Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Общий рибонуклеозид с гикозидной связью и карбоциклический аналог рибонуклеозида. Svg

Карбоциклические нуклеозиды (также называемые карбануклеозидами) представляют собой аналоги нуклеозидов, в которых метиленовая группа заменяет атом кислорода фуранозного кольца. [1] Эти аналоги имеют азотистое основание, присоединенное к простому алкильному углероду, а не являющееся частью полуаминальной эфирной связи. В результате они обладают повышенной химической стабильностью. Они также обладают повышенной метаболической стабильностью, поскольку на них не влияют фосфорилазы и гидролазы, которые расщепляют гликозидную связь.между азотистым основанием и фуранозным кольцом нуклеозидов. Они сохраняют многие биологические свойства исходных нуклеозидов в отношении распознавания различными ферментами и рецепторами.

Карбоциклические нуклеозиды первоначально были ограничены пятичленной кольцевой системой, соответствующей размеру кольца нуклеозидов; однако этот термин был расширен до трех-, четырех- и шестичленных колец. [2] [3] [4]

3-, 4- и 6-членные карбоциклические нуклеозиды

Натуральные продукты [ править ]

Непланоцин А

Карбоциклические нуклеозиды с 5-членным кольцом, арстеромицин, аналог аденозина , и непланоцин A, циклопентеновый аналог аристеромицина, были выделены из природных источников. Оба они проявляют значительную биологическую активность в качестве противовирусных и противоопухолевых агентов. [1]

Классы [ править ]

Было получено большое количество новых карбоциклических нуклеозидов пиримидинов и пуринов , и многие из этих соединений обладают интересной биологической активностью.

Пиримидин карбоциклические нуклеозиды [ править ]

Циклопентенилцитозин (CPE-C)
C-BVDU

Циклопентенилцитозин (CPE-C) был разработан как сильнодействующее противоопухолевое и противовирусное средство (фаза 1 испытаний) [5] и продемонстрировал мощную антиортопоксвирусную активность, а также активность против вируса Западного Нила. [3] Карбоциклический (E) -5- (2-бромовинил) -2-дезоксиуридин ((+) C-BVDU) GR95168 обладает активностью против вируса простого герпеса типа l (HSV-1) и вируса ветряной оспы (VZV, ветряная оспа). и опоясывающий лишай) in vitro и in vivo. [6]

Карбоциклические нуклеозиды пурина [ править ]

Два гуанин противовирусного карбоциклических нуклеозиды, анти- ВИЧ агент абакавир и анти - гепатит агент энтекавир , являются ингибиторами обратной транскриптазы . Абакавир был разработан на основе рацемического (±) -карбовира, о котором в 1988 г. сообщил Роберт Винс как первый аналог карбоциклических нуклеозидов, показавший сильную активность против ВИЧ с низкой цитотоксичностью. [7] Позже было показано, что (-) энантиомер карбовира является биологически активной формой ингибирования ВИЧ. [8] Однако низкая растворимость карбовира в воде и низкая биодоступность при пероральном приеме, а также неэффективное проникновение в центральную нервную систему препятствовали его дальнейшему развитию в качестве средства против ВИЧ. Эти трудности были преодолены путем исследования аналогов пролекарств (-) карбовира, которые привели к получению 6-циклопропиламино-2-аминопуриннуклеозида абакавира [9], который был одобрен в 1998 г. FDA для лечения ВИЧ-инфекции.

  • Противовирусные карбоциклические пуриновые нуклеозиды

  • (-) Карбовир

  • Абакавир

  • Энтекавир

  • Карбоциклический 2'- ара- фтор-гуанозин

Энтекавир, A гуанозин аналог, был сообщен в 1997 году в качестве мощного и селективного ингибитора для вируса гепатита В , [10] и одобрен FDA в марте 2005 года для перорального лечения инфекции гепатита. О фторокарбоциклическом нуклеозиде карбоциклическом 2'- ара- фтор-гуанозине сообщалось в 1988 году как о первом примере карбоциклического аналога неприродного нуклеозида, который проявляет большую противогерпетическую активность против герпесвирусов HSV-1 и HSV-2 in vitro, чем его родительская фураноза. [11]

Синтез [ править ]

При синтезе карбоциклических нуклеозидов используются два подхода. [12] Линейные подходы к хиральным карбоциклическим нуклеозидам 2 основаны на построении гетероциклического основания на подходящем защищенном хиральном циклопентиламине ( 1 → 2 ). В конвергентном подходе интактное гетероциклическое основание непосредственно связано с соответствующим образом защищенным функционализированным карбоциклическим фрагментом ( 3 → 2 ).

История [ править ]

  • 1966: Впервые описан синтез рацемического (±) карбоциклического аналога аденозина. [13]
  • 1968: (-) энантиомер, названный аристеромицин. был выделен как метаболит Streptomyces citricolor . [14]
  • 1981: Выделение семейства непланоцинов карбоциклических нуклеозидов и, в частности, циклопентенильного производного непланоцина А из Ampukwiella regularis [15]
  • 1983: Первый энантиоспецифический синтез (-) аристеромицина и (-) непланоцина A [16]
  • 1986: Первый всесторонний обзор карбоциклических нуклеозидов, включая линейный химический синтез и биологические свойства этих ранних рацемических аналогов и природных продуктов аристеромицина и непланоцина А. [1]
  • 1988: Синтезирован первый фторкарбоциклический нуклеозид C-AFG, который был в 1000 раз более активен, чем исходный нуклеозид фуранозы, против HSV-1 и HSV-2 in vitro. [11]
  • 1988: Обзор синтеза фторокарбоциклических нуклеозидов Glaxo [17]
  • 1988: (±) -Карбовир впервые сообщил о высокой активности против ВИЧ и низкой цитотоксичности [7]
  • 1992: Первый всесторонний обзор синтеза хиральных карбоциклических нуклеозидов. [12]
  • 1994: Обзор, охватывающий рацемические циклопентилкарбоциклические нуклеозиды [18], был расширен за счет включения биоактивности карбоциклических нуклеозидов в 1998 году [19]
  • 1997: Абакавир, пролекарство (-) карбовира [9], одобренное FDA в декабре 1998 года для лечения ВИЧ-инфекции под торговым названием Ziagen ™.
  • 1997: Первое сообщение об энтекавире (BMS-200475) как мощном и селективном ингибиторе гепатита B [10], одобренном FDA в марте 2005 года для перорального лечения инфекции гепатита B. торговые наименования Baraclude или Entaliv.
  • 1998: Обзор новых разработок в области энантиоселективного синтеза циклопентилкарбоциклических нуклеозидов. [20]
  • 2003: Обзор новых достижений в энантиоселективном синтезе и биологических свойствах карбоциклических нуклеозидов, включая 3, 4 и 6-членные карбоциклические кольца. [4]
  • 2011: Обзор охватывает самые последние достижения в области синтеза и биологической активности карбоциклических нуклеозидов до сентября 2010 г. [3]
  • 2013: Два обзора наиболее репрезентативных методов асимметричного синтеза карбоциклических нуклеозидов с 1998 г. [21] [22]
  • 2014: Обзор синтеза карбоциклических нуклеозидов с участием метатезиса с замыканием цикла (RCM) в качестве ключевого этапа. [23]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Маркес В.Э., Лим М.И. (январь 1986 г.). «Карбоциклические нуклеозиды» . Обзоры медицинских исследований . 6 (1): 1–40. DOI : 10.1002 / med.2610060102 . PMID  3512934 . S2CID  221956841 .
  2. ↑ Zhu XF (март 2000 г.). «Последние достижения в синтезе карбоциклических нуклеозидов». Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты . 19 (3): 651–690. DOI : 10.1080 / 15257770008035015 . PMID 10843500 . S2CID 43360920 .  
  3. ^ a b c Ван Дж; Равал РК; Чу СК (август 2011 г.). «Последние достижения в области карбоциклических нуклеозидов: синтез и биологическая активность». В LH Zhang, Z Xi и J Chattopadhyaya (ред.). Лечебная химия нуклеиновых кислот . Хобокен: Джон Уайли и сыновья. С.  1 –100. ISBN 9780470596685.
  4. ^ a b Rodrguez JB, Comin MJ (март 2003 г.). «Новые достижения в энантиоселективном синтезе и биологических свойствах карбоциклических нуклеозидов». Миниобзоры по медицинской химии . 3 (2): 95–114. DOI : 10.2174 / 1389557033405331 . PMID 12570843 . 
  5. Перейти ↑ Marquez, VE (апрель 1996 г.). «КАРБКЦИКЛИЧЕСКИЕ НУКЛЕОЗИДЫ». В Э. Де Клерк (ред.). Достижения в разработке противовирусных препаратов . 2 . JAI Press Inc., стр. 89–146. ISBN 1-55938-693-2.
  6. ^ Кэмерон JM (декабрь 1993). «Новые антигерпесные препараты в разработке». Обзоры в медицинской вирусологии . 3 (4): 225–236. DOI : 10.1002 / rmv.1980030406 .
  7. ^ а б Винс Р., Хуа М., Браунелл Дж., Далуге С., Ли Ф., Шеннон В.М., Лавель Г.С., Куоллс Дж., Вейслоу О.С., Кисер Р., Канонико PG (октябрь 1988 г.). «Сильная и селективная активность нового аналога карбоциклических нуклеозидов (карбовир: NSC 614846) против вируса иммунодефицита человека in vitro» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 156 (2): 1046–1053. DOI : 10.1016 / S0006-291X (88) 80950-1 . PMID 2847711 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  8. Перейти ↑ Carter SG, Kessler JA, Rankin CD (июнь 1990). «Активность (-) - карбовира и 3'-азидо-3'-дезокситимидина против вируса иммунодефицита человека in vitro» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 34 (6): 1297–1300. DOI : 10.1128 / AAC.34.6.1297 . PMC 171808 . PMID 2393292 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  9. ^ a b Daluge SM, Good SS, Faletto MB, Miller WH, St Clair MH, Boone LR, Tisdale M, Parry NR, Reardon JE, Dornsife RE, Averett DR (май 1997 г.). «1592U89, новый аналог карбоциклических нуклеозидов с сильной селективной активностью против вируса иммунодефицита человека» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 41 (5): 1082–1093. DOI : 10.1128 / AAC.41.5.1082 . PMC 163855 . PMID 9145874 .  
  10. ^ a b Bisacchi GS, Chao ST, Bachard C, Daris JP, Innaimo S, Jacobs GA, Kocy O, Lapointe P, Martel A, Merchant ZL, Slusarchyk WA (январь 1997 г.). «BMS-200475, новый карбоциклический аналог 2'-дезоксигуанозина с сильной и селективной активностью против вируса гепатита B in vitro». Письма по биоорганической и медицинской химии . 7 (2): 127–132. DOI : 10.1016 / S0960-894X (96) 00594-X .
  11. ^ a b Borthwick AD, Butt S, Biggadike K, Exall AM, Roberts SM, Youds PM, Kirk BE, Booth BR, Cameron JM, Cox SW, Marr CL (1988). «Синтез и ферментативное разрешение карбоциклического 2- ара- фтор-гуанозина: новый мощный противогерпетический агент». Журнал химического общества, химические коммуникации (10): 656–658. DOI : 10.1039 / C39880000656 .
  12. ^ a b Borthwick AD, Biggadike K (1992). «Синтез хиральных карбоциклических нуклеозидов». Тетраэдр . 48 (4): 571–623. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (01) 88122-9 .
  13. ^ Шили YF, Clayton JD (август 1966). «9- [β-DL-2α, 3α-дигидрокси-4β- (гидроксиметил) циклопентил] аденин, карбоциклический аналог аденозина». Журнал Американского химического общества . 88 (16): 3885–3887. DOI : 10.1021 / ja00968a055 .
  14. ^ Кусака Т, Ямамото Н, Шибата М, Muroi М, Kishi Т, Mizuno К (1968). «Streptomyces citricolor nov. Sp. И новый антибиотик аристеромицин» . Журнал антибиотиков . 21 (4): 255–263. DOI : 10,7164 / antibiotics.21.255 . PMID 5671989 . 
  15. ^ Yaginuma S, Муто N, Tsujino М, Sudate Y, Хаяси М, Отани М (1981). «Исследования непланоцина А, нового противоопухолевого антибиотика. I. Производящий организм, выделение и характеристика» . Журнал антибиотиков . 34 (4): 359–366. DOI : 10,7164 / antibiotics.34.359 . PMID 7275815 . 
  16. ^ Арита M, Адачи K, Ито Y, Sawai H, M Ohno (июнь 1983). «Энантиоселективный синтез карбоциклических нуклеозидов (-) - аристеромицин и (-) - непланоцин А с помощью химико-ферментативного подхода». Журнал Американского химического общества . 105 (12): 4049–4055. DOI : 10.1021 / ja00350a050 .
  17. ^ Робертс SM; Biggadike K; Borthwick AD; Кирк BE (1988). «Синтез некоторых противовирусных карбоциклических нуклеозидов». В PR Leeming (ред.). Разделы медицинской химии . Лондон: Королевское химическое общество. С. 172–188. ISBN 0-85186-726-X.
  18. ^ Agrofoglio л, Suhas Е, Farese А, Презерватив R, Шаллан СР, граф РА, Гедж Р (декабрь 1994). «Синтез карбоциклических нуклеозидов». Тетраэдр . 50 (36): 10611–10670. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (01) 89258-9 .
  19. ^ Agrofoglio LA; Challand SR (1998). «Химия карбоциклических нуклеозидов, Биологическая активность карбоциклических нуклеозидов». В Agrofoglio LA, Challand SR (ed.). Ациклические, карбоциклические и L-нуклеозиды . Дордрехт: Kluwer Academic Publishers. С. 174–284. ISBN 978-94-010-3734-1.
  20. ^ Crimmins MT (август 1998). «Новые разработки в энантиоселективном синтезе циклопентилкарбоциклических нуклеозидов». Тетраэдр . 54 (32): 9229–9272. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (98) 00320-2 .
  21. ↑ Leclerc E (февраль 2013 г.). «Химический синтез карбоциклических аналогов нуклеозидов». Химический синтез аналогов нуклеозидов . Хобокен: Джон Уайли и сыновья. С. 535–604. DOI : 10.1002 / 9781118498088.ch12 . ISBN 9781118498088.
  22. ^ Boutureira O, Matheu MI, Диас Y, Кастийон S (март 2013). «Успехи в энантиоселективном синтезе карбоциклических нуклеозидов». Обзоры химического общества . 42 (12): 5056–5072. DOI : 10.1039 / C3CS00003F . PMID 23471263 . 
  23. ^ Mulamoottil В.А., Найяк A, Jeong LS (июль 2014). «Последние достижения в синтезе карбоциклических нуклеозидов через метатезис с замыканием кольца». Азиатский журнал органической химии . 3 (7): 748–761. DOI : 10.1002 / ajoc.201402032 .