Цитохром Р450 4F8 представляет собой белок , который у человека кодируется CYP4F8 гена . [4] [5]
Функция [ править ]
Этот ген, CYP4F8, кодирует член суперсемейства ферментов цитохрома P450. Белки цитохрома P450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Этот белок локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и действует как 19-гидроксилаза метаболита арахидоновой кислоты , простагландина H2 (PGH2) и метаболита дигомо-γ-линоленовой кислоты PGH1 в семенных пузырьках . Этот ген является частью кластера генов цитохрома P450 на хромосоме 19. Другой член этого семейства, CYP4F3, находится примерно в 18 т.п.н. [5]Помимо семенных пузырьков, CYP4F8 экспрессируется в почках, предстательной железе, эпидермисе и эпителии роговицы, а его мРНК обнаружена в сетчатке; CYP4F8 также значительно активируется в псориатической коже. [6]
В дополнение к своей способности метаболизировать и, предположительно, тем самым инактивировать или снижать активность PGH2 и PGH1, CYP4F8 добавляет гидроксильные остатки к атомам углерода 18 и 19 арахидоновой кислоты и дигомо-γ-линоленовой кислоты , [7] CYP458 обладает эпоксигеназной активностью в этом отношении. он метаболизирует омега-3 жирные кислоты , докозагексаеновую кислоту (DHA) и эйкозапентаеновую кислоту (EPA) до их соответствующих эпоксидов , эпоксидокозапентаеновой кислоты (EDP) и эпоксиэйкозатетраеновой кислоты (EEQ) соответственно. [8]Фермент метаболизирует DHA в основном до 19 R , 20 S -эпоксиэйкозапентаеновой кислоты и 19 S , 20 R- изомеров эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (называемых 19,20-EDP) и EPA в основном до 17 R , 18 S -эйкозатетраеновой кислоты и 17 S , 18 R. изомеры -эйкозатетраеновой кислоты (обозначаемые 17,18-EEQ). [8] 19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, которая сужает артериолы , повышает кровяное давление, способствует воспалению.отвечает и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значение 19-HETE в ингибировании 20-HETE in vivo не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). EDP (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким спектром активности. В различных моделях на животных и исследованиях in vitro тканей животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавить воспаление; подавляют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека. [9] [10] [11] [12]Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и на животных моделях, и что, как продукты жирных кислот омега-3, кислоты DHA и EPA, метаболиты EDP и EEQ способствуют многим положительным эффектам, приписываемым диетические жирные кислоты омега-3. [9] [12] [13] Метаболиты EDP и EEQ недолговечны, они инактивируются в течение секунд или минут после образования эпоксидными гидролазами , особенно растворимой эпоксидгидролазой , и поэтому действуют локально.
CYP4F8 имеет небольшую активность в омега-гидроксилировании лейкотриена B4 , простагландина D2 , простагландина E2 , простагландина E1 или простагландина F2 . [14]
Активность CYP4F8 по метаболизму жирных кислот, включая способность образовывать эпоксиды, очень похожа на активность CYP4F12 . Однако он и CYP4F12 не считаются основными участниками образования указанных эпоксидов у людей, хотя они могут делать это в тканях, где они сильно экспрессируются. [7]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000186526 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Bylund Дж, Finnström N, Oliw EH (июль 1999 г.). «Экспрессия гена нового цитохрома P450 подсемейства CYP4F в семенных пузырьках человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 261 (1): 169–74. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.1011 . PMID 10405341 .
- ^ a b «Ген Entrez: цитохром P450 CYP4F8, семейство 4, подсемейство F, полипептид 8» .
- ^ Старк, К; Вонгсуд, B; Burman, R; Олив, EH (2005). «Оксигенация полиненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот рекомбинантными CYP4F8 и CYP4F12 и каталитическое значение Tyr-125 и Gly-328 из CYP4F8». Архивы биохимии и биофизики . 441 (2): 174–81. DOI : 10.1016 / j.abb.2005.07.003 . PMID 16112640 .
- ^ a b Джонсон А.Л., Эдсон KZ, Totah RA, Rettie AE (2015). «Цитохром P450 ω-гидроксилазы при воспалении и раке». Функция цитохрома P450 и фармакологическая роль при воспалении и раке . Успехи фармакологии. 74 . С. 223–62. DOI : 10.1016 / bs.apha.2015.05.002 . ISBN 9780128031193. PMC 4667791 . PMID 26233909 .
- ^ a b Westphal C, Konkel A, Schunck WH (ноябрь 2011 г.). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 .
- ^ а б Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. DOI : 10,1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 .
- ↑ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (январь 2014 г.). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак» . Прогресс в исследованиях липидов . 53 : 108–23. DOI : 10.1016 / j.plipres.2013.11.003 . PMC 3914417 . PMID 24345640 .
- ↑ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний» . Журнал диабета . 8 (3): 305–13. DOI : 10.1111 / 1753-0407.12358 . PMID 26621325 .
- ^ a b Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344 . PMID 25240260 .
- ^ Фишер Р, Konkel А, Mehling Н, Blossey К, Gapelyuk А, Wessel Н, фон Schacky С, Дехендом R, Мюллер Д., Рота М, Люфт ФК, Weylandt К, Шунка WH (март 2014). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в основном через путь CYP-эпоксигеназы» . Журнал липидных исследований . 55 (6): 1150–1164. DOI : 10.1194 / jlr.M047357 . PMC 4031946 . PMID 24634501 .
- Перейти ↑ Hardwick, JP (2008). «Цитохром P450 омега-гидроксилаза (CYP4) участвует в метаболизме жирных кислот и метаболических заболеваниях». Биохимическая фармакология . 75 (12): 2263–75. DOI : 10.1016 / j.bcp.2008.03.004 . PMID 18433732 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Симпсон А.Е. (март 1997 г.). «Семейство цитохрома P450 4 (CYP4)». Общая фармакология . 28 (3): 351–9. DOI : 10.1016 / S0306-3623 (96) 00246-7 . PMID 9068972 .
- Bylund J, Hidestrand M, Ingelman-Sundberg M, Oliw EH (июль 2000 г.). «Идентификация CYP4F8 в семенных пузырьках человека как выдающейся 19-гидроксилазы эндопероксидов простагландина» . Журнал биологической химии . 275 (29): 21844–9. DOI : 10.1074 / jbc.M001712200 . PMID 10791960 .
- Олив Э.Х., Старк К., Байлунд Дж. (Август 2001 г.). «Окисление аналогов простагландина H (2) и простагландина H (2) человеческими цитохромами P450: анализ гидроксиметаболитов омега-боковой цепи и четырех стериоизомеров 5-гидроксипростагландина I (1) с помощью масс-спектрометрии». Биохимическая фармакология . 62 (4): 407–15. DOI : 10.1016 / S0006-2952 (01) 00683-9 . PMID 11448449 .
- Старк К., Торма Х., Кристя М., Олив Э.Х. (январь 2003 г.). «Экспрессия CYP4F8 (простагландин H 19-гидроксилаза) в эпителии человека и заметная индукция в эпидермисе псориатических поражений». Архивы биохимии и биофизики . 409 (1): 188–96. DOI : 10.1016 / S0003-9861 (02) 00511-8 . PMID 12464258 .
- Старк К., Байлунд Дж., Тёрма Х., Салин Дж., Олив Э.Х. (январь 2005 г.). «О механизме биосинтеза 19-гидроксипростагландинов семенной жидкости человека и экспрессии циклооксигеназы-2, 19-гидроксилазы PGH (CYP4F8) и микросомальной PGE-синтазы-1 в семенных пузырьках и семявыносящем протоке». Простагландины и другие липидные медиаторы . 75 (1–4): 47–64. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2004.09.014 . PMID 15789615 .
- Старк К., Вонгсуд Б., Бурман Р., Олив Э. Х. (сентябрь 2005 г.). «Оксигенация полиненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот рекомбинантными CYP4F8 и CYP4F12 и каталитическое значение Tyr-125 и Gly-328 из CYP4F8». Архивы биохимии и биофизики . 441 (2): 174–81. DOI : 10.1016 / j.abb.2005.07.003 . PMID 16112640 .
