Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Каботегравир
Каботегравир (GSK744) .svg
Cabotegravir Ball-and-Stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияVocabria
Другие именаS / GSK1265744, GSK744
AHFS / Drugs.comсловарь
Данные лицензии
Пути
администрирования		Внутрь , внутримышечно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Связывание с белками> 99%
МетаболизмUGT1A1
Метаболитыглюкуронид
Ликвидация Период полураспадатаблетки: 41 час. для
инъекций: 5,6–11,5 недель.
Экскреция47% с фекалиями, 27% с мочой
Идентификаторы
  • N - ((2,4-Дифторфенил) метил) -6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11a-гексагидро (1,3) оксазоло (3,2 -a) пиридо (1,2-d) пиразин-8-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL2403238 ☒N
  • в виде соли:  ChEMBL3137330
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID50146982
Химические и физические данные
ФормулаC 19 H 17 F 2 N 3 O 5
Молярная масса405,358  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • как соль: Интерактивное изображение
Улыбки
  • C [C @ H] 1CO [C @ H] 2N1C (= O) c3c (c (= O) c (cn3C2) C (= O) NCc4ccc (cc4F) F) O

  • в виде соли: [Na +]. C [C @ H] 1CO [C @@ H] 2CN3C = C (C (= O) NCC4 = CC = C (F) C = C4F) C (= O) C ([O -]) = C3C (= O) N12
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C19H17F2N3O5 / c1-9-8-29-14-7-23-6-12 (16 (25) 17 (26) 15 (23) 19 (28) 24 (9) 14) 18 (27) 22-5-10-2-3-11 (20) 4-13 (10) 21 / h2-4,6,9,14,26H, 5,7-8H2,1H3, (H, 22,27) / t9-, 14 + / m0 / s1
  • Ключ: WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N

  • в виде соли: InChI = 1S / C19H17F2N3O5.Na / c1-9-8-29-14-7-23-6-12 (16 (25) 17 (26) 15 (23) 19 (28) 24 (9) 14) ) 18 (27) 22-5-10-2-3-11 (20) 4-13 (10) 21; / h2-4,6,9,14,26H, 5,7-8H2,1H3, (H , 22,27); / q; + 1 / p-1 / t9-, 14 +; / m0./s1
  • Ключ: AEZBWGMXBKPGFP-KIUAEZIZSA-M

Каботегравир (торговая марка Vocabria ) - это лекарство, используемое для лечения ВИЧ / СПИДа у взрослых. Он доступен в форме таблеток и в виде внутримышечной инъекции , а также в виде инъекционной комбинации с рилпивирином под торговой маркой Cabenuva . Формы для инъекций применяются один раз в месяц или один раз в два месяца. [2] [4]

Это ингибитор интегразы с карбамоильной пиридоновым структурой , аналогичной dolutegravir . [5]

Медицинское использование [ править ]

Каботегравир в сочетании с рилпивирином показан для лечения вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у взрослых. Комбинированная инъекция предназначена для поддерживающего лечения взрослых с неопределяемым уровнем ВИЧ в крови ( вирусная нагрузка менее 50 копий / мл) при их текущем антиретровирусном лечении, и когда вирус не развил резистентность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы ( ННИОТ) и ингибиторы переноса цепи интегразы . Таблетки используются для проверки переносимости лечения перед началом инъекционной терапии. [6] [7]

Эти два препарата являются первыми антиретровирусными препаратами в форме инъекций длительного действия. [6] Это означает, что вместо ежедневных таблеток люди получают внутримышечные инъекции ежемесячно или каждые два месяца. [6]

Противопоказания и взаимодействия [ править ]

Каботегравир не должен сочетаться с препаратами рифампицин , рифапентин , карбамазепин , окскарбазепин , фенитоин или фенобарбитал , которые индуцируют фермент UGT1A1 . Эти препараты значительно снижают концентрацию каботегравира в организме и, таким образом, могут снизить его эффективность. [4] Кроме того, они индуцируют фермент CYP3A4 , что приводит к снижению концентрации рилпивирина в организме. [8]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами инъекционной комбинированной терапии с рилпивирином являются реакции в месте инъекции (у 84% пациентов), такие как боль и отек, а также головная боль (до 12%), повышение температуры тела или ощущение жара (в 10%). Что касается таблеток, то головная боль и чувство жара наблюдались несколько реже. Менее распространенными побочными эффектами (менее 10%) для обоих препаратов являются депрессивные расстройства , бессонница и сыпь . [4]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Каботегравир - ингибитор переноса цепи интегразы . Это означает, что он блокирует фермент интегразу вируса HI , тем самым предотвращая интеграцию его генома в ДНК клеток человека . Поскольку это необходимый шаг для репликации вируса , его дальнейшее распространение затруднено. [4]

Фармакокинетика [ править ]

Cabotegravir глюкуронида , основной метаболит в желчи человека и моче [9]

При приеме внутрь каботегравир достигает наивысшего уровня в плазме крови через три часа. Прием препарата вместе с пищей незначительно увеличивает его концентрацию в крови, но это не имеет клинического значения. После инъекции в мышцу каботегравир медленно всасывается в кровоток, достигая максимального уровня в плазме крови примерно через семь дней. [4]

Более 99% вещества связывается с белками плазмы . Препарат инактивируется в организме путем глюкуронизации , главным образом ферментом UGT1A1 и в гораздо меньшей степени UGT1A9 . Однако более 90% циркулирующего вещества составляет неизмененный каботегравир. Биологический период полураспада составляет 41 часов для таблеток и от 5,6 до 11,5 недель для инъекций. [4]

Выведение изучается только при пероральном применении : большая часть препарата выводится с фекалиями в неизмененном виде (47%). Неизвестно, сколько из этого количества поступает с желчью , а какое не всасывается вообще. (На самом деле желчь содержит глюкуронид, но он может снова расщепляться в просвете кишечника с образованием исходного вещества, которое наблюдается в фекалиях.) В меньшей степени он выводится с мочой (27%), почти исключительно в виде глюкуронид. [4]

Фармакогеномика [ править ]

У слабых метаболизаторов UGT1A1 концентрация каботегравира в организме увеличивается в 1,3–1,5 раза. Это не считается клинически значимым. [4]

Химия [ править ]

Каботегравир представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, который практически нерастворим в водных растворах при pH 9 и слабо растворим при pH выше 10. Он слабокислый с p K a 7,7 для еноловой кислоты и 1,1 (рассчитано) для карбоксамид . Молекула имеет два асимметричных атома углерода ; в лекарстве присутствует только одна из четырех возможных конфигураций. [10]

Формулировка [ править ]

В исследованиях, агент был упакован в наночастицы (GSK744LAP) , придающих с биологической полужизни от 21 до 50 дней [ править ] после однократной дозы. Продаваемые на рынке инъекции достигают своего длительного периода полураспада не за счет наночастиц, а за счет суспензии свободной кислоты каботегравира. Таблетки содержат натриевую соль каботегравира . [10]

История [ править ]

Каботегравир был исследован в клинических испытаниях HPTN 083 и HPTN 084. [11] [12] В 2020 году Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендуя предоставить разрешение на продажу лекарственного препарата Vocabria, предназначенного для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) в сочетании с инъекцией рилпивирина. [13] EMA также рекомендовало выдать разрешение на продажу инъекций рилпивирина и каботегравира для совместного использования для лечения людей с ВИЧ-1-инфекцией. [6]

Общество и культура [ править ]

Имена [ править ]

Каботегравир - это название, принятое в США (USAN) [14] и международное непатентованное название (INN). [15]

Исследование [ править ]

Предэкспозиционная профилактика [ править ]

В 2020 году были опубликованы результаты некоторых исследований, показывающие успех использования инъекционного каботегравира для пролонгированной предконтактной профилактики (ПрЭП) с большей эффективностью, чем комбинация эмтрицитабин / тенофовир , широко используемая для ПрЭП в то время. [16] [17]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Информация о продукте Vocabria» . Министерство здравоохранения Канады . Проверено 22 января 2021 года .
  2. ^ a b «FDA одобряет первую схему инъекционных препаратов с расширенным выпуском для взрослых, живущих с ВИЧ» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 21 января 2021 . Проверено 21 января 2021 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  3. ^ "Vocabria EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 22 января 2021 года .
  4. ^ a b c d e f g h "Словарь: EPAR - Информация о продукте" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 5 января 2021 г.
  5. Перейти ↑ Borrell, Brendan (2014). «Укол длительного действия предотвращает заражение аналогом ВИЧ». Природа . DOI : 10.1038 / nature.2014.14819 . S2CID 184399045 . 
  6. ^ a b c d «Рекомендовано одобрение первой инъекционной антиретровирусной терапии длительного действия для лечения ВИЧ» (пресс-релиз). Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). 16 октября 2020 . Дата обращения 16 октября 2020 .
  7. ^ Vocabria FDA Professional Drug Information . Дата обращения 24 февраля 2021 г.
  8. ^ Монография Rilpivirine. Дата обращения 23 февраля 2021 г.
  9. ^ Патель, Митеш; Эберл, Х. Кристиан; Вольф, Андреа; Пьер, Эсаи; Полли, Джозеф В .; Замек-Глищинский, Мацей Й. (2019). «Механические основы диспозиции Cabotegravir-Glucuronide у людей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 370 (2): 269–277. DOI : 10,1124 / jpet.119.258384 . PMID 31175220 . S2CID 182950312 .  
  10. ^ a b «Словарь: EPAR - Отчет об оценке общественности» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 5 января 2021 г.
  11. ^ «HPTN083 - Профилактика сейчас» . Сеть испытаний профилактики ВИЧ . Дата обращения 2 декабря 2017 .
  12. ^ «HPTN084 - Профилактика сейчас» . Сеть испытаний профилактики ВИЧ . Дата обращения 2 декабря 2017 .
  13. ^ "Vocabria: Ожидается решение ЕС" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). 16 октября 2020 . Дата обращения 16 октября 2020 .Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  14. ^ "Принятые USAN" (PDF) . Американская медицинская ассоциация . Проверено 19 сентября 2014 года .
  15. ^ Всемирная организация здравоохранения (2015). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендованные МНН: список 73». Информация о лекарствах ВОЗ . 29 (1): 70–1. ЛВП : 10665/331088 .
  16. ↑ Райан, Бенджамин (7 июля 2020 г.). «Инъекционная ПрЭП даже более эффективна, чем ежедневная Трувада» . Поз . Дата обращения 9 ноября 2020 .
  17. ↑ Райан, Бенджамин (9 ноября 2020 г.). «Для женщин инъекционный каботегравир более эффективен, чем Трувада в качестве PrEP» . Поз . Дата обращения 9 ноября 2020 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Каботегравир» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.