и более важными, потому что они могут подтвердить сложный диагноз или даже сделать его возможным. [15] Ряд заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или ревматоидный артрит., часто начинаются с ранней бессимптомной фазы. У таких бессимптомных пациентов может быть большая или меньшая вероятность развития симптомов. В этих случаях биомаркеры помогают надежно и своевременно выявлять лиц из группы высокого риска, чтобы их можно было лечить до начала заболевания или как можно скорее после этого. [16] [17]

Чтобы использовать биомаркер для диагностики, материал образца должен быть как можно проще. Это может быть образец крови, взятый врачом, образец мочи или слюны или капля крови, которую пациенты с диабетом берут из собственных кончиков пальцев для регулярного контроля уровня сахара в крови.

Для быстрого начала лечения решающее значение имеет скорость получения результата теста на биомаркер. Экспресс - тест , который обеспечивает результат уже через несколько минут, является оптимальным. Это позволяет врачу обсудить с пациентом дальнейшие действия и, при необходимости, начать лечение сразу после теста.

Естественно, метод обнаружения биомаркера должен быть точным и максимально простым для выполнения. Результаты из разных лабораторий могут незначительно отличаться друг от друга, и биомаркер должен, естественно, подтвердить свою эффективность для диагностики, прогноза и оценки риска пораженных заболеваний в независимых исследованиях.

Биомаркер для клинического использования требует хорошей чувствительности и специфичности, например ≥0,9, и хорошей специфичности, например, ≥0,9 [18], хотя их следует выбирать с учетом популяции, поэтому положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность более актуальны.

Классификация и применение биомаркеров [ править ]

Биомаркеры можно классифицировать по разным критериям.

Основываясь на своих характеристиках, они могут быть классифицированы как биомаркеры визуализации (КТ, ПЭТ, МРТ) или молекулярные биомаркеры с тремя подтипами: летучие , такие как дыхание, [19] жидкость организма или биомаркеры биопсии .

Молекулярные биомаркеры относятся к биомаркерам, не связанным с визуализацией, которые обладают биофизическими свойствами, которые позволяют проводить их измерения в биологических образцах (например, плазме, сыворотке, спинномозговой жидкости , бронхоальвеолярном лаваже , биопсии) и включают биомаркеры на основе нуклеиновых кислот, такие как генные мутации или полиморфизмы и количественные анализ экспрессии генов , пептиды, белки, метаболиты липидов и другие небольшие молекулы.

Биомаркеры также можно классифицировать на основе их применения, например, диагностические биомаркеры (например, сердечный тропонин для диагностики инфаркта миокарда ), стадию биомаркеров заболевания (например, натрийуретический пептид мозга при застойной сердечной недостаточности ), биомаркеры прогноза заболевания (биомаркеры рака), и биомаркеры для мониторинга клинического ответа на вмешательство (HbAlc для противодиабетического лечения). Другая категория биомаркеров включает те, которые используются при принятии решений на ранней стадии разработки лекарств . Например, фармакодинамические (PD) биомаркеры - это маркеры определенного фармакологического ответа, которые представляют особый интерес в исследованиях оптимизации доз.

Типы [ править ]

Биомаркеры, подтвержденные методами генетической и молекулярной биологии, можно разделить на три типа. [20]

  • Тип 0 - маркеры естествознания
  • Тип 1 - маркеры активности лекарств
  • Тип 2 - Суррогатные маркеры

Открытие молекулярных биомаркеров [ править ]

Основная статья: открытие биомаркеров

Молекулярные биомаркеры были определены как биомаркеры, которые можно обнаружить с помощью основных и приемлемых платформ, таких как геномика и протеомика . Для открытия биомаркеров доступно множество геномных и протеомных методов, а на этой странице можно найти несколько техник, которые используются в последнее время. Помимо платформ геномики и протеомики, методы анализа биомаркеров, метаболомика , липидомика , гликомика и секретомика являются наиболее часто используемыми в качестве методов идентификации биомаркеров.

Визуальные биомаркеры [ править ]

Основная статья: Визуальный биомаркер

Многие новые биомаркеры разрабатываются с использованием технологий визуализации. Визуализирующие биомаркеры имеют много преимуществ. Обычно они неинвазивны и дают интуитивно понятные многомерные результаты. Предоставляя как качественные, так и количественные данные, они обычно относительно удобны для пациентов. В сочетании с другими источниками информации они могут быть очень полезны клиницистам, которые хотят поставить диагноз.

Кардиологическая визуализация - активная область исследования биомаркеров. Коронарная ангиография , инвазивная процедура, требующая катетеризации , долгое время была золотым стандартом диагностики артериального стеноза, но ученые и врачи надеются разработать неинвазивные методы. Многие считают, что компьютерная томография сердца (КТ) имеет большой потенциал в этой области, но исследователи все еще пытаются преодолеть проблемы, связанные с « цветением кальция », явлением, при котором отложения кальция мешают разрешению изображения. Другие методы внутрисосудистой визуализации, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), оптическую когерентную томографию (ОКТ) и ближнюю инфракрасную спектроскопию. также расследуются.

Другой новый биомаркер для визуализации включает флудезоксиглюкозу, меченную радиоактивным изотопом . Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) может использоваться для измерения того, где клетки тела поглощают глюкозу. Отслеживая уровень глюкозы, врачи могут находить очаги воспаления, потому что макрофаги поглощают глюкозу в больших количествах. Опухоли также потребляют много глюкозы, поэтому для их мониторинга также можно использовать стратегию визуализации. Отслеживание радиоактивно меченной глюкозы - многообещающий метод, поскольку он непосредственно измеряет шаг, который, как известно, имеет решающее значение для воспаления и роста опухоли.

Визуализация биомаркеров болезней с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) [ править ]

Основная статья: молекулярная визуализация

МРТ имеет преимущества очень высокого пространственного разрешения и очень хорошо подходит для морфологической и функциональной визуализации. Однако у МРТ есть несколько недостатков. Во- первых, МРТ имеет чувствительность около 10 -3 моль / л до 10 -5 моль / л , который, по сравнению с другими типами изображений, может быть очень ограничивающим. Эта проблема возникает из-за того, что разница между атомами в состоянии с высокой энергией и в состоянии с низкой энергией очень мала. Например, при 1,5 тесла , типичной напряженности поля для клинической МРТ, разница между состояниями с высокой и низкой энергией составляет примерно 9 молекул на 2 миллиона. Улучшения для повышения чувствительности МРТ включают увеличение напряженности магнитного поля и гиперполяризацию.через оптическую накачку или динамическую поляризацию ядра. Также существует множество схем усиления сигнала, основанных на химическом обмене, которые увеличивают чувствительность.

Чтобы получить молекулярную визуализацию биомаркеров болезни с помощью МРТ, требуются целевые контрастные вещества для МРТ с высокой специфичностью и высокой релаксацией (чувствительностью). На сегодняшний день множество исследований было посвящено разработке контрастных агентов для таргетной МРТ для достижения молекулярной визуализации с помощью МРТ. Обычно для достижения нацеливания применялись пептиды, антитела или небольшие лиганды и небольшие белковые домены, такие как аффитела HER-2 . Для повышения чувствительности контрастных агентов эти нацеленные части обычно связывают с контрастными агентами для МРТ с высокой полезной нагрузкой или контрастными агентами для МРТ с высокой релаксацией. [21]

Возможные недостатки [ править ]

Не все биомаркеры следует использовать в качестве суррогатных конечных точек для оценки клинических исходов. Биомаркеры могут быть трудными для валидации и требовать разных уровней валидации в зависимости от их предполагаемого использования. Если биомаркер должен использоваться для измерения успеха терапевтического вмешательства, он должен отражать прямое действие этого лекарства.

См. Также [ править ]

  • Биомаркеры старения
  • Кардиальный маркер
  • Оценка молекулярного риска
  • Биомаркеры рака
  • ROCCET
  • Непрерывный индивидуальный индекс риска

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Консорциум биомаркеров" . Фонд национальных институтов здоровья.
  2. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2009-10-25 . Проверено 27 января 2010 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  3. ^ «Платформы технологии биомаркеров для диагностики и лечения рака» . Публикации ТриМарк, ООО. Июль 2014 г.
  4. ^ Лукопулос P, Thornton JR, Robinson WF (май 2003). «Клиническое и патологическое значение индекса p53 в костных опухолях собак» . Вет. Патол . 40 (3): 237–48. DOI : 10.1354 / vp.40-3-237 . PMID 12724563 . 
  5. ^ Лукопулос P, Mungall BA, Солома RC, Thornton JR, Робинсон WF (июль 2003). «Участие матриксных металлопротеиназ-2 и -9 в опухолях собак». Вет. Патол . 40 (4): 382–94. DOI : 10.1354 / vp.40-4-382 . PMID 12824510 . S2CID 26506655 .  
  6. ^ Тевак, Z; Кондратович М; Мэнсфилд Э (2010). «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и персонализированная медицина: перспективы регулирования in vitro» . Персонализированная медицина . 7 (5): 517–530. DOI : 10,2217 / pme.10.53 . PMID 29776248 . Проверено 1 мая 2011 года . 
  7. ^ Waaler E (май 2007). «О наличии фактора в сыворотке крови человека, активирующего специфическую агглютинацию тельцов крови барана. 1939». АПМИС . 115 (5): 422-38, обсуждение 439. DOI : 10.1111 / j.1600-0463.2007.apm_682a.x . PMID 17504400 . S2CID 221426678 .  
  8. ^ Rose HM, Ragan C (май 1948). «Дифференциальная агглютинация нормальных и сенсибилизированных эритроцитов барана сыворотками больных ревматоидным артритом». Proc. Soc. Exp. Биол. Med . 68 (1): 1–6. DOI : 10.3181 / 00379727-68-16375 . PMID 18863659 . S2CID 36340687 .  
  9. ^ Взрыва Н, Эгерером К, Gauliard А, Lüthke К, Рудольф РЕ, Fredenhagen G, и др. (2007). «Мутация и цитруллинирование превращают виментин в новый аутоантиген от ревматоидного артрита» . Ревматоидный артрит . 56 (8): 2503–11. DOI : 10.1002 / art.22817 . PMID 17665451 . 
  10. ^ Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. (Январь 2010 г.). «Аутоантитела к цитруллинированным белкам / пептидам в сочетании с генетическими факторами и факторами окружающей среды как индикаторы исхода заболевания при ревматоидном артрите». Autoimmun Ред . 9 (3): 140–3. DOI : 10.1016 / j.autrev.2009.04.006 . hdl : 2437/89144 . PMID 19427413 . 
  11. ^ Mathsson L, Mullazehi M, Wick MC и др. (Январь 2008 г.). «Антитела против цитруллинированного виментина при ревматоидном артрите: более высокая чувствительность и расширенная прогностическая ценность относительно будущего рентгенологического прогрессирования по сравнению с антителами против циклических цитруллинированных пептидов» . Ревматоидный артрит . 58 (1): 36–45. DOI : 10.1002 / art.23188 . PMID 18163519 . 
  12. ^ Nicaise Roland P, Grootenboer Mignot S, Bruns A и др. (2008). «Антитела к мутировавшему цитруллинированному виментину для диагностики ревматоидного артрита у пациентов, не принимающих анти-CCP, и для мониторинга терапии инфликсимабом» . Исследования и терапия артрита . 10 (6): R142. DOI : 10,1186 / ar2570 . PMC 2656247 . PMID 19077182 .  
  13. ^ Häupl T, Stuhlmüller B, Grützkau A, Радбрух A, Burmester GR (январь 2010). «Информирует ли нас анализ экспрессии генов при ревматоидном артрите?». Ann Rheum Dis . 69 (Дополнение 1): i37–42. DOI : 10.1136 / ard.2009.119487 . PMID 19995742 . S2CID 46118871 .  
  14. ^ http://www.cancer-biomarkers.com/introduction [ постоянная мертвая ссылка ]
  15. ^ Белая книга Pharma Matters: Установление стандартов в исследованиях биомаркеров (2008). Thomson Reuters
  16. ^ Craig-Schapiro R, Фейган AM, Гольцман DM (август 2009). «Биомаркеры болезни Альцгеймера» . Neurobiol. Дис . 35 (2): 128–40. DOI : 10.1016 / j.nbd.2008.10.003 . PMC 2747727 . PMID 19010417 .  
  17. ^ Эгерером K, E Feist, Burmester GR (март 2009). «Серологический диагноз ревматоидного артрита: антитела к цитруллинированным антигенам» . Dtsch Arztebl Int . 106 (10): 159–63. DOI : 10,3238 / arztebl.2009.0159 . PMC 2695367 . PMID 19578391 .  
  18. ^ Брауэр V (март 2011 г.). «Биомаркеры: признаки злокачественности». Природа . 471 (7339): S19–21. Bibcode : 2011Natur.471S..19B . DOI : 10.1038 / 471S19a . PMID 21430715 . S2CID 4336555 .  
  19. ^ N. SivaSubramaniam et al. Появление дыхательных тестов как нового неинвазивного метода диагностики нейродегенеративных заболеваний, Brain Research, Volume 1691, 15 июля 2018 г., страницы 75-86, https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.04.017
  20. ^ Firestein, Гэри (2006). «Биомаркер под любым другим названием ...» Природная клиническая практика ревматологии . 2 (635): 635. DOI : 10.1038 / ncprheum0347 . PMID 17133243 .  
  21. Перейти ↑ Xue S, Qiao J, Pu F, Cameron M, Yang JJ (январь 2013 г.). «Разработка нового класса контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии на основе белков для молекулярной визуализации биомаркеров рака» . Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol . 5 (2): 163–79. DOI : 10.1002 / wnan.1205 . PMC 4011496 . PMID 23335551 .