Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Блеомицин
Блеомицин A2.svg
Блеомицин мяч-и-палка.png
Блеомицин А2
Клинические данные
Торговые наименованияБленоксан
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682125
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрированиявнутривенный , внутримышечный , подкожный , внутриплевральный [2]
Класс препаратаГликопептидный антибиотик
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность100% и 70% после внутримышечного и подкожного введения, соответственно, и 45% после внутрибрюшинного и внутриплеврального введения [2]
Ликвидация Период полураспададва часа [2]
Экскрецияпочечный (60–70%) [2]
Идентификаторы
  • (3 - {[(2 '- {(5 S , 8 S , 9 S , 10 R , 13 S ) -15- {6-амино-2- [(1 S ) -3-амино-1 - {[ (2 S ) -2,3-диамино-3-оксопропил] амино} -3-оксопропил] -5-метилпиримидин-4-ил} -13 - [{[(2 R , 3 S , 4 S , 5 S , 6 S ) -3- {[(2 R , 3 S , 4 S , 5 R , 6 R ) -4- (карбамоилокси) -3,5-дигидрокси-6- (гидроксиметил) тетрагидро-2 H -пиран-2 -ил] окси} -4,5-дигидрокси-6- (гидроксиметил) тетрагидро-2 H- пиран-2-ил] окси} (1 H-имидазол-5-ил) метил] -9-гидрокси-5 - [(1 R ) -1-гидроксиэтил] -8,10-диметил-4,7,12,15-тетраоксо-3,6,11,14 -тетраазапентадец-1-ил} -2,4'-би-1,3-тиазол-4-ил) карбонил] амино} пропил) (диметил) сульфоний
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаС 55 H 84 N 17 O 21 S 3
Молярная масса1415,551 г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CC1 = C (N = C (N = C1N) [C @ H] (CC (= O) N) NC [C @@ H] (C (= O) N) N) C (= O) N [C @@ H] (C (C2 = CN = CN2) O [C @ H] 3 [C @ H] ([C @ H] ([C @@ H] ([C @@ H] (O3) CO) O) O) O [C @@ H] 4 [C @ H] ([C @ H] ([C @@ H] ([C @ H] (O4) CO) O) OC (= O) N) O) C (= O) N [C @ H] (C) [C @ H] ([C @ H] (C) C (= O) N [C @@ H] ([C @@ H] ( C) O) C (= O) NCCC5 = NC (= CS5) C6 = NC (= CS6) C (= O) NCCC [S +] (C) C) O
  • InChI = 1S / C55H83N17O21S3 / c1-20-33 (69-46 (72-44 (20) 58) 25 (12-31 (57) 76) 64-13-24 (56) 45 (59) 82) 50 ( 86) 71-35 (41 (26-14-61-19-65-26) 91-54-43 (39 (80) 37 (78) 29 (15-73) 90-54) 92-53-40 ( 81) 42 (93-55 (60) 88) 38 (79) 30 (16-74) 89-53) 51 (87) 66-22 (3) 36 (77) 21 (2) 47 (83) 70- 34 (23 (4) 75) 49 (85) 63-10-8-32-67-28 (18-94-32) 52-68-27 (17-95-52) 48 (84) 62-9- 7-11-96 (5) 6 / ч 14,17-19,21-25,29-30,34-43,53-54,64,73-75,77-81H, 7-13,15-16, 56H2,1-6H3, (H13-, 57,58,59,60,61,62,63,65,66,69,70,71,72,76,82,83,84,85,86,87, 88) / п + 1 / t21-, 22 +, 23 +, 24-, 25-, 29-, 30 +, 34-, 35-, 36-, 37 +, 38 +, 39-, 40-, 41 -, 42-, 43-, 53 +, 54- / м0 / с1 ☒N
  • Ключ: OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O ☒N
 ☒NконтрольныйY (что это?) (проверить)  

Блеомицин - это лекарство, используемое для лечения рака . [4] Это включает в себя лимфому Ходжкина , лимфома неходжкинской , рак яичек , рак яичников и рак шейки матки среди других. [4] Обычно используется с другими препаратами рака , [4] , можно вводить внутривенно путем инъекции в мышцу или под кожу. [4] Его также можно вводить внутрь грудной клетки, чтобы предотвратить повторное образование жидкости вокруг легкого из-за рака; однако тальк для этого лучше. [4] [5]

Общие побочные эффекты включают жар , потерю веса, рвоту и сыпь. [4] Может возникнуть тяжелый тип анафилаксии . [4] Это также может вызвать воспаление легких, которое может привести к их рубцеванию . [4] Рентген грудной клетки рекомендуется проверять каждые две недели. [4] Блеомицин может нанести вред ребенку при использовании во время беременности. [4] Считается, что в первую очередь он предотвращает образование ДНК . [4]

Блеомицин был открыт в 1962 году. [6] [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Он доступен как непатентованный препарат . [4] Его вырабатывает бактерия Streptomyces verticillus . [4]

Медицинское использование [ править ]

Рак [ править ]

Блеомицин в основном используется для лечения рака . [4] Это включает в себя рак яичек , рак яичников , и болезнь Ходжкина , реже заболевания неходжкинской . [4] Его можно вводить внутривенно, внутримышечно или под кожей. [4]

Другое использование [ править ]

Его также можно положить внутрь грудной клетки, чтобы предотвратить повторение плеврального выпота из-за рака. [4] Однако для рубцевания плевры тальк, по-видимому, является лучшим вариантом. [9]

Хотя он потенциально эффективен против бактериальных инфекций, его токсичность не позволяет использовать его для этой цели. [4] Он изучался при лечении бородавок, но его польза не ясна. [10]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами являются симптомы гриппа, включая лихорадку , сыпь, дерматографизм , гиперпигментацию , алопецию (выпадение волос), озноб и феномен Рейно (изменение цвета пальцев рук и ног). Наиболее серьезным осложнением блеомицина, возникающим при увеличении дозировки, является фиброз легких и нарушение функции легких. Было высказано предположение, что блеомицин вызывает чувствительность к кислородному отравлению [11], и недавние исследования подтверждают роль провоспалительных цитокинов IL-18 и IL-1beta в механизме повреждения легких, вызванного блеомицином.[12] Поэтому о любом предыдущем лечении блеомицином следует всегда сообщать анестезиологу перед процедурой, требующей общей анестезии . В связи с чувствительностью блеомицина к кислороду и предполагаемой повышенной вероятностью развития легочного фиброза после дополнительной кислородной терапии возник вопрос, следует ли пациентам заниматься подводным плаванием с аквалангом после лечения препаратом. [13] Также было обнаружено, что блеомицин нарушает вкусовые ощущения . [14]

Механизм действия [ править ]

Блеомицина, железо белки негемовой , действует путем индукции ДНК разрывов ДНК. [15] Некоторые исследования показывают, что блеомицин также ингибирует включение тимидина в цепи ДНК. Расщепление ДНК блеомицином зависит от кислорода и ионов металлов, по крайней мере, in vitro . Точный механизм разрыва цепи фДНК не выяснен, но было высказано предположение, что блеомицин хелатирует ионы металлов (в первую очередь железа), производя псевдофермент, который реагирует с кислородом с образованием супероксидных и гидроксидных свободных радикалов.которые расщепляют ДНК. Альтернативная гипотеза утверждает, что блеомицин может связываться с конкретными участками цепи ДНК и вызывать расщепление путем отрыва атома водорода от основания, что приводит к расщеплению цепи, поскольку основание подвергается перегруппировке по типу Криджи или образует неустойчивое к щелочам повреждение. [16] Кроме того, эти комплексы также опосредуют перекисное окисление липидов и окисление других клеточных молекул. Следовательно, блеомицин используется в комбинации с доксорубицином при лимфоме Ходжкина, поскольку они оказывают аддитивное и дополнительное действие на ДНК, поскольку доксорубицин действует путем интеркаляции между цепями ДНК, а также действует на фермент топоизомеразу II, расслабляя комплексы топоизомеразы.

Биосинтез [ править ]

Блеомицин является нерибосомальным пептидом , который представляет собой гибрид пептид - поликетидный натуральный продукт . Пептид / поликетидный / пептидный основой блеомицин агликонасобирается блеомицин мегасинтетазой, которая состоит из модулей нерибосомальной пептид-синтетазы (NRPS) и поликетид-синтазы (PKS). Нерибосомные пептиды и поликетиды синтезируются из аминокислот и коротких карбоновых кислот с помощью NRPS и PKS соответственно. Эти NRPS и PKS используют аналогичные стратегии для сборки этих двух различных классов натуральных продуктов. И NRP, и PKS типа I организованы в модули. Структурные вариации образующихся пептидов и поликетидных продуктов определяются количеством и порядком модулей в каждом белке NRPS и PKS.

Биосинтез агликона блеомицина можно визуализировать в три этапа:

  1. NRPS-опосредованное образование P-3A из Ser, Asn, His и Ala
  2. PKS-опосредованное удлинение P-3A малонил-КоА и AdoMet с образованием P-4
  3. NRPS-опосредованное удлинение P-4 с помощью Thr до P-5, которое дополнительно удлиняется с помощью β-Ala, Cys и Cys с получением P-6m.

На основе структуры блеомицина и выведенных функций отдельных доменов и модулей NRPS и PKS была предложена линейная модель для шаблонной сборки блеомицин мегасинтетазы блеомицинового пептида / поликетида / пептидного агликона из девяти аминокислот и одного ацетата.

Биосинтез блеомицина завершается гликозилированием агликонов. Встречающиеся в природе аналоги блеомицина содержат от двух до трех молекул сахара, и активность этих аналогов по расщеплению ДНК была оценена [17] [18], главным образом, с помощью анализа релаксации плазмиды и пробойного света.

История [ править ]

Смотрите также: История химиотерапии рака

Блеомицин был впервые обнаружен в 1962 году, когда японский ученый Хамао Умедзава обнаружил противоопухолевую активность при скрининге фильтрата культур Streptomyces verticillus . Умедзава опубликовал свое открытие в 1966 году. [19] Препарат был запущен в Японии компанией Nippon Kayaku в 1969 году. В США блеомицин получил одобрение FDA в июле 1973 года. Первоначально он продавался в США предшественником Bristol-Myers Squibb , Bristol Лаборатории под торговой маркой Blenoxane.

Исследование [ править ]

Блеомицин используется в исследованиях для индукции фиброза легких у мышей. [20]

См. Также [ править ]

  • Пигментация жгутиков от блеомицина
  • Пингянгмицин (Блеомицин А 5 )

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование блеомицина во время беременности» . Drugs.com . 9 августа 2019 . Проверено 16 февраля 2020 года .
  2. ^ a b c d e «Блеомицинблеомицин сульфат для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора» . DailyMed . 31 декабря 2019 . Проверено 16 февраля 2020 года .
  3. ^ «Порошок Bleo-Kyowa для раствора для инъекций - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (ЭМС) . 31 августа 2018 . Проверено 16 февраля 2020 года .
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r «Блеомицин сульфат» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 8 сентября 2015 года . Проверено 1 августа 2015 года .
  5. ^ Клайв, Амелия O .; Джонс, Хейли Э .; Бхатнагар, Рахул; Престон, Нэнси Дж .; Маскелл, Ник (8 мая 2016 г.). «Вмешательства для лечения злокачественных плевральных выпотов: сетевой метаанализ» . Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD010529. DOI : 10.1002 / 14651858.CD010529.pub2 . ISSN 1469-493X . PMC 6450218 . PMID 27155783 .   
  6. ^ Снидер, Уолтер (2005). Открытие лекарств: история (Rev. и обновленная ред.). Чичестер: Вайли. п. 312. ISBN 9780471899792. Архивировано 5 марта 2016 года.
  7. Перейти ↑ Phillips, Glyn O. (2018). Инновации и передача технологий в Японии и Европе: отраслевые и академические взаимодействия . Рутледж. п. PT155. ISBN 9780429774546.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Шоу, П; Агарвал, Р. (2004). Шоу, Пол Х.С. (ред.). «Плевродез при злокачественных плевральных выпотах». Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD002916. DOI : 10.1002 / 14651858.CD002916.pub2 . PMID 14973997 .  (Отозвано, см. Doi : 10.1002 / 14651858.cd002916.pub3 . Если это преднамеренная ссылка на отозванный документ, замените его на .){{Retracted}}{{Retracted|intentional=yes}}
  10. ^ Квок, CS; Гиббс, S; Bennett, C; Голландия, Р; Эбботт, Р. (12 сентября 2012 г.). «Местные методы лечения кожных бородавок». Кокрановская база данных систематических обзоров . 9 (9): CD001781. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001781.pub3 . PMID 22972052 . 
  11. ^ Томпсон, Малькольм. «Блеомицин и анестезия» (PDF) . Анестезия Западная Австралия . Архивировано из оригинального (PDF) 8 сентября 2017 года . Проверено 8 сентября 2017 года .
  12. Перейти ↑ Hoshino T, Okamoto M, Sakazaki Y, Kato S, Young HA, Aizawa H (март 2009 г.). «Роль провоспалительных цитокинов IL-18 и IL-1β в индуцированном блеомицином повреждении легких у людей и мышей». Являюсь. J. Respir. Cell Mol. Биол. 41 (6): 661–70. DOI : 10,1165 / rcmb.2008-0182OC . PMID 19265174 .  
  13. ^ Huls, G .; Тен Боккель Хуининк, Д. (24 мая 2012 г.). «Блеомицин и подводное плавание с аквалангом: нырять или не нырять?». Нидерландский медицинский журнал . 61 (2): 50–53. PMID 12735422 . 
  14. ^ Акерман, Брюс Х .; Касбекар, Нишамины (1997). «Нарушения вкуса и запаха, вызванные наркотиками» . Фармакотерапия: Журнал фармакологии человека и лекарственной терапии . 17 (3): 482–496. DOI : 10.1002 / j.1875-9114.1997.tb03058.x . ISSN 1875-9114 . 
  15. ^ Такимото СН, Кальво Е. «Принципы Онкологического фармакотерапии» Архивированные 2009-05-15 на Wayback Machine в Pazdur R, Wagman LD, Кампгаузена К.А., Хоскинс WJ (ред) рака управления: мультидисциплинарный подход Архивированные 2013-10-04 в Wayback Machine . 11 изд. 2008 г.
  16. Перейти ↑ Hecht, SM (2000). «Блеомицин: новые взгляды на механизм действия». J. Nat. Prod . 63 (1): 158–168. DOI : 10.1021 / np990549f . PMID 10650103 . 
  17. ^ Хиндра, H; Ян, Д; Teng, Q; Донг, LB; Црновчич, I; Хуанг, Т; Ge, H; Шен, Б. (17 марта 2017 г.). «Разработка генома Streptomyces mobaraensis DSM40847 в качестве производителя блеомицина, обеспечивающего биотехнологическую платформу для инженеров-конструкторов аналогов блеомицина». Органические буквы . 19 (6): 1386–1389. DOI : 10.1021 / acs.orglett.7b00283 . PMID 28256838 . 
  18. ^ Ян, D; Хиндра, H; Донг, LB; Crnovcic, I; Шен, Б. (23 августа 2017 г.). «Спроектированное производство и оценка 6'-дезокситаллисомицина H-1, открывающая новое понимание взаимосвязи структура-активность противоопухолевого препарата блеомицина». Журнал антибиотиков . 71 : 97–103. DOI : 10.1038 / ja.2017.93 . PMID 28831149 . S2CID 33531845 .  
  19. ^ Умензава, Х. и др. J. Antibiot. (Токио) Сер. А 1966, 19, 200.
  20. ^ Песня, Нана; Лю, Цзюнь; Шахин, Саад; Ду, Лей; Проктор, Мэри; Роман, Джесси; Ю, Джерри (2015). «Ваготомия ослабляет вызванный блеомицином фиброз легких у мышей» . Научные отчеты . 5 : 13419. Bibcode : 2015NatSR ... 513419S . DOI : 10.1038 / srep13419 . PMC 4542162 . PMID 26289670 . В наших исследованиях у мышей развился классический ПФ со структурным изменением легкого после внутривенного введения блеомицина.  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Клауссен CA, Long EC (сентябрь 1999 г.). «Распознавание нуклеиновых кислот металлокомплексами блеомицина». Chem. Ред . 99 (9): 2797–816. DOI : 10.1021 / cr980449z . PMID  11749501 .
  • Шен Б., Ду Л., Санчес К., Эдвардс Д. Д., Чен М., Мюррелл Д. М. (декабрь 2001 г.). «Кластер биосинтетических генов противоопухолевого препарата блеомицина из Streptomyces verticillus ATCC15003 в качестве модели гибридного пептид-поликетидного биосинтеза природного продукта» . Журнал промышленной микробиологии и биотехнологии . 27 (6): 378–85. DOI : 10.1038 / sj.jim.7000194 . PMID  11774003 . S2CID  3022217 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Блеомицин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Блеомицин» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) .