Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Антителозависимая клеточная цитотоксичность.

Антитело-зависимой клеточной цитотоксичности ( ADCC ), также упоминается как антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, является механизм иммунной защиты клеточного , посредством которого эффекторных клеток из системы иммунной активно лизирует клетки - мишени, чья мембрана-поверхность антигенов были связаны специфическими антителами . [1] Это один из механизмов, с помощью которого антитела, как часть гуморального иммунного ответа , могут ограничивать и сдерживать инфекцию. [2]

ADCC не зависит от иммунной системы комплемента, которая также лизирует мишени, но не требует других клеток. ADCC требует эффекторной клетки, которая, как известно, является естественными киллерами (NK), которые обычно взаимодействуют с антителами иммуноглобулина G (IgG). [3] Тем не менее, макрофаги , нейтрофилы и эозинофилы также могут опосредовать ADCC, например, эозинофилы, убивающие некоторых паразитических червей, известных как гельминты, через антитела IgE. [4]

В целом, ADCC обычно описывают как иммунный ответ на клетки, покрытые антителами, ведущий в конечном итоге к лизису инфицированной клетки или клетки, не являющейся хозяином. В недавней литературе его важность в отношении лечения раковых клеток и более глубокое понимание его обманчиво сложных путей вызывали растущий интерес медицинских исследователей.

NK клетки [ править ]

Типичный ADCC включает активацию NK-клеток антителами в многоуровневой прогрессии иммунного контроля. [5] NK-клетка экспрессирует рецепторы Fcγ. Эти рецепторы распознают и связываются с реципрокной частью антитела , такой как IgG , которая связывается с поверхностью инфицированной патогеном клетки-мишени. Наиболее распространенными из этих рецепторов Fc на поверхности NK-клетки являются CD16 или FcγRIII. Как только рецептор Fc связывается с областью Fc антитела, NK-клетка высвобождает цитотоксические факторы, которые вызывают гибель клетки-мишени.

Во время репликации вируса некоторые вирусные белки экспрессируются на клеточной мембране инфицированной клетки. Затем антитела могут связываться с этими вирусными белками. Затем NK-клетки, которые имеют реципрокные рецепторы Fcγ, будут связываться с этим антителом, побуждая NK-клетку высвобождать белки, такие как перфорин, и протеазы, известные как гранзимы , что вызывает лизис инфицированной клетки, препятствуя распространению вируса.

Эозинофилы [ править ]

Крупные паразиты, такие как гельминты , слишком велики, чтобы их можно было поглотить и убить с помощью фагоцитоза . У них также есть внешняя структура или покров , устойчивый к воздействию веществ, выделяемых нейтрофилами и макрофагами . После того, как IgE покрывает этих паразитов, рецептор Fc (FcɛRI) эозинофила распознает IgE. Впоследствии взаимодействие между FcεRI и Fc-частью связанного с гельминтами IgE сигнализирует эозинофилу о дегрануляции .

Анализы in vitro [ править ]

Существует несколько лабораторных методов для определения эффективности антител или эффекторных клеток в индукции ADCC. Обычно линию клеток-мишеней, экспрессирующих определенный поверхностный антиген , инкубируют с антителом, специфичным для этого антигена. После отмывки эффекторные клетки, экспрессирующие Fc-рецептор CD16, инкубируют совместно с меченными антителами клетками-мишенями. Эффекторные клетки обычно представляют собой PBMC ( мононуклеарные клетки периферической крови ), из которых небольшой процент составляют NK-клетки ( естественные клетки-киллеры).); реже это сами очищенные NK-клетки. В течение нескольких часов между антителом, клеткой-мишенью и эффекторной клеткой образуется комплекс, который приводит к лизису клеточной мембраны-мишени. Если в клетку-мишень была предварительно загружена какая-либо метка, эта метка высвобождается пропорционально количеству лизиса клетки. Цитотоксичность можно количественно оценить, измерив количество метки в растворе по сравнению с количеством метки, оставшейся в здоровых, интактных клетках.

Классическим методом обнаружения этого является анализ высвобождения хрома-51 [ 51 Cr]; Сера-35 [ 35 S] Анализ высвобождения мало используется радиоизотопный на основе альтернативы. Лизис клеток-мишеней определяют путем измерения количества радиоактивной метки, высвобожденной в среду для культивирования клеток, с помощью гамма-счетчика или сцинтилляционного счетчика. В настоящее время широко используются различные нерадиоактивные методы. Методы, основанные на флуоресценции, включают такие вещи, как прямое мечение флуоресцентным красителем, таким как кальцеин, или мечение европием, которое становится флуоресцентным, когда высвобождаемый Eu 3+ связывается с хелатором. Флуоресценцию можно измерить с помощью многолуночных флуорометров илиметоды проточной цитометрии . Существуют также ферментативные анализы, в которых содержимое лизированных клеток включает клеточные ферменты, такие как GAPDH, которые остаются активными; поставка субстрата для этого фермента может катализировать реакцию, продукт которой можно обнаружить по люминесценции или по поглощению .

Медицинские приложения [ править ]

NK-клетки участвуют в уничтожении опухолевых клеток и других клеток, на поверхности которых может отсутствовать MHC I, что указывает на несамостоятельную клетку. Было показано, что NK-клетки ведут себя аналогично клеткам памяти из-за их способности реагировать на уничтожение не-хозяйских клеток только после взаимодействия с хозяйской клеткой. Поскольку NK-клетки сами по себе не являются специфичными для определенных путей иммунного контроля, они большую часть времени используются в ADCC как менее разборчивые разрушители клеток, чем механизмы специфичного для антител апоптоза. Способность активировать ex vivoNK-клетки представляют интерес для лечения опухолей. После того, как ранние клинические испытания, включающие активацию посредством цитокинов, дали плохие результаты и серьезные токсикологические побочные эффекты, более поздние исследования показали успех в регулировании метастатических опухолей с использованием белков интерлейкина для активации NK-клеток. [6]

Эффекты против солидных опухолей моноклональных антител трастузумаба и ритуксимаба были показаны в экспериментах на мышах с участием ADCC в качестве важного механизма терапевтического действия. [7] В клинике полиморфизм FcgRIII 158V / F влияет на способность генерировать ADCC-ответы in vitro во время лечения трастузумабом.

Множественную миелому можно лечить моноклональными антителами даратумумаба (Дарзалекс). [8] Исследования материалов in vitro и материалов пациентов показывают, что ADCC является важным механизмом наряду с CDC ( комплемент-зависимая цитотоксичность ). [9]

ADCC, используемый в иммунном контроле, обычно более полезен для вирусных инфекций, чем бактериальных инфекций, из-за связывания антител IgG с вирусными антигенами через прокариотические клетки. [10] Вместо того, чтобы удалять внешние токсины с помощью ADCC, иммуноглобулины нейтрализуют продукты инфицирования бактерий и покрывают инфицированные клетки-хозяева, в которые бактериальные токсины непосредственно проникли через клеточную мембрану.

ADCC также важен при использовании вакцин, поскольку создание антител и разрушение антигенов, введенных в организм хозяина, имеют решающее значение для построения иммунитета за счет небольшого воздействия вирусных и бактериальных белков. Примеры этого включают вакцины, нацеленные на повторы в токсинах (RTX), которые имеют решающее значение в структуре для широкого спектра бактерий, лизирующих эритроциты, описываемых как гемолизины. [11] Эти бактерии нацелены на часть CD18 лейкоцитов, которая, как исторически было доказано, влияет на ADCC в клетках с дефицитом адгезии. [12]

См. Также [ править ]

  • Афукозилированные моноклональные антитела
  • Комплемент-зависимая цитотоксичность

Ссылки [ править ]

  1. ^ Хашимото, G .; Райт, П.Ф .; Карзон, ДТ (1983-11-01). «Антителозависимая клеточная цитотоксичность против клеток, инфицированных вирусом гриппа». Журнал инфекционных болезней . 148 (5): 785–794. DOI : 10.1093 / infdis / 148.5.785 . ISSN  0022-1899 . PMID  6605395 .
  2. ^ Поллара, Джастин; Харт, Лидия; Брюэр, Фараха; Пикерал, Джой; Паккард, Беверли З .; Хокси, Джеймс А .; Комория, Акира; Оксенбауэр, Кристина; Каппс, Джон К. (01.08.2011). «Высокопроизводительный количественный анализ ответов антител, опосредованных ADCC к ВИЧ-1 и SIV» . Цитометрии Часть A . 79 (8): 603–612. DOI : 10.1002 / cyto.a.21084 . ISSN 1552-4930 . PMC 3692008 . PMID 21735545 .   
  3. ^ Ван, Вт; Эрбе, АК; Хэнк, JA; Моррис, З.С.; Сондель, PM (2015). «Опосредованная NK клетками антителозависимая клеточная цитотоксичность в иммунотерапии рака» . Фронт Иммунол . 6 : 368. DOI : 10.3389 / fimmu.2015.00368 . PMC 4515552 . PMID 26284063 .  
  4. ^ Капрон, М; Казачкин, д.м.н .; Фишер, Э; Джозеф, М; Баттерворт, AE; и другие. (1987). «Функциональная роль альфа-цепи рецептора комплемента типа 3 в цитотоксичности, опосредованной человеческими эозинофильными антителами, против шистосом». J Immunol . 139 (6): 2059–65. PMID 2957447 . 
  5. ^ Ло Нигро, Кристиана; Маканьо, Марко; Сангиоло, Дарио; Бертолаччини, Лука; Альетта, Массимо; Мерлано, Марко Карло (март 2019 г.). «NK-опосредованная антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность в солидных опухолях: биологические доказательства и клинические перспективы» . Анналы трансляционной медицины . 7 (5): 105. doi : 10.21037 / атм.2019.01.42 . ISSN 2305-5839 . PMC 6462666 . PMID 31019955 .   
  6. ^ Ченг, Мин; Чен, Юнъянь; Сяо, Вэйхуа; Сунь, Руи; Тиан, Чжиган (май 2013 г.). «Иммунотерапия злокачественных заболеваний на основе NK-клеток» . Клеточная и молекулярная иммунология . 10 (3): 230–252. DOI : 10.1038 / cmi.2013.10 . ISSN 2042-0226 . PMC 4076738 . PMID 23604045 .   
  7. ^ Клайнс, РА; Башни, ВЛ; Presta, LG; Равеч, СП (2000). «Ингибирующие рецепторы Fc модулируют цитотоксичность in vivo против опухолевых мишеней». Nat Med . 6 (4): 443–6. DOI : 10.1038 / 74704 . PMID 10742152 . 
  8. ^ Санчес, L; Ван, Y; Сигел, Д.С. (2016). «Даратумумаб: первое в своем классе моноклональное антитело к CD38 для лечения множественной миеломы» . J Hematol Oncol . 9 (1): 51. DOI : 10,1186 / s13045-016-0283-0 . PMC 4929758 . PMID 27363983 .  
  9. ^ де Веерс, М; Tai, YT; Баккер, JM; Винк, Т; Джейкобс, округ Колумбия; и другие. (2011). «Даратумумаб, новое терапевтическое человеческое моноклональное антитело к CD38, индуцирует уничтожение множественной миеломы и других гематологических опухолей» . J Immunol . 186 (3): 1840–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.1003032 . PMID 21187443 . Проверено 28 апреля 2017 года . 
  10. ^ Сава, Тейджи; Киношита, Мао; Иноуэ, Кейта; Охара, Джунья; Морияма, Киёси (2019/12). «Иммуноглобулин для лечения бактериальных инфекций: еще один механизм действия». Антитела . 8 (4): 52. DOI : 10,3390 / antib8040052.
  11. ^ Frey, Joachim (2019/12). «Токсины RTX патогенов животных и их роль в качестве антигенов в вакцинах и диагностике». Токсины . 11 (12): 719. DOI : 10,3390 / toxins11120719.
  12. ^ Маджима, Т .; Охаши, Й .; Nagatomi, R .; Иидзука, А .; Конно, Т. (1993-05). «Дефектная мононуклеарная клеточная антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) у пациентов с недостаточностью адгезии лейкоцитов, подчеркивающая различную потребность CD11 / CD18 в Fc gamma RI по сравнению с Fc gamma RII в ADCC». Клеточная иммунология . 148 (2): 385–396. DOI : 10,1006 / cimm.1993.1120. ISSN 0008-8749. PMID 8098672.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Джейнвей Калифорния младший ; и другие. (2001). Иммунобиология (5-е изд.). Издательство Гарленд. ISBN 0-8153-3642-X. (Полный текст в электронном виде через книжную полку NCBI) .
  • Pier GB, Lyczak JB, Wetzler LM (2004). Иммунология, инфекции и иммунитет . ASM Press. ISBN 1-55581-246-5.

Внешние ссылки [ править ]

  • Университет Лестера , Примечания к вирусной иммунопатологии
  • Антитело-зависимая + клеточная + цитотоксичность в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)