Карнитин-пальмитоилтрансфераза I ( CPT1 ), также известная как карнитинацилтрансфераза I , CPTI , CAT1 , CoA: карнитинацилтрансфераза ( CCAT ) или пальмитоил- CoA трансфераза I , является митохондриальным ферментом, ответственным за образование ацилкарнитинов, катализируя перенос ацильной группы длинноцепочечного жирного ацил-КоА от кофермента А до 1-карнитина . Продукт часто представляет собой пальмитоилкарнитин ( отсюда и название), но другие жирные кислоты также могут быть субстратами. [5] [6]Он является частью семейства ферментов, называемых карнитинацилтрансферазами. [7] Этот «препарат» обеспечивает последующее перемещение ацилкарнитина из цитозоля в межмембранное пространство митохондрий.
CPT1A | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | CPT1A , карнитин пальмитоилтрансфераза 1A (печень), CPT1, CPT1-L, L-CPT1, карнитин пальмитоилтрансфераза 1A | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 600528 MGI : 1098296 HomoloGene : 1413 GeneCards : CPT1A | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 11: 68,75 - 68,84 Мб | Chr 19: 3.32 - 3.39 Мб | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
В настоящее время известны три изоформы CPT1: CPT1A, CPT1B и CPT1C. CPT1 связан с внешней митохондриальной мембраной . Этот фермент может ингибироваться малонил-КоА , первым детерминированным промежуточным продуктом, образующимся в процессе синтеза жирных кислот. Его роль в метаболизме жирных кислот делает CPT1 важным при многих метаболических нарушениях, таких как диабет . Поскольку его кристаллическая структура неизвестна, точный механизм действия еще предстоит определить.
Состав
CPT1 представляет собой интегральный мембранный белок, который связывается с внешней мембраной митохондрий через трансмембранные участки в пептидной цепи. И N-, и C-концевые домены открыты для цитозольной стороны мембраны. [8]
В тканях млекопитающих существуют три изоформы CPT1. Изоформа печени (CPT1A или CPTI-L) обнаруживается по всему телу в митохондриях всех клеток, за исключением клеток скелетных мышц и коричневых жировых клеток . [9] [10] Изоформа мышц (CPT1B или CPTI-M) высоко экспрессируется в клетках сердца и скелетных мышц, а также в коричневых жировых клетках. [8] [9] [10] Третья изоформа, изоформа мозга (CPT1C), была выделена в 2002 году. Она экспрессируется преимущественно в головном мозге и семенниках. О CPT1C известно немного. [11] [12]
Точная структура любой из изоформ CPT1 еще не определена, хотя было создано множество in silico моделей для CPT1 на основе близкородственных карнитинацилтрансфераз, таких как карнитинацетилтрансфераза (CRAT) . [13]
Важное структурное различие между CPT1 и CPT2, CRAT и карнитиноктаноилтрансферазой (COT) состоит в том, что CPT1 содержит дополнительный домен на своем N-конце, состоящий примерно из 160 аминокислот. Было установлено, что этот дополнительный N-концевой домен важен для ключевой ингибирующей молекулы CPT1, малонил-КоА. [14]
Было высказано предположение, что в CPT1A и CPT1B существуют два различных сайта связывания . «Сайт А» или «сайт КоА», по-видимому, связывает как малонил-КоА, так и пальмитоил-КоА , а также другие молекулы, содержащие кофермент А , что позволяет предположить, что фермент связывает эти молекулы посредством взаимодействия с фрагментом кофермента А. Было высказано предположение, что малонил-КоА может вести себя как конкурентный ингибитор CPT1A на этом участке. Второй «O-сайт» был предложен для более прочного связывания малонил-КоА, чем для A-сайта. В отличие от сайта A, сайт O связывается с малонил-CoA через дикарбонильную группу малонатного фрагмента малонил-CoA. Связывание малонил-КоА с сайтами A и O ингибирует действие CPT1A, исключая связывание карнитина с CPT1A. [15] Поскольку кристаллическая структура CPT1A еще не была выделена и отображена, ее точная структура еще предстоит выяснить.
Функция
Ферментный механизм
Поскольку данные о кристаллической структуре в настоящее время недоступны, точный механизм CPT1 в настоящее время не известен. Было высказано предположение о паре различных возможных механизмов для CPT1, оба из которых включают остаток 473 гистидина в качестве ключевого каталитического остатка. Один из таких механизмов, основанный на модели карнитинацетилтрансферазы, показан ниже, в котором His 473 депротонирует карнитин, в то время как соседний остаток серина стабилизирует тетраэдрический оксианионный интермедиат. [7]
Был предложен другой механизм, который предполагает, что каталитическая триада, состоящая из остатков Cys-305, His-473 и Asp-454, выполняет стадию катализа с переносом ацила . [16] Этот каталитический механизм включает образование ковалентного промежуточного соединения тиоацил-фермента с Cys-305.
Биологическая функция
Система карнитин palmitoyltransferase является важным шагом в бета-окисления из длинноцепочечных жирных кислот . Эта система переноса необходима, потому что, хотя жирные кислоты активируются (в форме тиоэфирной связи с коферментом А) на внешней митохондриальной мембране, активированные жирные кислоты должны окисляться внутри митохондриального матрикса . Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как пальмитоил-КоА, в отличие от коротко- и среднецепочечных жирных кислот, не могут свободно диффундировать через внутреннюю мембрану митохондрий и требуют системы челнока для транспортировки в митохондриальный матрикс. [17]
Карнитин-пальмитоилтрансфераза I является первым компонентом и лимитирующей стадией карнитин-пальмитоилтрансферазной системы, катализируя перенос ацильной группы от кофермента А на карнитин с образованием пальмитоилкарнитина . Затем транслоказа перемещает ацилкарнитин через внутреннюю митохондриальную мембрану, где он снова превращается в пальмитоил-КоА.
Действуя как акцептор ацильной группы, карнитин также может играть роль регулятора внутриклеточного соотношения КоА: ацил-КоА. [18]
Регулирование
CPT1 ингибируется малонил-КоА, хотя точный механизм ингибирования остается неизвестным. Было показано, что изоформа скелетных мышц и сердца CPT1, CPT1B, в 30–100 раз более чувствительна к ингибированию малонил-КоА, чем CPT1A. Это ингибирование является хорошей мишенью для будущих попыток регулировать CPT1 для лечения метаболических нарушений. [19]
Ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС), фермент, катализирующий образование малонил-КоА из ацетил-КоА , важен для регуляции метаболизма жирных кислот. Ученые продемонстрировали, что мыши с нокаутом ACC2 имеют меньше жира и веса по сравнению с мышами дикого типа . Это результат снижения активности АЦК, что приводит к последующему снижению концентрации малонил-КоА. Эти пониженные уровни малонил-КоА, в свою очередь, предотвращают ингибирование CPT1, вызывая окончательное увеличение окисления жирных кислот. [20] Поскольку клетки сердца и скелетных мышц обладают низкой способностью к синтезу жирных кислот, АСС может действовать в этих клетках исключительно как регуляторный фермент.
Клиническое значение
Форма «CPT1A» связана с карнитиным palmitoyltransferase I дефицитом . [21] Это редкое заболевание связано с риском печеночной энцефалопатии , гипокетотической гипогликемии, судорог и внезапной неожиданной смерти в младенчестве. [22]
CPT1 связан с диабетом 2 типа и инсулинорезистентностью . Такие заболевания, наряду со многими другими проблемами со здоровьем, вызывают повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) у людей, накопление жира в скелетных мышцах и снижение способности мышц окислять жирные кислоты. CPT1 участвует в возникновении этих симптомов. Повышенные уровни малонил-КоА, вызванные гипергликемией и гиперинсулинемией, ингибируют CPT1, что вызывает последующее снижение транспорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии мышц и сердца, уменьшая окисление жирных кислот в таких клетках. Шунтирование LCFAs от митохондрий приводит к наблюдаемому увеличению уровней FFA и накоплению жира в скелетных мышцах. [23] [24]
Его важность в метаболизме жирных кислот делает CPT1 потенциально полезным ферментом, на котором следует сосредоточить внимание при разработке методов лечения многих других метаболических нарушений. [25]
Взаимодействия
CPT1, как известно, взаимодействует со многими белками, в том числе с белками семейства NDUF, PKC1 и ENO1. [26]
В ВИЧ Vpr усиливает экспрессию мРНК карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPT1), индуцированную PPARbeta / дельта PDK4 в клетках. [27] Нокдаун CPT1A путем скрининга библиотеки shRNA ингибирует репликацию ВИЧ-1 в культивируемых Т-клетках Jurkat. [28]
Смотрите также
- Карнитин пальмитоилтрансфераза II
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000110090 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024900 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ ван дер Лей Ф. Р., Хёйкман Н. С., Бумсма С., Койперс Дж. Р., Бартелдс Б. (2000). «Геномика генов карнитинацилтрансферазы человека». Молекулярная генетика и метаболизм . 71 (1–2): 139–53. DOI : 10.1006 / mgme.2000.3055 . PMID 11001805 .
- ^ Боннефонт Дж. П., Джуади Ф., Прип-Буус С., Гобин С., Мюнхен А., Бастин Дж. (2004). «Карнитин пальмитоилтрансферазы 1 и 2: биохимические, молекулярные и медицинские аспекты». Молекулярные аспекты медицины . 25 (5–6): 495–520. DOI : 10.1016 / j.mam.2004.06.004 . PMID 15363638 .
- ^ а б Jogl G, Tong L (январь 2003 г.). «Кристаллическая структура карнитинацетилтрансферазы и значение для каталитического механизма и транспорта жирных кислот». Cell . 112 (1): 113–22. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 01228-X . PMID 12526798 . S2CID 18633987 .
- ^ а б Ямазаки Н., Яманака Ю., Хашимото Ю., Шинохара Ю., Шима А., Терада Х (июнь 1997 г.). «Структурные особенности гена, кодирующего карнитин пальмитоилтрансферазу I мышечного типа человека» . Письма FEBS . 409 (3): 401–406. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 00561-9 . PMID 9224698 . S2CID 39046724 .
- ^ а б Браун Н.Ф., Хилл Дж. К., Эссер В., Киркланд Дж. Л., Корки Б. Е., Фостер Д. В., МакГарри Дж. Д. (октябрь 1997 г.). «Белые адипоциты мышей и клетки 3T3-L1 демонстрируют аномальный паттерн экспрессии изоформы карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT) I во время дифференцировки. Межтканевая и межвидовая экспрессия ферментов CPT I и CPT II» . Биохимический журнал . 327 (1): 225–31. DOI : 10.1042 / bj3270225 . PMC 1218784 . PMID 9355756 .
- ^ а б Ли Дж., Эллис Дж. М., Вольфганг М. Дж. (Январь 2015 г.). «Окисление жирных кислот жировой ткани необходимо для термогенеза и потенцирует воспаление, вызванное окислительным стрессом» . Отчеты по ячейкам . 10 (2): 266–279. DOI : 10.1016 / j.celrep.2014.12.023 . PMC 4359063 . PMID 25578732 .
- ^ Price N, van der Leij F, Jackson V, Corstorphine C, Thomson R, Sorensen A, Zammit V (октябрь 2002 г.). «Новый белок, экспрессируемый в мозге, родственный карнитин-пальмитоилтрансферазе I». Геномика . 80 (4): 433–442. DOI : 10.1006 / geno.2002.6845 . PMID 12376098 .
- ^ Лаврентьев Е.Н., Матта С.Г., Кук Г.А. (февраль 2004 г.). «Экспрессия трех изоформ карнитин пальмитоилтрансферазы-I в 10 областях мозга крыс во время кормления, голодания и диабета». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 315 (1): 174–178. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.01.040 . PMID 15013442 .
- ^ Morillas M, López-Viñas E, Valencia A, Serra D, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Asins G (май 2004 г.). «Структурная модель карнитин пальмитоилтрансферазы I на основе кристалла карнитинацетилтрансферазы» . Биохимический журнал . 379 (Pt 3): 777–784. DOI : 10.1042 / BJ20031373 . PMC 1224103 . PMID 14711372 .
- ^ Woldegiorgis G, Dai J, Arvidson D (2005). "Структурно-функциональные исследования митохондриальных карнитин-пальмитоилтрансфераз I и II". Monatshefte für Chemie . 136 (8): 1325–1340. DOI : 10.1007 / s00706-005-0334-7 . S2CID 84170080 .
- ^ Лопес-Виньяс Э., Бентебибель А., Гурунатан С., Морильяс М., де Арриага Д., Серра Д., Асинс Г., Хегардт Ф. Г., Гомес-Пуэртас П. (июнь 2007 г.). «Определение с помощью функционального и структурного анализа двух сайтов малонил-КоА в карнитин пальмитоилтрансферазе 1А» . Журнал биологической химии . 282 (25): 18212–24. DOI : 10.1074 / jbc.M700885200 . PMID 17452323 .
- ^ Лю Х., Чжэн Дж., Требер М., Дай Дж., Вольдегиоргис Дж. (Февраль 2005 г.). «Сканирующий цистеин мутагенез карнитин-пальмитоилтрансферазы I в мышцах показывает, что единственный остаток цистеина (Cys-305) важен для катализа» . Журнал биологической химии . 280 (6): 4524–4531. DOI : 10.1074 / jbc.M400893200 . PMID 15579906 .
- ^ Берг Дж. М., Тимочо Дж. Л., Страйер Л., «Биохимия», 6-е издание 2007 г.
- ^ Джогл Г., Сяо Ю.С., Тонг Л. (ноябрь 2004 г.). «Структура и функции карнитинацилтрансфераз». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1033 (1): 17–29. DOI : 10.1196 / annals.1320.002 . PMID 15591000 . S2CID 24466239 .
- ^ Ши Дж., Чжу Х., Арвидсон Д. Н., Вольдегиоргис Дж. (Февраль 2000 г.). «Первые 28 N-концевых аминокислотных остатков карнитин-пальмитоилтрансферазы I сердечной мышцы человека необходимы для чувствительности к малонил-КоА и высокоаффинного связывания». Биохимия . 39 (4): 712–717. DOI : 10.1021 / bi9918700 . PMID 10651636 .
- ^ Абу-Эльхейга Л., О В., Кордари П., Вакил С.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Мыши с мутантной ацетил-КоА-карбоксилазой 2 защищены от ожирения и диабета, вызванного диетами с высоким содержанием жиров и углеводов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (18): 10207–10212. DOI : 10.1073 / pnas.1733877100 . PMC 193540 . PMID 12920182 .
- ^ Огава Е., Канадзава М., Ямамото С., Оцука С., Огава А., Отаке А., Такаянаги М., Коно Ю. (2002). «Анализ экспрессии двух мутаций при дефиците карнитин пальмитоилтрансферазы IA» . Журнал генетики человека . 47 (7): 342–7. DOI : 10.1007 / s100380200047 . PMID 12111367 .
- ^ Коллинз С.А., Синклер Дж., Макинтош С., Бамфорт Ф., Томпсон Р., Соболь И., Осборн Дж., Корриво А., Сантос М., Хэнли Б., Гринберг С. Р., Валланс Х, Арбор Л. (2010). «Распространенность карнитин-пальмитоилтрансферазы 1A (CPT1A) P479L у живых новорожденных в Юконе, Северо-Западных территориях и Нунавуте». Молекулярная генетика и метаболизм . 101 (2–3): 200–204. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2010.07.013 . PMID 20696606 .
- ^ Расмуссен BB, Holmbäck UC, Volpi E, Morio-Liondore B, Paddon-Jones D, Wolfe RR (декабрь 2002 г.). «Малонил-кофермент А и регулирование функциональной активности карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 и окисления жиров в скелетных мышцах человека» . Журнал клинических исследований . 110 (11): 1687–93. DOI : 10.1172 / JCI15715 . PMC 151631 . PMID 12464674 .
- ^ McGarry JD, Mills SE, Long CS, Foster DW (июль 1983 г.). «Наблюдения за сродством к карнитину и чувствительностью к малонил-КоА карнитин-пальмитоилтрансферазы I в тканях животных и человека. Демонстрация присутствия малонил-КоА в непеченочных тканях крысы» . Биохимический журнал . 214 (1): 21–8. DOI : 10.1042 / bj2140021 . PMC 1152205 . PMID 6615466 .
- ^ Schreurs M, Kuipers F, van der Leij FR (2010). «Регулирующие ферменты бета-окисления митохондрий как мишени для лечения метаболического синдрома» . Обзоры ожирения . 11 (5): 380–8. DOI : 10.1111 / j.1467-789X.2009.00642.x . PMID 19694967 . S2CID 24954036 .
- ^ Havugimana PC, Hart GT, Nepusz T, Yang H, Turinsky AL, Li Z, Wang PI, Boutz DR, Fong V, Phanse S, Babu M, Craig SA, Hu P, Wan C, Vlasblom J, Dar VU, Bezginov A , Кларк GW, Wu GC, Wodak SJ, Tillier ER, Paccanaro A, Marcotte EM, Emili A (август 2012 г.). «Перепись человеческих растворимых белковых комплексов» . Cell . 150 (5): 1068–81. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.08.011 . PMC 3477804 . PMID 22939629 .
- ^ Шривастав С., Чжан Л., Окамото К., Ли Х., Лагранья С., Абэ Ю., Баласубраманьям А., Лопащук Г. Д., Кино Т, Копп Дж. Б. (сентябрь 2013 г.). «Vpr ВИЧ-1 усиливает опосредованную PPARβ / δ транскрипцию, увеличивает экспрессию PDK4 и снижает активность PDC» . Молекулярная эндокринология . 27 (9): 1564–76. DOI : 10.1210 / me.2012-1370 . PMC 3753422 . PMID 23842279 .
- ^ Йунг М.Л., Хузет Л., Йедавалли В.С., Джанг К.Т. (июль 2009 г.). «Скрининг коротких шпилечных РНК по всему геному Т-клеток jurkat на предмет белков человека, способствующих продуктивной репликации ВИЧ-1» . Журнал биологической химии . 284 (29): 19463–73. DOI : 10.1074 / jbc.M109.010033 . PMC 2740572 . PMID 19460752 .
Внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о дефиците карнитин пальмитоилтрансферазы 1A