Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Цитохром P450 4A11 - это белок, который у человека кодируется геном CYP4A11 . [5] [6]

Функция [ править ]

Этот ген кодирует член суперсемейства ферментов цитохрома P450 . Белки цитохрома P450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Этот белок локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и гидроксилирует жирные кислоты со средней длиной цепи, такие как лаурат и миристат. [6]

CYP4A11 высоко экспрессируется в печени и почках. [7]

CYP4A11 вместе с CYP4A22 , CYP4F2 и CYP4F3 метаболизируют арахидоновую кислоту до 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) в результате реакции окисления омега с преобладающими ферментами, синтезирующими 20-HETE, у людей - CYP4F2, за которым следует CYP4A11; 20-HETE регулирует кровоток, васкуляризацию, кровяное давление и абсорбцию ионов почками у грызунов и, возможно, людей. [8] Варианты полиморфизма генов CYP4A11 связаны с развитием гипертонии и церебрального инфаркта (т. Е. Ишемического инсульта) у людей (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ).[9] [10] [11] [12] [13] [14] По своей способности образовывать гидроксильные жирные кислоты, CYP4A11 классифицируется как монооксигеаза CYP. Сезамин , основной лигнан, содержащийся в кунжуте , ингибирует CYP4A11, что приводит к снижению уровня 20-HETE в плазме и моче. Исследование показало, что сезамин подавляет синтез 20-HETE микросомами в почках и печени человека. [15]

CYP4A11 также обладает эпоксигеназной активностью, так как он метаболизирует докозагексаеновую кислоту до эпоксидокозапентаеновых кислот (EDP; в основном изомеров 19,20-эпокси-эйкозапентаеновой кислоты [т.е. 19,20-EDP]) и эйкозапентаеновой кислоты до эпокси-18-эйкозатных кислот (в основном, эпокси-18-эйкозатиновой кислоты). Изомеры EEQ). [16] CYP4A11 не превращает арахидоновую кислоту в эпоксиды . CYP4F8 и CYP4F12аналогично обладают как монооксигеназной активностью для арахидоновой кислоты, так и эпоксигеназной активностью для докозагексаеновой и эйкозапентеновой кислот. Исследования in vitro на клетках и тканях человека и животных, а также исследования на моделях животных in vivo показывают, что определенные EDP и EEQ (наиболее часто изучались 16,17-EDP, 19,20-EDP, 17,18-EEQ) имеют действия, которые часто противодействуют действиям 20-НЕТЕ, главным образом в областях регуляции артериального давления, тромбоза кровеносных сосудов и роста рака (см. разделы о активности и клиническом значении 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты , эпоксиэйкозатетраеновой кислоты и эпоксидокозапентаеновой кислоты ). Эти исследования также показывают, что EPA и EEQ: 1) более эффективны, чем эпоксигеназа CYP450 (например,CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 и CYP2S1 ) эпоксиды арахидоновой кислоты (называемые EET) для уменьшения гипертонии и восприятия боли; 2) более эффективен, чем EET, или по крайней мере равен ему по эффективности в подавлении воспаления; и 3) действуют противоположно EET в том смысле, что они ингибируют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию эндотелиальных клеток, а также рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека, тогда как EET обладают стимулирующим действием в каждой из этих систем. [17] [18] [19] [20]Употребление в пищу продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, резко повышает уровни EDP в сыворотке и тканях, а EEQ у животных, а также людей и людей - это, безусловно, наиболее заметное изменение профиля метаболитов ПНЖК, вызванное диетическими жирными кислотами омега-3. кислоты. [17] [20] [21]

Члены подсемейств CYP4A и CYP4F и CYP2U1 могут также ω-гидроксилировать и тем самым снижать активность различных метаболитов жирных кислот арахидоновой кислоты, включая LTB4 , 5-HETE , 5-оксо-эйкозатетраеновую кислоту , 12-HETE и несколько простагландинов. которые участвуют в регуляции различных воспалительных, сосудистых и других реакций у животных и людей. [22] [23] Эта инактивация, вызванная гидроксилированием, может лежать в основе предполагаемой роли цитохромов в подавлении воспалительных реакций и сообщаемых ассоциаций некоторых однонуклеотидных вариантов CYP4F2 и CYP4F3 с болезнью Крона у человека .и целиакия соответственно. [24] [25] [26]

T8590C одного нуклеотидного полиморфизма (SNP) rs1126742, [27] в гене CYPA411 производит белок со значительно пониженной каталитической активности из - за потери из-функции механизма; этот SNP был связан с артериальной гипертензией в некоторых, но не во всех популяционных исследованиях. [28] Этот результат может быть связан со снижением выработки EEQ и EPD, которые, как указано выше, обладают действием по снижению артериального давления.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000187048 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000066072 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Палмер CN, Ричардсон TH, Гриффин KJ, Hsu MH, Muerhoff А.С., Кларк JE, Джонсон EF (февраль 1993). «Характеристика кДНК, кодирующей почки человека, омега-гидроксилазу жирных кислот цитохрома P-450 4A и родственный фермент, экспрессируемый Escherichia coli». Biochimica et Biophysica Acta . 1172 (1–2): 161–6. DOI : 10.1016 / 0167-4781 (93) 90285-L . PMID 7679927 . 
  6. ^ a b «Ген Entrez: цитохром P450 CYP4A11, семейство 4, подсемейство A, полипептид 11» .
  7. ^ Джонсон, AL; Эдсон, КЗ; Тота, РА; Ретти, AE (2015). Функция цитохрома P450 и фармакологическая роль при воспалении и раке . Успехи фармакологии. 74 . С. 223–62. DOI : 10.1016 / bs.apha.2015.05.002 . ISBN 9780128031193. PMC  4667791 . PMID  26233909 .
  8. ^ Хупес SL, Garcia V, Эдин ML, Шварцман ML, Зельдин DC (июль 2015). «Сосудистые действия 20-НЕТЕ» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 120 : 9–16. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2015.03.002 . PMC 4575602 . PMID 25813407 .  
  9. ^ Гейнер СП, Bellamine A, Dawson EP, Уомбл KE, Грант SW, Ван Y, Cupples LA, Го CY, Демисси S, O'Donnell CJ, Brown NJ, Waterman MR, Капдевилья JH (2005). «Функциональный вариант синтазы 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты CYP4A11 связан с эссенциальной гипертензией» . Тираж . 111 (1): 63–9. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000151309.82473.59 . PMID 15611369 . 
  10. ^ Гейнер СП, Lipkowitz MS, Ю. С, Waterman MR, Dawson EP, Капдевилья JH, Brown NJ (август 2008). «Ассоциация варианта CYP4A11 и артериального давления у чернокожих мужчин» . Журнал Американского общества нефрологов . 19 (8): 1606–12. DOI : 10,1681 / ASN.2008010063 . PMC 2488260 . PMID 18385420 .  
  11. Fu Z, Nakayama T, Sato N, Izumi Y, Kasamaki Y, Shindo A, Ohta M, Soma M, Aoi N, Sato M, Ozawa Y, Ma Y (март 2008 г.). «Гаплотип гена CYP4A11, связанный с эссенциальной гипертонией у японских мужчин». Журнал гипертонии . 26 (3): 453–61. DOI : 10,1097 / HJH.0b013e3282f2f10c . PMID 18300855 . S2CID 23680415 .  
  12. Mayer B, Lieb W, Götz A, König IR, Aherrahrou Z, Thiemig A, Holmer S, Hengstenberg C, Doering A, Loewel H, Hense HW, Schunkert H, Erdmann J (2005). «Связь полиморфизма T8590C CYP4A11 с артериальной гипертензией в эхокардиографическом подисследовании MONICA в Аугсбурге» . Гипертония . 46 (4): 766–71. DOI : 10,1161 / 01.HYP.0000182658.04299.15 . PMID 16144986 . 
  13. ^ Сугимото К, Акасака Н, Кацуя Т, узел К, Т Фудзисава, Shimaoka я, Ясуда О, Ohishi М, Ogihara Т, Шимамото К, Rakugi Н (декабрь 2008). «Полиморфизм регулирует транскрипционную активность CYP4A11 и связан с гипертонией у японцев» . Гипертония . 52 (6): 1142–8. DOI : 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.108.114082 . PMID 18936345 . 
  14. Ding H, Cui G, Zhang L, Xu Y, Bao X, Tu Y, Wu B, Wang Q, Hui R, Wang W, Dackor RT, Kissling GE , Zeldin DC, Wang DW (март 2010). «Ассоциация распространенных вариантов CYP4A11 и CYP4F2 с инсультом в популяции ханьцев» . Фармакогенетика и геномика . 20 (3): 187–94. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e328336eefe . PMC 3932492 . PMID 20130494 .  
  15. ^ Ву, JH; Ходжсон, Дж. М.; Кларк, МВт; Indrawan, AP; Barden, AE; Пудди, И.Б .; Крофт, К.Д. (2009). «Ингибирование синтеза 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты с использованием конкретных лигнанов растений: исследования in vitro и на людях» . Гипертония . 54 (5): 1151–8. DOI : 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.109.139352 . PMID 19786646 . S2CID 207687898 .  
  16. ^ Вестфаль C, Konkel A, Шунка WH (ноябрь 2011). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 . 
  17. ^ a b Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. DOI : 10,1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 . 
  18. Zhang G, Kodani S, Hammock BD (январь 2014 г.). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак» . Прогресс в исследованиях липидов . 53 : 108–23. DOI : 10.1016 / j.plipres.2013.11.003 . PMC 3914417 . PMID 24345640 .  
  19. He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний» . Журнал диабета . 8 (3): 305–13. DOI : 10.1111 / 1753-0407.12358 . PMID 26621325 . 
  20. ^ Б Вагнер К, Вито S, Inceoglu В, Хаммок BD (октябрь 2014). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344 . PMID 25240260 .  
  21. ^ Фишер Р, Konkel А, Mehling Н, Blossey К, Gapelyuk А, Wessel Н, фон Schacky С, Дехендом R, Мюллер Д., Рота М, Люфт ФК, Weylandt К, Шунка WH (март 2014). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в основном через путь CYP-эпоксигеназы» . Журнал липидных исследований . 55 (6): 1150–1164. DOI : 10.1194 / jlr.M047357 . PMC 4031946 . PMID 24634501 .  
  22. ^ Kikuta Y, Kusunose Е, Сумитомо Н, Мидзуками Y, Takeshige К, Т Сакаки, Yabusaki Y, Kusunose М (1998). «Очистка и характеристика рекомбинантной омега-гидроксилазы нейтрофилов человека лейкотриен B4 (цитохром P450 4F3)». Архивы биохимии и биофизики . 355 (2): 201–5. DOI : 10.1006 / abbi.1998.0724 . PMID 9675028 . 
  23. Hardwick JP (июнь 2008 г.). «Цитохром P450 омега-гидроксилаза (CYP4) участвует в метаболизме жирных кислот и метаболических заболеваниях». Биохимическая фармакология . 75 (12): 2263–75. DOI : 10.1016 / j.bcp.2008.03.004 . PMID 18433732 . 
  24. ^ Керли CR, Monsuur AJ, Wapenaar MC, Rioux JD, Wijmenga C (2006). «Функциональный скрининг кандидатов на гены целиакии» . Европейский журнал генетики человека . 14 (11): 1215–22. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5201687 . PMID 16835590 . 
  25. ^ Коркоса л, Лукас Д, Ле-Jossic Коркоса С, Dréano Y, Саймон Б, Plee-Готье Е, Амет Y, Salaün JP (2012). «Человеческий цитохром P450 4F3: структура, функции, перспективы». Метаболизм лекарств и лекарственные взаимодействия . 27 (2): 63–71. DOI : 10.1515 / dmdi-2011-0037 . PMID 22706230 . S2CID 5258044 .  
  26. ^ Костеа я, Мак Д.Р., Леметр Р.Н., Израиль Д, Марсил В, Ахмад А, Амр ДК (апрель 2014). «Взаимодействие между диетическим соотношением полиненасыщенных жирных кислот и генетическими факторами определяет предрасположенность к болезни Крона у детей» . Гастроэнтерология . 146 (4): 929–31. DOI : 10,1053 / j.gastro.2013.12.034 . PMID 24406470 . 
  27. ^ "Rs1126742 - SNPedia" .
  28. ^ Zordoky, BN; Эль-Кади, АО (2010). «Влияние полиморфизма цитохрома P450 на метаболизм арахидоновой кислоты и их влияние на сердечно-сосудистые заболевания». Фармакология и терапия . 125 (3): 446–63. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.12.002 . PMID 20093140 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Расположение генома человека CYP4A11 и страница сведений о гене CYP4A11 в браузере генома UCSC .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Кавасима Х., Кусуносе Э., Кубота И., Маэкава М., Кусуносе М. (январь 1992 г.). «Очистка и NH2-концевые аминокислотные последовательности омега-гидроксилаз жирных кислот почек человека и крысы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1123 (2): 156–62. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (92) 90106-6 . PMID  1739747 .
  • Кавасима Х., Кусуносе Э., Кикута Ю., Киношита Х., Танака С., Ямамото С., Кисимото Т., Кусуносе М. (июль 1994 г.). «Очистка и клонирование кДНК омега-гидроксилазы жирных кислот CYP4A печени человека». Журнал биохимии . 116 (1): 74–80. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a124506 . PMID  7798189 .
  • Имаока С., Огава Х., Кимура С., Гонсалес Ф.Дж. (декабрь 1993 г.). «Полная последовательность кДНК и кДНК-направленная экспрессия CYP4A11, омега-гидроксилазы жирных кислот, экспрессируемой в почках человека». ДНК и клеточная биология . 12 (10): 893–9. DOI : 10.1089 / dna.1993.12.893 . PMID  8274222 .
  • Белл Д.Р., Плант Нью-Джерси, Райдер К.Г., На Л., Браун С., Атейтала И., Ачарья С.К., Дэвис М.Х., Элиас Э., Дженкинс Н.А. (август 1993 г.). «Видоспецифическая индукция РНК цитохрома P-450 4A: ПЦР-клонирование частичных кДНК CYP4A морской свинки, человека и мыши» . Биохимический журнал . 294 (1): 173–80. DOI : 10.1042 / bj2940173 . PMC  1134581 . PMID  8363569 .
  • Пауэлл П.К., Вольф I, Ласкер Дж. М. (ноябрь 1996 г.). «Идентификация CYP4A11 как основной омега-гидроксилазы лауриновой кислоты в микросомах печени человека». Архивы биохимии и биофизики . 335 (1): 219–26. DOI : 10.1006 / abbi.1996.0501 . PMID  8914854 .
  • Пауэлл П.К., Вольф И., Джин Р., Ласкер Дж. М. (июнь 1998 г.). «Метаболизм арахидоновой кислоты до 20-гидрокси-5,8,11,14-эйкозатетраеновой кислоты ферментами P450 в печени человека: участие CYP4F2 и CYP4A11». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 285 (3): 1327–36. PMID  9618440 .
  • Чанг Ю.Т., Loew GH (февраль 1999 г.). «Гомологическое моделирование и исследование связывания субстрата человеческого фермента CYP4A11». Белки . 34 (3): 403–15. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0134 (19990215) 34: 3 <403 :: AID-PROT12> 3.0.CO; 2-D . PMID  10024026 .
  • Ласкер Дж. М., Чен В. Б., Вольф I, Bloswick BP, Wilson PD, Powell PK (февраль 2000 г.). «Образование 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, вазоактивного и натрийуретического эйкозаноида в почках человека. Роль Cyp4F2 и Cyp4A11» . Журнал биологической химии . 275 (6): 4118–26. DOI : 10.1074 / jbc.275.6.4118 . PMID  10660572 .
  • Кавасима Х., Наганума Т., Кусуносе Е., Коно Т., Ясумото Р., Сугимура К., Кишимото Т. (июнь 2000 г.). «Омега-гидроксилаза жирных кислот человека, CYP4A11: определение полной геномной последовательности и характеристика очищенного рекомбинантного белка». Архивы биохимии и биофизики . 378 (2): 333–9. DOI : 10,1006 / abbi.2000.1831 . PMID  10860550 .
  • Hoch U, Ортис де Монтельяно PR (апрель 2001 г.). «Ковалентно связанный гем в гидроксилазах жирных кислот цитохрома p4504a» . Журнал биологической химии . 276 (14): 11339–46. DOI : 10.1074 / jbc.M009969200 . PMID  11139583 .
  • Гонсалес М.С., Марто К., Франки Дж., Мильоре-Самур Д. (ноябрь 2001 г.). «Экспрессия цитохрома P450 4A11 в кератиноцитах человека: эффекты ультрафиолетового облучения». Британский журнал дерматологии . 145 (5): 749–57. DOI : 10.1046 / j.1365-2133.2001.04490.x . PMID  11736898 . S2CID  12892796 .
  • ЛеБрун Л.А., Хох-У, Ортис-де-Монтельяно, ПР (апрель 2002 г.). «Автокаталитический механизм и последствия присоединения ковалентного гема в семействе цитохрома P4504A» . Журнал биологической химии . 277 (15): 12755–61. DOI : 10.1074 / jbc.M112155200 . PMID  11821421 .
  • Савас У., Сюй MH, Джонсон Э.Ф. (январь 2003 г.). «Дифференциальная регуляция генов CYP4A человека пролифераторами пероксисом и дексаметазоном». Архивы биохимии и биофизики . 409 (1): 212–20. DOI : 10.1016 / S0003-9861 (02) 00499-X . PMID  12464261 .
  • Белламин А., Ван И, Уотерман М.Р., Гейнер СП, Доусон Е.П., Браун Нью-Джерси, Капдевила Дж. Х. (январь 2003 г.). «Характеристика гена CYP4A11, второго гена CYP4A у человека». Архивы биохимии и биофизики . 409 (1): 221–7. DOI : 10.1016 / S0003-9861 (02) 00545-3 . PMID  12464262 .
  • Джин П., Фу Г.К., Уилсон А.Д., Ян Дж., Чиен Д., Хокинс П.Р., Ау-Янг Дж., Стюв Л.Л. (апрель 2004 г.). «Выделение ПЦР и клонирование новых мРНК вариантов сплайсинга из известных генов-мишеней лекарств». Геномика . 83 (4): 566–71. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2003.09.023 . PMID  15028279 .
  • Рамирес Дж., Инноченти Ф., Шуэц Э. Г., Флокхарт Д. А., Реллинг М. В., Сантуччи Р., Ратаин М. Дж. (Сентябрь 2004 г.). «CYP2B6, CYP3A4 и CYP2C19 ответственны за N-деметилирование меперидина in vitro в микросомах печени человека». Метаболизм и диспозиция лекарств . 32 (9): 930–6. PMID  15319333 .
  • Gainer JV, Bellamine A, Dawson EP, Womble KE, Grant SW, Wang Y, Cupples LA, Guo CY, Demissie S, O'Donnell CJ, Brown NJ, Waterman MR, Capdevila JH (январь 2005 г.). «Функциональный вариант синтазы 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты CYP4A11 связан с эссенциальной гипертензией» . Тираж . 111 (1): 63–9. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000151309.82473.59 . PMID  15611369 .
  • Майер Б., Либ В., Гетц А., Кёниг И. Р., Ахеррахроу З., Тимиг А., Холмер С., Хенгстенберг С., Деринг А., Лёвель Н., Хенсе Г. В., Шункерт Н., Эрдманн Дж. (Октябрь 2005 г.) «Связь полиморфизма T8590C CYP4A11 с артериальной гипертензией в эхокардиографическом подисследовании MONICA в Аугсбурге» . Гипертония . 46 (4): 766–71. DOI : 10,1161 / 01.HYP.0000182658.04299.15 . PMID  16144986 .