Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Абакавир , продаваемый под торговой маркой Ziagen , представляет собой лекарство, используемое для профилактики и лечения ВИЧ / СПИДа . [1] [2] Подобно другим ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) аналогов нуклеозидных аналогов , абакавир используется вместе с другими лекарствами от ВИЧ и не рекомендуется сам по себе. [3] Он принимается внутрь в виде таблеток или раствора и может применяться у детей старше трех месяцев. [1] [4]

Абакавир обычно хорошо переносится. [4] Общие побочные эффекты включают рвоту, проблемы со сном , лихорадку и чувство усталости. [1] Более серьезные побочные эффекты включают гиперчувствительность , повреждение печени и лактоацидоз . [1] Генетическое тестирование может определить, подвержен ли человек повышенному риску развития гиперчувствительности. [1] Симптомы гиперчувствительности включают сыпь, рвоту и одышку. [4] Абакавир относится к классу препаратов НИОТ, которые блокируют обратную транскриптазу , фермент, необходимый для репликации вируса ВИЧ .[5] В классе НИОТ абакавир представляет собой карбоциклический нуклеозид . [1]

Абакавир был запатентован в 1988 г. и одобрен для использования в США в 1998 г. [6] [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Он доступен как непатентованный препарат . [1] Обычно абакавир используется вместе с другими лекарствами от ВИЧ, такими как абакавир / ламивудин / зидовудин , абакавир / долутегравир / ламивудин и абакавир / ламивудин . [4] [5] Комбинация абакавир / ламивудин также является важным лекарством. [8]

Медицинское использование [ править ]

Две таблетки Абакавира по 300 мг

Таблетки и раствор для приема внутрь абакавира в сочетании с другими антиретровирусными средствами показаны для лечения инфекции ВИЧ-1.

Абакавир всегда следует использовать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Абакавир не следует добавлять в качестве единственного агента, когда схемы антиретровирусной терапии меняются из-за потери вирусологического ответа.

Побочные эффекты [ править ]

Общие побочные реакции включают тошноту , головную боль , усталость , рвоту , диарею , потерю аппетита и проблемы со сном . Редкие, но серьезные побочные эффекты включают реакцию гиперчувствительности, такую ​​как сыпь , повышенный уровень АСТ и АЛТ , депрессия , беспокойство , лихорадка / озноб , URI, лактоацидоз , гипертриглицеридемия и липодистрофия . [9] [10]

Людям с заболеваниями печени следует с осторожностью применять абакавир, поскольку он может усугубить их состояние. Признаки проблем с печенью включают тошноту и рвоту, боль в животе , темную мочу, пожелтение кожи и пожелтение белков глаз. Использование нуклеозидных препаратов, таких как абакавир, очень редко может вызвать лактоацидоз . Признаки лактоацидоза включают быстрое или нерегулярное сердцебиение , необычную мышечную боль , усталость, затрудненное дыхание и боль в животе с тошнотой и рвотой. [11]Абакавир также может привести к воспалительному синдрому восстановления иммунитета, изменению жировых отложений, а также к повышенному риску сердечного приступа. [ требуется медицинская цитата ]

Устойчивость к абакавиру развилась в лабораторных вариантах ВИЧ, которые также устойчивы к другим ВИЧ-специфическим антиретровирусным препаратам, таким как ламивудин , диданозин и залцитабин . Штаммы ВИЧ, устойчивые к ингибиторам протеазы , вряд ли будут устойчивы к абакавиру. [ требуется медицинская цитата ]

Абакавир противопоказан к применению у детей младше трех месяцев. [ требуется медицинская цитата ]

Мало что известно о последствиях передозировки Абакавира. Пострадавших от передозировки следует доставить в отделение неотложной помощи больницы для лечения. [ требуется медицинская цитата ]

Синдром гиперчувствительности [ править ]

Гиперчувствительность к абакавиру тесно связана со специфическим аллелем в локусе человеческого лейкоцитарного антигена B, а именно HLA-B * 5701 . [12] [13] [14] Существует связь между распространенностью HLA-B * 5701 и происхождением. Распространенность аллеля оценивается в среднем от 3,4 до 5,8 процента в популяциях европейского происхождения, 17,6 процента у американцев индийского происхождения , 3,0 процента у испаноязычных американцев и 1,2 процента у американцев китайского происхождения . [15] [16] Распространенность HLA-B * 5701 среди африканского населения сильно различается. У афроамериканцев, распространенность оценивается в среднем в 1,0 процента, 0 процентов в йоруба из Нигерии , 3,3 процента в лухья из Кении и 13,6 процента в масаи из Кении, хотя средние значения получены на основе сильно варьирующихся частот в группах выборки. . [17]

Общие симптомы синдрома гиперчувствительности к абакавиру включают лихорадку , недомогание , тошноту и диарею . У некоторых пациентов также может появиться кожная сыпь . [18] Симптомы АГЧ обычно проявляются в течение шести недель после лечения абакавиром, хотя их можно спутать с симптомами ВИЧ , синдромом восстановления иммунитета, синдромами гиперчувствительности, связанными с другими препаратами, или инфекциями. [19] США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило предупреждение относительно абакавира и абакавира содержащих препаратов 24 июля 2008, [20]и одобренная FDA этикетка препарата для абакавира рекомендует предварительный скрининг на аллель HLA-B * 5701 и использование альтернативной терапии у пациентов с этим аллелем. [21] Кроме того, Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики и Голландская рабочая группа по фармакогенетике рекомендуют использовать альтернативную терапию у лиц с аллелем HLA-B * 5701. [22] [23]

Патч-тест

Кожный патч-тест также может использоваться для определения того, будет ли человек испытывать реакцию гиперчувствительности на абакавир, хотя некоторые пациенты, предрасположенные к развитию АГЧ, могут не реагировать на патч-тест. [24]

Развитие подозреваемых реакций гиперчувствительности на абакавир требует немедленного и постоянного прекращения терапии абакавиром у всех пациентов, включая пациентов, не обладающих аллелем HLA-B * 5701. 1 марта 2011 года FDA проинформировало общественность о продолжающемся обзоре безопасности абакавира и о возможном повышенном риске сердечного приступа, связанного с этим препаратом. [25] Однако метаанализ 26 исследований, проведенных FDA, не обнаружил никакой связи между употреблением абакавира и сердечным приступом [26] [27]

Иммунопатогенез [ править ]

Механизм, лежащий в основе синдрома гиперчувствительности к абакавиру, связан с изменением белкового продукта HLA-B * 5701 . Абакавир связывается с высокой специфичностью с белком HLA-B * 5701, изменяя форму и химический состав антигенсвязывающей щели. Это приводит к изменению иммунологической толерантности и последующей активации абакавир-специфичных цитотоксических Т-клеток , которые вызывают системную реакцию, известную как синдром гиперчувствительности к абакавиру. [28]

Взаимодействие [ править ]

Абакавир и вообще НИОТ не подвергаются метаболизму в печени и поэтому очень ограниченно (или совсем не взаимодействуют) с ферментами CYP и лекарствами, которые влияют на эти ферменты. При этом все еще существует несколько взаимодействий, которые могут повлиять на абсорбцию или доступность абакавира. Ниже приведены некоторые из общепринятых взаимодействий лекарств и пищевых продуктов, которые могут иметь место при одновременном применении абакавира:

  • Ингибиторы протеазы, такие как типранавир или ритоновир, могут снижать концентрацию абакавира в сыворотке крови за счет индукции глюкуронизации . Абакавир метаболизируется как алкогольдегидрогеназой, так и глюкуронизацией. [29] [30]
  • Этанол может привести к повышению уровня абакавира за счет ингибирования алкогольдегидрогеназы. Абакавир метаболизируется как алкогольдегидрогеназой, так и глюкуронизацией. [29] [31]
  • Метадон может снизить терапевтический эффект абакавира. Абакавир может снизить концентрацию метадона в сыворотке крови. [32] [33]
  • Орлистат может снизить концентрацию антиретровирусных препаратов в сыворотке крови. Механизм этого взаимодействия полностью не установлен, но есть подозрения, что это связано со снижением абсорбции абакавира орлистатом. [34]
  • Кабозантиниб : препараты из семейства ингибиторов MPR2 (ингибиторы белка 2, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью), такие как абакавир, могут повышать концентрацию кабозантиниба в сыворотке крови. [35]

Механизм действия [ править ]

Абакавир - это нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, который подавляет репликацию вируса . Это аналог гуанозина, который фосфорилируется до карбовира трифосфата (CBV-TP). CBV-TP конкурирует с вирусными молекулами и встраивается в вирусную ДНК . Как только CBV-TP интегрируется в вирусную ДНК, транскрипция и обратная транскриптаза ВИЧ ингибируются. [36]

Фармакокинетика [ править ]

Абакавир назначается перорально и быстро всасывается с высокой биодоступностью, составляющей 83%. [37] Раствор и таблетка имеют сопоставимые концентрации и биодоступность. Абакавир можно принимать независимо от приема пищи. [38]

Абакавир может преодолевать гематоэнцефалический барьер . Абакавир метаболизируется главным образом через ферменты алкогольдегидрогеназу и глюкуронилтрансферазу до неактивных метаболитов карбоксилата и глюкуронида . Она имеет период полураспада около 1,5-2,0 часов. Если у человека печеночная недостаточность , период полувыведения абакавира увеличивается на 58%. [39]

Абакавир выводится с мочой (83%) и калом (16%). [40] Неясно, можно ли удалить абакавир с помощью гемодиализа или перитонеального диализа . [36]

История [ править ]

Роберт Винс и Сьюзан Далуге вместе с Мэй Хуа, ученым из Китая, разработали лекарство в 80-х годах. [41] [42] [43]

Абакавир был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США 18 декабря 1998 года и, таким образом, является пятнадцатым одобренным антиретровирусным препаратом в Соединенных Штатах. [44] Его патент истек в Соединенных Штатах на 26 декабря 2009 года [ править ]

Синтез [ править ]

Синтез абакавира: [45]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h «Абакавир сульфат» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 21 августа 2017 года . Проверено 31 июля 2015 года .
  2. ^ «Аббревиатуры названий лекарств. Рекомендации по АРВ для взрослых и подростков» . AIDSinfo . Архивировано 9 ноября 2016 года . Проверено 8 ноября +2016 .
  3. ^ «Рекомендации по АРВ-терапии для взрослых и подростков» . AIDSinfo . Архивировано 9 ноября 2016 года . Проверено 8 ноября +2016 .
  4. ^ а б в г Юэн Г.Дж., Веллер С., Пейкс Г.Э. (2008). «Обзор фармакокинетики абакавира». Клиническая фармакокинетика . 47 (6): 351–71. DOI : 10.2165 / 00003088-200847060-00001 . PMID 18479171 . S2CID 31107341 .  
  5. ^ a b «Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ или« ядерные бомбы ») - ВИЧ / СПИД» . www.hiv.va.gov . Архивировано 9 ноября 2016 года . Проверено 8 ноября +2016 .
  6. ^ Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 505. ISBN 9783527607495. Архивировано 8 сентября 2017 года.
  7. ^ Кейн, Бриджит М. (2008). Препараты для лечения ВИЧ / СПИДа . Издание информационной базы. п. 56. ISBN 9781438102078. Архивировано 8 сентября 2017 года.
  8. ^ a b Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ «Побочные реакции на абакавир» . Epocrates Online .
  10. ^ Факты о профессиональных наркотиках
  11. ^ "Абакавир" . AIDSinfo . Архивировано 6 марта 2017 года . Проверено 8 ноября +2016 .
  12. ^ Маллал S, Филлипс E, Карози G и др. (2008). «Скрининг HLA-B * 5701 на гиперчувствительность к абакавиру» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (6): 568–579. DOI : 10.1056 / nejmoa0706135 . PMID 18256392 . 
  13. ^ Раух А., Нолан Д., Мартин А. и др. (2006). «Проспективный генетический скрининг снижает частоту реакций гиперчувствительности на абакавир в когортном исследовании ВИЧ в Западной Австралии» . Клинические инфекционные болезни . 43 (1): 99–102. DOI : 10.1086 / 504874 . PMID 16758424 . 
  14. Перейти ↑ Dean L (2015). «Абакавир терапия и генотип HLA-B * 57: 01» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520363 . Код книжной полки: NBK315783 . Проверено 14 января 2019 . 
  15. ^ Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M и др. (2002). «Генетические вариации в области HLA-B и реакции гиперчувствительности к абакавиру». Ланцет . 359 (9312): 1121–1122. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (02) 08158-8 . PMID 11943262 . S2CID 9434238 .  
  16. ^ Маллал С., Нолан Д., Витт С. и др. (2002). «Связь между присутствием HLA * B5701, HLA-DR7 и HLA-DQ3 и гиперчувствительностью к ингибитору обратной транскриптазы ВИЧ-1 абакавиру». Ланцет . 359 (9308): 727–732. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (02) 07873-X . PMID 11888582 . S2CID 12923232 .  
  17. ^ Rotimi CN, Jorde LB (2010). «Истоки и болезни в эпоху геномной медицины». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (16): 1551–1558. DOI : 10.1056 / nejmra0911564 . PMID 20942671 . 
  18. ^ Phillips E, Mallal S (2009). «Успешный перевод фармакогенетики в клинику: пример абакавира». Молекулярная диагностика и терапия . 13 (1): 1–9. DOI : 10.1007 / bf03256308 . ISSN 1177-1062 . PMID 19351209 . S2CID 45896364 .   
  19. ^ Phillips E, Mallal S (2007). «Лекарственная гиперчувствительность при ВИЧ». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 7 (4): 324–330. DOI : 10.1097 / aci.0b013e32825ea68a . PMID 17620824 . S2CID 37549824 .  
  20. ^ «Информация для медицинских работников: абакавир (продается как Ziagen) и лекарства, содержащие абакавир» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 24 июля 2008. Архивировано из оригинала 11 декабря 2013 года . Проверено 29 ноября 2013 года .
  21. ^ «Зиаген-таблетка сульфата абакавира, этикетка с пленочным покрытием» . DailyMed . 30 сентября 2015. Архивировано 11 января 2017 года . Проверено 9 сентября 2019 .
  22. ^ Свен JJ, Nijenhuis M, de Boer A, et al. (Май 2011 г.). «Фармакогенетика: от скамейки к байту - обновление рекомендаций» . Clin Pharmacol Ther . 89 (5): 662–73. DOI : 10.1038 / clpt.2011.34 . PMID 21412232 . S2CID 2475005 .  
  23. ^ Мартин М.А., Хоффман Дж. М., Фреймут Р. Р. и др. (Май 2014 г.). «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики для генотипа HLA-B и дозирования абакавира: обновление 2014 г.» . Clin Pharmacol Ther . 95 (5): 499–500. DOI : 10.1038 / clpt.2014.38 . PMC 3994233 . PMID 24561393 .  
  24. ^ Shear NH, Milpied B, Bruynzeel DP и др. (2008). «Обзор тестирования на лекарственные пластыри и его значение для врачей, занимающихся ВИЧ». СПИД . 22 (9): 999–1007. DOI : 10,1097 / qad.0b013e3282f7cb60 . PMID 18520343 . S2CID 2972984 .  
  25. ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарств: обновление обзора безопасности абакавира и возможное повышение риска сердечного приступа» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 1 марта 2011 . Проверено 9 сентября 2019 .
  26. ^ «Предупреждение FDA: Абакавир - Постоянный обзор безопасности: Возможный повышенный риск сердечного приступа» . Drugs.com . Архивировано 10 декабря 2013 года . Проверено 29 ноября 2013 года .
  27. ^ Ding X, Andraca-Carrera E, Cooper C и др. (Декабрь 2012 г.). «Отсутствие связи между употреблением абакавира и инфарктом миокарда: результаты метаанализа FDA». J Acquir Immune Defic Syndr . 61 (4): 441–7. DOI : 10.1097 / QAI.0b013e31826f993c . PMID 22932321 . S2CID 7997822 .  
  28. ^ Иллинг П. Т., Вивиан Дж. П., Дудек Н. Л. и др. (2012). «Иммунная самореактивность, вызванная репертуаром HLA-пептидов, модифицированных лекарственными средствами». Природа . 486 (7404): 554–8. Bibcode : 2012Natur.486..554I . DOI : 10.1038 / nature11147 . PMID 22722860 . S2CID 4408811 .  
  29. ^ a b Информация о предписании. Зиаген (абакавир). Парк исследовательского треугольника, Северная Каролина: GlaxoSmithKline, июль 2002 г.
  30. ^ Vourvahis М, Кашуба AD (2007). «Механизмы фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий, связанных с типранавиром, усиленным ритонавиром». Фармакотерапия . 27 (6): 888–909. DOI : 10,1592 / phco.27.6.888 . PMID 17542771 . S2CID 23591048 .  
  31. ^ McDowell JA, Chittick GE, Stevens CP и др. (2000). " " , "Фармакокинетическое взаимодействие абакавира (1592U89) и этанола у взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека" . Противомикробные агенты Chemother . 44 (6): 1686–90. DOI : 10,1128 / aac.44.6.1686-1690.2000 . PMC 89933 . PMID 10817729 .  
  32. ^ Беренгер Дж, Перес-Элиас М.Дж., Беллон Дж. М. и др. (2006). «Эффективность и безопасность абакавира, ламивудина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших антиретровирусную терапию: результаты большой многоцентровой наблюдательной группы». J Acquir Immune Defic Syndr . 41 (2): 154–159. DOI : 10,1097 / 01.qai.0000194231.08207.8a . PMID 16394846 . S2CID 17609676 .  
  33. ^ Долофин (метадон) [информация о назначении]. Колумбус, Огайо: Roxane Laboratories, Inc.; Март 2015 г.
  34. ^ Gervasoni C, Cattaneo D, Di Cristo V и др. (2016). «Орлистат: потеря веса за счет повторного заражения ВИЧ» . J Antimicrob Chemother . 71 (6): 1739–1741. DOI : 10,1093 / JAC / dkw033 . PMID 26945709 . 
  35. ^ Cometriq (кабозантиниб) [информация по назначению]. Южный Сан-Франциско, Калифорния: Exelixis, Inc.; Май 2016.
  36. ^ a b Информация о продукте: таблетки для приема внутрь ZIAGEN (R), раствор для приема внутрь, таблетки для приема внутрь сульфата абакавира, раствор для приема внутрь. ViiV Healthcare (по производителям), Research Triangle Park, NC, 2015.
  37. ^ Абакавир: абсолютная биодоступность, биоэквивалентность трех пероральных препаратов и действие пищи . Г. Е. Читтик, К. Гиллотин, Дж. А. Макдауэлл, Ю. Лу, К. Д. Эдвардс, В. Т. Принц, Д. С. Штейн. Принадлежности, PMID : 10453964 doi : 10.1592 / phco.19.11.932.31568 .
  38. ^ Амелия Джонс. Требования к питанию для лекарств против ВИЧ , май 2019 г.
  39. ^ « Фармакокинетика абакавира при печеночной дисфункции ». Дэвид Л. Уайлс, Джон Г. Гербер, Клинические инфекционные заболевания, том 40, выпуск 6, 15 марта 2005 г., страницы 909–910, опубликовано: 15 марта 2005 г.
  40. ^ « Обзор фармакокинетики абакавира ». Джеффри Дж. Юн, Стив Веллер, Гэри Э. Пейкс. Принадлежности, PMID : 18479171 doi : 10.2165 / 00003088-200847060-00001 .
  41. ^ "Доктор Роберт Винс - 2010 Призывник" . Зал славы изобретателей Миннесоты. Архивировано из оригинального 15 февраля 2016 года . Проверено 10 февраля +2016 .
  42. ^ "Роберт Винс, доктор философии (список преподавателей)" . Университет Миннесоты. Архивировано 17 февраля 2016 года.
  43. ^ Daluge SM, Good SS, Faletto MB, et al. (Май 1997 г.). «1592U89, новый аналог карбоциклических нуклеозидов с сильной селективной активностью против вируса иммунодефицита человека» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 41 (5): 1082–1093. DOI : 10.1128 / AAC.41.5.1082 . PMC 163855 . PMID 9145874 .  
  44. ^ Мэри Аннетт Банах. « Как клиницисты, занимающиеся ВИЧ-инфекцией, приобретают репрезентативную беглость: исследование наставника , связанного с устойчивостью к ВИЧ », Калифорнийский университет , Беркли, 2003 г.
  45. ^ Crimmins MT, King BW (1996). «Эффективный асимметричный подход к карбоциклическим нуклеозидам: асимметричный синтез 1592U89, мощного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ». Журнал органической химии . 61 (13): 4192–4193. DOI : 10.1021 / jo960708p . PMID 11667311 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дин Л. (апрель 2018 г.). «Абакавир терапия и генотип HLA-B * 57: 01» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520363 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Абакавир» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Абакавира сульфат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Путь абакавира на PharmGKB