Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Калиевые каналы, активируемые кальцием, представляют собой калиевые каналы, управляемые кальцием [1], или которые структурно или филогенетически связаны с каналами, управляемыми кальцием. Впервые они были обнаружены в 1958 году Гардосом, который увидел, что уровни кальция внутри клетки могут влиять на проницаемость калия через клеточную мембрану. Затем, в 1970 году, Мич первым заметил, что внутриклеточный кальций может запускать калиевые токи. У людей они делятся на три подтипа: каналы с большой проводимостью или BK-каналы , которые имеют очень высокую проводимость в диапазоне от 100 до 300 пСм, каналы со средней проводимостью или IK-каналы с промежуточной проводимостью в диапазоне от 25 до 100 пСм и каналы с небольшой проводимостью или SK с малой проводимостью от 2-25 пс. [2]

Это семейство ионных каналов по большей части активируется внутриклеточным Ca 2+ и содержит 8 членов в геноме человека. Однако некоторые из этих каналов (каналы K Ca 4 и K Ca 5) вместо этого реагируют на другие внутриклеточные лиганды, такие как Na + , Cl - и pH . Более того, несколько членов семейства активируются как лигандом, так и напряжением , что еще больше усложняет описание этого семейства. Субъединицы α канала K Ca имеют шесть или семь трансмембранных сегментов, аналогично каналам K V.но иногда с дополнительной N-концевой трансмембранной спиралью. Субъединицы α образуют гомо- и гетеротетрамерные комплексы. Кальций-связывающий домен может содержаться в последовательности α-субъединицы, как в K Ca 1, или может содержаться через дополнительный связывающий кальций белок, такой как кальмодулин .

Структура [ править ]

Простая диаграмма активированного кальцием калиевого канала с большой проводимостью (ВК). Подобную структуру можно предположить и для других подтипов в этом семействе каналов.

Знание структуры этих каналов может дать представление об их функции и механизме стробирования. Они состоят из двух разных субъединиц: альфа и бета. Альфа-субъединица представляет собой тетрамер, который образует поры, датчик напряжения и область, чувствительную к кальцию. Эта субъединица канала состоит из семи трансмембранных единиц и большой внутриклеточной области. Датчик напряжения сделан трансмембранной областью S4, которая имеет несколько аргининовыхостатки, которые действуют так, чтобы «ощущать» изменения заряда и перемещаться очень похоже на другие калиевые каналы, управляемые напряжением. Двигаясь в ответ на изменение напряжения, они открывают и закрывают ворота. Линкер между областями S5 и S6 служит для формирования пор канала. Внутри клетки стоит обратить внимание на чашу с кальцием. Считается, что эта чаша является местом связывания кальция. [3]

Считается, что бета-субъединица канала является регуляторной субъединицей канала. Существует четыре различных типа бета-субъединицы: 1, 2, 3 и 4. Бета 2 и 3 являются ингибирующими, в то время как бета 1 и 4 являются возбуждающими или заставляют канал быть более открытым, чем закрытым. Возбуждающие бета-субъединицы влияют на альфа-субъединицы таким образом, что канал редко инактивируется. [4]

Классификация и описание гомологий [ править ]

Каналы K Ca человека [ править ]

Ниже приведен список из 8 известных кальций-активируемых калиевых каналов человека, сгруппированных в соответствии с гомологией последовательностей трансмембранных гидрофобных ядер: [5]

Канал ВК [ править ]

Хотя это не подразумевается в названии, но подразумевается структурой, эти каналы также могут быть активированы напряжением. Считается, что различные способы активации в этих каналах независимы друг от друга. Эта особенность канала позволяет им участвовать во многих различных физиологических функциях. Физиологические эффекты BK-каналов широко изучались на мышах с нокаутом. При этом наблюдались изменения в кровеносных сосудах мышей. У животных без ВК-каналов наблюдалось повышение среднего артериального давления и тонуса сосудов. Эти данные указывают на то, что каналы BK участвуют в расслаблении гладкомышечных клеток. В любой мышечной клетке повышенный уровень внутриклеточного кальция вызывает сокращение.В гладкомышечных клетках повышенный уровень внутриклеточного кальция вызывает открытие каналов ВК, которые, в свою очередь, позволяют ионам калия выходить из клетки. Это вызывает дальнейшую гиперполяризацию и закрытие потенциалозависимых кальциевых каналов, после чего может произойти релаксация. Мыши с нокаутом также испытывали интенционный тремор, меньшую длину шага и меньшую скорость плавания. Все это симптомыатаксия , указывающая на то, что каналы ВК очень важны в мозжечке. [6]

Подтипы BK-каналов

Канал ИК [ править ]

Каналы промежуточной проводимости кажутся наименее изученными из всех каналов. Считается, что структурно они очень похожи на каналы BK с основными отличиями в проводимости и методах модуляции. Известно, что каналы IK модулируются кальмодулином, а каналы BK - нет.

Каналы ИК показали сильную связь с кальцификацией в сосудистой сети, поскольку ингибирование канала вызывает уменьшение кальцификации сосудов. Чрезмерная экспрессия этих каналов совершенно по-разному влияет на организм. Исследования показали, что это лечение вызывает разрастание гладкомышечных клеток сосудов. Это открытие вызвало дальнейшие исследования этих каналов, и исследователи обнаружили, что каналы IK регулируют клеточный цикл в раковых клетках, В- и Т-лимфоцитах, а также стволовых клетках. Эти открытия обещают будущие методы лечения IK-каналов.

Подтипы ИК-каналов

Канал SK [ править ]

Кальций с небольшой проводимостью активирует калиевые каналы, которые сильно отличаются от своих родственников с большей проводимостью. Основное и самое интересное отличие каналов SK в том, что они нечувствительны к напряжению. Эти каналы могут быть открыты только при повышенном уровне внутриклеточного кальция. Эта особенность каналов SK предполагает, что они имеют немного другую структуру, чем каналы BK и IK.

Как и другие калиевые каналы, они участвуют в гиперполяризации клеток после потенциала действия. Способность этих каналов активировать кальций позволяет им участвовать в вазорегуляции, слуховой настройке волосковых клеток, а также в циркадном ритме. Исследователи пытались выяснить, какие каналы ответственны за реполяризацию и постгиперполяризацию потенциалов действия. Они сделали это путем фиксации напряжения на ячейках, обработки их различными блокаторами каналов BK и SK, а затем стимулирования ячейки для создания тока. Исследователи обнаружили, что переполяризация клеток происходит из-за каналов BK и что часть постгиперполяризации происходит из-за тока через каналы SK. Они также обнаружили, что при блокировании каналов SK ток во время постгиперполяризации все еще имеет место.Был сделан вывод, что существует другой неизвестный тип калиевого канала, допускающий эти токи.[7]

Понятно, что в МАИ задействованы каналы СК. Непонятно, как именно это происходит. Есть три разных идеи, как это сделать. 1) Простая диффузия кальция объясняет медленную кинетику этих токов, 2) Медленная кинетика возникает из-за других каналов с медленной активацией, или 3) Кальций просто активирует систему вторичных мессенджеров для активации каналов SK. Было показано, что простая диффузия является маловероятным механизмом, поскольку ток чувствителен к температуре, а диффузионный механизм не будет чувствительным к температуре. Это также маловероятно, потому что с концентрацией кальция изменяется только амплитуда тока, а не кинетика активации канала.

Подтипы SK каналов

  • K Ca 2,1 (SK1, KCNN1 )
  • K Ca 2,2 (SK2, KCNN2 )
  • K Ca 2.3 (SK3, KCNN3 )

Другие подсемейства [ править ]

  • K Ca 4.1 (Slack, Slo2.2, KCNT1 )
  • K Ca 4,2 (Slick, Slo2,1, KCNT2 )
  • K Ca 5,1 (Slo3, KCNU1 )

Прокариотические каналы K Ca [ править ]

Описан ряд прокариотических каналов K Ca , как структурно, так и функционально. Все они управляются кальцием или другими лигандами и гомологичны каналам K Ca человека , в частности управляющему кольцу K Ca 1.1. Эти структуры служили шаблонами для лигандного стробирования.

ПротеинРазновидностьЛигандФункцияСсылка
Кчкишечная палочкаНеизвестныйКанал[8] [9]
MthKMethanothermobacter thermautotrophicusКальций , кадмий , барий , pHКанал[10] [11] [12] [13] [14]
TrkA / TrkHВибрион парагемолитическийАТФ , АДФКанал[15] [16]
KtrABBacillus subtilisАТФ, АДФТранспортер[17]
GsuKГеобактер серыКальций, АДФ, НАДКанал[18]
TM1088Thermotoga maritimaНеизвестныйНеизвестный[19]

См. Также [ править ]

  • Канал ВК
  • SK канал
  • Медленная постгиперполяризация

Ссылки [ править ]

  1. ^ Vergara, C .; Latorre, R .; Marrion, NV; Адельман, JP (1998). «Калиевые каналы, активируемые кальцием». Текущее мнение в нейробиологии . 8 (3): 321–329. DOI : 10.1016 / s0959-4388 (98) 80056-1 . ISSN  0959-4388 . PMID  9687354 .
  2. ^ УИВЕР, ЭМИ К .; БОМБЕНА, ВАЛЕРИ С .; СОНТЕЙМЕР, ХАРАЛЬД (15 августа 2006 г.). «Экспрессия и функция активированных кальцием калиевых каналов в клетках глиомы человека» . Глия . 54 (3): 223–233. DOI : 10.1002 / glia.20364 . ISSN 0894-1491 . PMC 2562223 . PMID 16817201 .   
  3. ^ Гхатта, Шринивас; Ниммагадда, Дипти; Сюй, Сяопин; О'Рурк, Стивен Т. (01.04.2006). «Активированные кальцием калиевые каналы с большой проводимостью: структурные и функциональные последствия». Фармакология и терапия . 110 (1): 103–116. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2005.10.007 . PMID 16356551 . 
  4. ^ «Кальций- и натрий-активируемые калиевые каналы | Введение | Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ BPS / IUPHAR» . www.guidetopharmacology.org . Проверено 22 апреля 2019 .
  5. ↑ Wei AD, Gutman GA, Aldrich R, Chandy KG, Grissmer S, Wulff H (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. LII. Номенклатура и молекулярные взаимоотношения кальций-активируемых калиевых каналов". Фармакологические обзоры . 57 (4): 463–72. DOI : 10,1124 / pr.57.4.9 . PMID 16382103 . S2CID 8290401 .  
  6. Перейти ↑ Brenner, R (2000). «Клонирование и функциональная характеристика новых бета-субъединиц кальций-активированных калиевых каналов с большой проводимостью, hKCNMB3 и hKCNMB4» . J Biol Chem . 275 (9): 6453–6461. DOI : 10.1074 / jbc.275.9.6453 . PMID 10692449 . 
  7. ^ С, Панкай (1996). «Ca2 + активированные токи K + в нейронах: типы, физиологические роли и модуляция». Тенденции в неврологии . 19 (4): 150–154. DOI : 10.1016 / s0166-2236 (96) 80026-9 . PMID 8658599 . 
  8. ↑ Milkman R (апрель 1994). «Гомолог Escherichia coli белков эукариотических калиевых каналов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (9): 3510–4. Bibcode : 1994PNAS ... 91.3510M . DOI : 10.1073 / pnas.91.9.3510 . PMC 43609 . PMID 8170937 .  
  9. ^ Цзян Y, Пико A, Cadene M, Хаит BT, Маккиннон R (март 2001). «Структура домена RCK из K + канала E. coli и демонстрация его присутствия в BK-канале человека». Нейрон . 29 (3): 593–601. DOI : 10.1016 / s0896-6273 (01) 00236-7 . PMID 11301020 . 
  10. ^ Цзян У, Ли A, Chen J, M Cadene, Хаит BT, Маккиннон R (май 2002). «Кристаллическая структура и механизм кальциевого калиевого канала». Природа . 417 (6888): 515–22. Bibcode : 2002Natur.417..515J . DOI : 10.1038 / 417515a . PMID 12037559 . 
  11. ^ Smith FJ, Pau В.П., Cingolani G, Rothberg BS (2013). «Структурная основа аллостерических взаимодействий между Са2 + -связывающими сайтами в K + -канальном домене RCK» . Nature Communications . 4 : 2621. Bibcode : 2013NatCo ... 4.2621S . DOI : 10.1038 / ncomms3621 . PMID 24126388 . 
  12. ↑ Ye S, Li Y, Chen L, Jiang Y (сентябрь 2006 г.). «Кристаллические структуры безлигандного стробирующего кольца MthK: понимание механизма стробирования лигандов K + каналов». Cell . 126 (6): 1161–73. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.08.029 . PMID 16990139 . 
  13. ^ Dvir H, Valera E, Чхве S (август 2010). «Структура MthK RCK в комплексе с кадмием» . Журнал структурной биологии . 171 (2): 231–7. DOI : 10.1016 / j.jsb.2010.03.020 . PMC 2956275 . PMID 20371380 .  
  14. ^ Smith FJ, Pau В.П., Cingolani G, Rothberg BS (декабрь 2012). «Кристаллическая структура затворного кольца, связанного с Ba (2 +), выявляет элементарные этапы активации домена RCK» . Структура . 20 (12): 2038–47. DOI : 10.1016 / j.str.2012.09.014 . PMC 3518701 . PMID 23085076 .  
  15. ^ Као У, Джин Х, Хуанг Н, Derebe М.Г., Левин Е.Ю., Kabaleeswaran В, Пан Y, Пунт М, любовь J, Вэн J, Быстрые М, Е. S, Клосс В, Бруни R, Мартинес-Хаккерт Е, Хендриксон WA , Рост Б., Джавич Дж. А., Раджашанкар К. Р., Цзян Ю., Чжоу М. (март 2011 г.). «Кристаллическая структура переносчика ионов калия ТрхХ» . Природа . 471 (7338): 336–40. Bibcode : 2011Natur.471..336C . DOI : 10,1038 / природа09731 . PMC 3077569 . PMID 21317882 .  
  16. Перейти ↑ Cao Y, Pan Y, Huang H, Jin X, Levin EJ, Kloss B, Zhou M (апрель 2013 г.). «Стробирование ионного канала TrkH с помощью связанного с ним белка RCK TrkA» . Природа . 496 (7445): 317–22. Bibcode : 2013Natur.496..317C . DOI : 10,1038 / природа12056 . PMC 3726529 . PMID 23598339 .  
  17. ↑ Vieira-Pires RS, Szollosi A, Morais-Cabral JH (апрель 2013 г.). «Строение транспортера калия KtrAB». Природа . 496 (7445): 323–8. Bibcode : 2013Natur.496..323V . DOI : 10,1038 / природа12055 . hdl : 10216/110345 . PMID 23598340 . 
  18. ^ Kong C, Цзэн W, Е. S, Chen L, Sauer DB, Lam Y, Derebe MG, Цзян Y (2012). «Отчетливые механизмы стробирования, выявленные структурами мультилигандного закрытого K (+) канала» . eLife . 1 : e00184. DOI : 10.7554 / eLife.00184 . PMC 3510474 . PMID 23240087 .  
  19. ^ Deller MC, Johnson HA, Miller MD, Spraggon G, Elsliger MA, Wilson IA, Lesley SA (2015). «Кристаллическая структура двухсубъединичного октамерного затворного кольца TrkA» . PLOS ONE . 10 (3): e0122512. Bibcode : 2015PLoSO..1022512D . DOI : 10.1371 / journal.pone.0122512 . PMC 4380455 . PMID 25826626 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Каналы, активируемые кальцием + калий +, в предметных заголовках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • «Активированные кальцием калиевые каналы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.