Белок CAD (карбамоилфосфатсинтетаза 2, аспартаттранскарбамилаза и дигидрооротаза) представляет собой трехфункциональный мультидоменный фермент, участвующий в первых трех стадиях биосинтеза пиримидина . Синтез De-novo начинается с цитозольной карбамоилфосфатсинтетазы II, которая использует глутамин , диоксид углерода и АТФ . Этот фермент ингибируется трифосфатом уридина ( ингибирование с обратной связью ).
CAD |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
4BY3 , 4C6B , 4C6C , 4C6D , 4C6E , 4C6F , 4C6I , 4C6J , 4C6K , 4C6L , 4C6M , 4C6N , 4C6O , 4C6P , 4C6Q , 5G1P , 5G1O , 5G1N |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | CAD , CDG1Z, карбамоилфосфатсинтетаза 2, аспартаттранскарбамилаза и дигидрооротаза, GATD4, EIEE50, DEE50 |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 114010 MGI : 1916969 HomoloGene : 1412 GeneCards : CAD |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Хромосома 2 (человека) [1] |
---|
| Группа | 2п23.3 | Начинать | 27 217 369 п.н. [1] |
---|
Конец | 27 243 943 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Хромосома 5 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 5 | 5 B1 | Начинать | 31 054 780 п.н. [2] |
---|
Конец | 31 078 479 п.н. [2] |
---|
|
Онтология генов |
---|
Молекулярная функция | • трансферазной активность • активность протеинкиназы • связывание нуклеотида • связывание аминокислоты • связывание аспартат • ион цинка связывание • гидролазы активности, действующий на углерод-азоте (но не пептид) связь, в циклической амиде • иона металла связывания • дигидрооротаза активности • лигаза активность • каталитическая активность • активность гидролазы, действующая на связи углерод-азот (но не пептид) • активность карбоксил- или карбамоилтрансферазы • связывание ферментов • активность гидролазы • связывание АТФ • активность аспартат-карбамоилтрансферазы • активность карбамоилфосфатсинтазы (аммиака) • карбамоилфосфат синтазная (глутамин-гидролизирующая) активность • идентичное связывание с белками
|
---|
Сотовый компонент | • цитоплазма • мембрана • ядерный матрикс • нуклеоплазма • внеклеточная экзосома • ядро • цитозоль • клеточная проекция • тело нейрональной клетки • концевой бутон • белковый комплекс
|
---|
Биологический процесс | • клеточных аминокислотный метаболического процесс • пиримидиновый нуклеозид биосинтетический процесс • глутамин процесс обмен вещества • азотное соединение процесс обмена веществ • «De Novo» пиримидин нуклеотидного биосинтетический процесс • пиримидин нуклеотид биосинтетический процесс • Белки автофосфорилирование • метаболизм • пептидил-треонин • «De Novo» УМЗ процесс биосинтеза • цикл мочевины • процесс биосинтеза аргинина • метаболический процесс лекарственного средства • развитие печени • процесс биосинтеза UTP • развитие сердца • беременность у женщин • лактация • реакция на амин • процесс биосинтеза цитруллина • реакция на кофеин • регенерация органов животных • реакция на инсулин • ответ на тестостерон • клеточный ответ на лекарство • ответ на голодание • ответ на кортизол • процесс биосинтеза карбамоилфосфата • клеточный ответ на стимул эпидермального фактора роста
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | | |
---|
NM_001289522 NM_001289523 NM_023525 |
|
---|
RefSeq (белок) | | |
---|
NP_001276451 NP_001276452 NP_076014 |
|
---|
Расположение (UCSC) | Chr 2: 27.22 - 27.24 Мб | Chr 5: 31.05 - 31.08 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
В 2015 году первые наблюдаемые патологические мутации ИБС были обнаружены у четырехлетнего мальчика. [5]
Белок CAD был обнаружен в средней части сперматозоидов млекопитающих, среди митохондрий. [6]
Белок CAD имеет молекулярную массу 243 кДа. Это полипептид, состоящий из четырех разных доменов, составляющих мультиферментную единицу: глутаминазы (GLN), карбамоилфосфатсинтетазы (CPS II), дигидрооротазы (DHO) и аспартат-транскарбамоилазы (ATC). Белок собирается в гексамеры ~ 1,5 МДа. Более конкретно, домен DHO собирается в димеры, а домены ATC - в тримеры. Затем гексамеры образуются путем димеризации двух тримеров ATC DHO, и это соединение не влияет на кинетические свойства. Кроме того, считается, что три димера GLN-CPS II граничат с комплексом DHO-ATC. На это указывает тот факт, что CPS II не является стабильным, если не является частью комплекса. [7] DHO и ATC считаются основной частью образования белка. Активный центр покрыт карбоксилированным лизином, который служит мостиком для двух ионов цинка (заряд +2). Другой ион цинка помогает стабилизировать ион гистидината. Цинк и лизин участвуют в активности фермента. [8]
Этот белок запускает и контролирует образование пиримидинов у животных, действуя как фермент. CAD, как известно, выполняет несколько реакций. Например, GLN и CPS II создают карбамоилфосфат из бикарбоната, глутамина и двух молекул АТФ. Затем ATC берет недавно полученный карбамоилфосфат и образует карбамоиласпартат, реагируя с аспартатом. Затем DHO берет карбамоил аспартат и превращает его в дигидрооротат. Эта молекула является предшественником пиримидинового кольца, и этот процесс показывает функцию белка CAD в синтезе пиримидина за счет активности карбамоилфосфатсинтазы и дигидрооротазы. [7]
Для работы CAD требуются определенные сопутствующие факторы . Цинк (+2) необходим для активности дигидрооротазы, и, таким образом, три молекулы Zn + 2 связываются с каждой субъединицей. Также необходимы магний и марганец, и каждый элемент связан с четырьмя элементами на субъединицу. [8] Константа Михаэлиса-Ментен , Km, показывает сродство двух молекул друг к другу. Km CAD для дигидрооротата составляет 28 мкм, а для N-карбамоил-L-аспартата - 241 мкм. [9]
Белок CAD регулируется различными молекулами, чтобы увеличить или остановить ферментативную активность. Уридин-5'-трифосфат (UTP) является конечным продуктом, который аллостерически ингибирует стадию CPS II посредством отрицательной обратной связи . Кроме того, UMP действует как аллостерический ингибитор реакции CPS II. С другой стороны, эта стадия активируется 5-фосфорибозил-α-пирофосфатом (PRPP), который также является реагентом для синтеза пурина и пиримидина. Активность CAD стимулируется S6- киназозависимым фосфорилированием CAD в сайте S1859, расположенном ниже передачи сигнала mTORC1 . [10] [11] ИБС также регулируется mLST8, компонентом mTORC1 / 2. [12]
Врожденное нарушение гликозилирования, тип Iz - редкое заболевание, вызванное мутациями в гене CAD. Это заболевание вызывает эпилептическую энцефалопатию, нормоцитарную анемию , анизопойкилоцитоз и задержку детского развития. Заболевание является наследственным, аутосомно-рецессивным и может привести к летальному исходу в первые годы жизни. [13]
Существует также потенциальное использование белка CAD в качестве мишени для лечения определенных опухолей, поскольку его роль в синтезе пиримидина может быть изменена для уничтожения раковых клеток, которые постоянно растут и нуждаются в новых нуклеотидах. ИБС также можно усилить, чтобы увеличить количество раковых клеток определенного типа для химиотерапии. Было показано, что это особенно полезно при лечении тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC) in vitro и in vivo. [14]