Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Fc-фрагмент IgG, рецептор низкого сродства IIIa (CD16a)
Идентификаторы
СимволFCGR3A
Альт. символыFCGR3, FCG3
Ген NCBI2214
HGNC3619
OMIM146740
RefSeqNM_000569
UniProtP08637
Прочие данные
LocusChr. 1 квартал 23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Fc-фрагмент IgG, рецептор низкого сродства IIIb (CD16b)
Идентификаторы
СимволFCGR3B
Альт. символыFCGR3, FCG3
Ген NCBI2215
HGNC3620
OMIM610665
RefSeqNM_000570
UniProtO75015
Прочие данные
LocusChr. 1 квартал 23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

CD16, также известный как FcγRIII, представляет собой кластер дифференцирующих молекул, обнаруженных на поверхности естественных клеток-киллеров , нейтрофилов , моноцитов и макрофагов . [1] CD16 был идентифицирован как Fc-рецепторы FcγRIIIa (CD16a) и FcγRIIIb (CD16b), которые участвуют в передаче сигнала. [2] CD16, наиболее изученный мембранный рецептор, участвующий в запуске лизиса NK-клеток, представляет собой молекулу суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF), участвующую в антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). [3]Его можно использовать для выделения популяций специфических иммунных клеток посредством сортировки флуоресцентно-активируемых клеток (FACS) или магнитно-активированной сортировки клеток с использованием антител, направленных против CD16.

Функция [ править ]

CD16 представляет собой рецептор Fcγ типа III . У человека он существует в двух различных формах: FcγRIIIa (CD16a) и FcγRIIIb (CD16b), которые имеют 96% сходство последовательностей во внеклеточных областях связывания иммуноглобулина. [4] В то время как FcγRIIIa экспрессируется на тучных клетках, макрофагах и естественных клетках-киллерах в качестве трансмембранного рецептора, FcγRIIIb экспрессируется только на нейтрофилах. [4] Кроме того, FcγRIIIb является единственным рецептором Fc, прикрепленным к клеточной мембране с помощью линкера гликозил-фосфатидилинозитола (GPI), а также играет важную роль в запуске мобилизации кальция и дегрануляции нейтрофилов . FcγRIIIa и FcγRIIIb вместе способны активировать дегрануляцию, фагоцитоз и окислительный взрыв., что позволяет нейтрофилам избавляться от опсонизированных патогенов. [4]

Механизм и регулирование [ править ]

Эти рецепторы связываются с Fc-частью антител IgG, которая затем активирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в человеческих NK-клетках. CD16 необходим для процессов ADCC, осуществляемых человеческими моноцитами. [5] У человека моноциты, экспрессирующие CD16, обладают различными способностями ADCC в присутствии специфических антител и могут убивать первичные лейкемические клетки, линии раковых клеток и клетки, инфицированные вирусом гепатита B. [5] Кроме того, CD16 способен опосредовать прямое уничтожение некоторых инфицированных вирусами и раковых клеток без антител. [3]

После связывания с лигандами, такими как консервативный участок антител IgG, CD16 на человеческих NK-клетках индуцирует транскрипцию генов молекул активации поверхности, таких как IL-2-R (CD25), и воспалительных цитокинов, таких как IFN-гамма и TNF. [6] Эта CD16-индуцированная экспрессия цитокиновой мРНК в NK-клетках опосредуется ядерным фактором активированных Т-клеток (NFATp), чувствительным к циклоспорину A (CsA) фактором, который регулирует транскрипцию различных цитокинов. Повышенная экспрессия специфических генов цитокинов происходит через CsA-чувствительный и кальций-зависимый механизм. [7]

Структура [ править ]

Кристаллические структуры FcεRIα, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIII были экспериментально определены. Эти структуры выявили консервативную иммуноглобулиноподобную (Ig-подобную) структуру. [8] Кроме того, структуры продемонстрировали общую особенность всех известных Fc-рецепторов надсемейства Ig: острый угол поворота между N- и C-концевыми доменами Ig. В частности, структура CD16 (FcγRIIIb) состоит из двух иммуноглобулиноподобных доменов с междоменным шарнирным углом около 50 °. [4] Область связывания Fc рецептора также несет чистый положительный заряд, который дополняет отрицательно заряженные области связывания рецептора на Fc. [4]

Клиническое значение [ править ]

CD16 играет важную роль в ранней активации естественных киллеров (NK) после вакцинации. Кроме того, подавление CD16 представляет собой возможный способ смягчения ответов NK-клеток и поддержания иммунного гомеостаза как в Т-клеточных, так и в зависимых от антител сигнальных путях. [9] У нормального здорового человека перекрестное связывание CD16 (FcγRIII) иммунными комплексами вызывает антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) в NK-клетках. Однако этот путь также может быть нацелен на раковые или больные клетки с помощью иммунотерапии. После вакцинации против гриппа подавление CD16 было связано со значительной активацией антител к гриппу в плазме и положительно коррелировало с дегрануляцией NK-клеток. [9]

CD38 на лейкоцитах, присоединяющийся к CD16 на эндотелиальных клетках, обеспечивает связывание лейкоцитов со стенками кровеносных сосудов и прохождение лейкоцитов через стенки кровеносных сосудов . [10]

CD16 часто используется в качестве дополнительного маркера для надежной идентификации различных подмножеств иммунных клеток человека. [11] Некоторые другие молекулы CD, такие как CD11b и CD33, традиционно используются в качестве маркеров для клеток-супрессоров миелоидного происхождения человека (MDSC). [11] Однако, поскольку эти маркеры также экспрессируются на NK-клетках и всех других клетках, происходящих из миелоцитов, необходимы другие маркеры, такие как CD14 и CD15. Обнаружено, что нейтрофилы имеют CD14low и CD15high, тогда как моноциты - CD14high и CD15low. [12]Хотя этих двух маркеров достаточно для дифференциации нейтрофилов и моноцитов, эозинофилы имеют схожую экспрессию CD15 с нейтрофилами. Следовательно, CD16 используется в качестве дополнительного маркера для идентификации нейтрофилов: зрелые нейтрофилы - это CD16high, а эозинофилы и моноциты - как CD16low. CD16 позволяет различать эти два типа гранулоцитов. Кроме того, экспрессия CD16 варьируется между различными стадиями развития нейтрофилов: предшественниками нейтрофилов, которые обладают способностью к дифференцировке, являются CD16low, с увеличением экспрессии CD16 в метамиелоцитах, полосчатых и зрелых нейтрофилах соответственно. [13]

В качестве мишени для наркотиков [ править ]

Благодаря своей экспрессии на нейтрофилах CD16 представляет собой возможную мишень в иммунотерапии рака. Маргетуксимаб , Fc-оптимизированное моноклональное антитело, которое распознает рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), экспрессируемый на опухолевых клетках рака груди, мочевого пузыря и других солидных опухолей, нацелен на CD16A, а не на CD16B. [14] Кроме того, CD16 может играть роль в терапии рака, нацеленной на антитела. Было показано, что FcγRIV, мышиный гомолог CD16A, участвует в опосредованном антителами истощении инфильтрирующих опухоль регуляторных Т-клеток в иммунотерапии, опосредованной моноклональными антителами. [15] Фрагменты биспецифических антител, такие как анти- CD19./ CD16, позволяют направлять иммунотерапевтические препараты на раковые клетки. Было показано, что диатела против CD19 / CD16 усиливают ответ естественных клеток-киллеров на В-клеточные лимфомы . [16] Кроме того, нацеливание внешних факторов, таких как FasL или TRAIL, на поверхность опухолевых клеток запускает рецепторы смерти, вызывая апоптоз как аутокринными, так и паракринными процессами.

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Janeway C (2001). «Приложение II. Антигены CD» . Иммунобиология (5 изд.). Нью-Йорк: Гарленд. ISBN 978-0-8153-3642-6.
  2. Перейти ↑ Vivier E, Morin P, O'Brien C, Druker B, Schlossman SF, Anderson P (январь 1991). «Фосфорилирование тирозина Fc гамма RIII (CD16): дзета-комплекс в естественных клетках-киллерах человека. Индукция антителозависимой цитотоксичностью, но не естественным уничтожением». Журнал иммунологии . 146 (1): 206–10. PMID 1701792 . 
  3. ^ a b Мандельбойм О., Малик П., Дэвис Д.М., Джо С.Х., Бойсон Дж. Э., Строминджер Дж. Л. (май 1999 г.). «Человеческий CD16 как рецептор лизиса, опосредующий прямую цитотоксичность естественных клеток-киллеров» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (10): 5640–4. Bibcode : 1999PNAS ... 96.5640M . DOI : 10.1073 / pnas.96.10.5640 . PMC 21913 . PMID 10318937 .  
  4. ^ a b c d e Чжан Ю., Боесен С.К., Радаев С., Брукс А.Г., Фридман В.Х., Саутс-Фридман К., Сан П.Д. (сентябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура внеклеточного домена человеческого FcγRIII». Иммунитет . 13 (3): 387–95. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 00038-8 . PMID 11021536 . 
  5. ^ Б Yeap WH, Вонг KL, Shimasaki N, Teo EC, Quek JK, Юн HX, Diong CP, Бертолетти A, Linn YC, Вонг SC (сентябрь 2016 года). «CD16 незаменим для антителозависимой клеточной цитотоксичности моноцитов человека» . Научные отчеты . 6 (1): 34310. Bibcode : 2016NatSR ... 634310Y . DOI : 10.1038 / srep34310 . PMC 5037471 . PMID 27670158 .  
  6. ^ Anegón I, Cuturi MC, Trinchieri G, Perussia B (февраль 1988). «Взаимодействие с лигандами рецептора Fc (CD16) индуцирует транскрипцию генов рецептора интерлейкина 2 (CD25) и лимфокинов и экспрессию их продуктов в естественных клетках-киллерах человека» . Журнал экспериментальной медицины . 167 (2): 452–72. DOI : 10,1084 / jem.167.2.452 . PMC 2188858 . PMID 2831292 .  
  7. ^ Арамбуру Дж, Azzoni л, Рао А, Perussia В (сентябрь 1995 года). «Активация и экспрессия ядерных факторов активированных Т-клеток, NFATp и NFATc, в человеческих естественных клетках-киллерах: регуляция связывания лиганда CD16» . Журнал экспериментальной медицины . 182 (3): 801–10. DOI : 10,1084 / jem.182.3.801 . PMC 2192167 . PMID 7650486 .  
  8. ^ Garman SC, Kinet JP, Jardetzky TS (декабрь 1998). «Кристаллическая структура рецептора IgE с высоким сродством человека». Cell . 95 (7): 951–61. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81719-5 . PMID 9875849 . S2CID 10211658 .  
  9. ^ a b Goodier MR, Lusa C, Sherratt S, Rodriguez-Galan A, Behrens R, Riley EM (2016). «Устойчивое опосредованное иммунным комплексом снижение экспрессии CD16 после вакцинации регулирует функцию NK-клеток» . Границы иммунологии . 7 : 384. DOI : 10.3389 / fimmu.2016.00384 . PMC 5035824 . PMID 27725819 .  
  10. ^ Quarona В, Zaccarello G, Chillemi А (2013). «CD38 и CD157: долгий путь от маркеров активации до многофункциональных молекул» . Цитометрии Часть B . 84 (4): 207–217. DOI : 10.1002 / cyto.b.21092 . PMID 23576305 . S2CID 205732787 .  
  11. ^ a b Пиллэй Дж., Так Т., Камп В.М., Кендерман Л. (октябрь 2013 г.). «Подавление иммунитета нейтрофилами и гранулоцитарными миелоидными клетками-супрессорами: сходства и различия» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 70 (20): 3813–27. DOI : 10.1007 / s00018-013-1286-4 . PMC 3781313 . PMID 23423530 .  
  12. ^ Думитру CA, Моисей K, S Trellakis, Lang S, Brandau S (август 2012). «Нейтрофилы и гранулоцитарные миелоидные супрессорные клетки: иммунофенотипирование, клеточная биология и клиническое значение в онкологии человека». Иммунология рака, иммунотерапия . 61 (8): 1155–67. DOI : 10.1007 / s00262-012-1294-5 . PMID 22692756 . S2CID 26598520 .  
  13. ^ Elghetany MT (март 2002). «Поверхностные изменения антигена во время нормального развития нейтрофилов: критический обзор». Клетки крови, молекулы и болезни . 28 (2): 260–74. DOI : 10.1006 / bcmd.2002.0513 . PMID 12064921 . 
  14. ^ "Маргетуксимаб" . AdisInsight . Проверено 1 февраля 2017 года .
  15. ↑ Sharma N, Vacher J, Allison JP (май 2019 г.). «Лиганд TLR1 / 2 усиливает противоопухолевую эффективность блокады CTLA-4 за счет увеличения внутриопухолевого истощения Treg» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (21): 10453–10462. DOI : 10.1073 / pnas.1819004116 . PMC 6534983 . PMID 31076558 .  
  16. ^ Schrama D, Reisfeld RA, Becker JC (февраль 2006). «Препараты, нацеленные на антитела, как лекарственные средства от рака». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (2): 147–59. DOI : 10.1038 / nrd1957 . PMID 16424916 . S2CID 15164268 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Антигены CD16 + в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)