Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кармофур
Carmofur.svg
Клинические данные
Другие имена1-гексилкарбамоил-5-фторурацил, HCFU, N-гексилкарбамоил-5-фторурацил, ямафул, NCGC00095165-01, гексилкарбамоилфторурацил, 61422-45-5, UNII-HA82M3RAB2, CCRISoroN3-1-11H, флуороурацил, CRISO 2759, CO-11H гексилкарбамоил-, BRN 0888898, HA82M3RAB2, 1 (2H) -пиримидинкарбоксамид, 5-фтор-N-гексил-3,4,
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Идентификаторы
  • 5- фтор- N- гексил-2,4-диоксопиримидин-1-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.216.315 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 11 H 16 F N 3 O 3
Молярная масса257,265  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • ССС (= O) N1C = C (C (= O) NC1 = O) F
  • InChI = 1S / C11H16FN3O3 / c1-2-3-4-5-6-13-10 (17) 15-7-8 (12) 9 (16) 14-11 (15) 18 / h7H, 2-6H2, 1H3, (H, 13,17) (H, 14,16,18) ☒N
  • Ключ: AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N ☒N
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Кармофур ( INN ) или HCFU (1-гексилкарбамоил-5-фторурацил) - аналог пиримидина, используемый в качестве противоопухолевого средства. Это производное фторурацила , являющегося замаскированным липофильным слоем аналогом 5-FU, который можно вводить перорально. [1]

Биология [ править ]

Пролекарство кармофура попадает в организм и поглощается в кишечнике, преодолевая проблему разложения 5-ФУ дигидропиримидиндегидрогеназой . Попадая внутрь клетки, пролекарство кармофура превращается в 5-ФУ.

Механизм действия [ править ]

Традиционно считается, что механизм действия пролекарства кармофура связан с образованием 5-ФУ . [2] Однако кармофур является сильнодействующим ингибитором кислой церамидазы (АК). [2] Церамид влияет на выживаемость, рост и смерть раковых клеток. [2] Подавление активности AC повышает чувствительность опухолевых клеток к действию противоопухолевых средств и радиации. [2] Кармофур, намного более эффективный, чем темозоломид , считается низкомолекулярным препаратом, способным убивать глиобластомы у взрослых и детей. [3] [4]

Лекарственное использование [ править ]

Маркетинг кармофура начался в 1981 году. Кармофур в течение многих лет также использовался в качестве адъювантной химиотерапии для пациентов с радикально удаленным колоректальным раком в Китае, Японии и Финляндии. [5] Испытания и метаанализы подтвердили, что препарат эффективен для пациентов с этим типом рака, увеличивая их выживаемость. [6]

Было показано, что кармофур ингибирует основную протеазу SARS-CoV-2 и, следовательно, является многообещающим ведущим соединением для разработки нового противовирусного лечения COVID-19 . [7]

Побочные эффекты [ править ]

Как и фторурацил, кармофур, как известно, вызывает лейкоэнцефалопатию , характеризующуюся прогрессирующим повреждением белого вещества головного мозга с симптомами, напоминающими инсульт. [8] [9] [10]

Клинические испытания малой гепатоцеллюлярной карциномы были преждевременно прекращены, поскольку 56% леченных пациентов имели неприемлемые побочные эффекты. Более того, лечение не имело преимущества в выживаемости для больных раком 1 и 2 стадии. [11] Это может быть причиной того, что кармофур не получил одобрения FDA в США. [1]

Химический синтез [ править ]

Ozaki et al. сообщил о синтезе кармофура путем обработки 5-ФУ фосгеном и гексиламином. [12] Xiong et al. сообщили об альтернативном подходе к синтезу кармофура. Химические препараты и составы можно найти здесь. [1]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Шелтон Дж., Лу Х, Холленбо Дж. А., Чо Дж. Х., Амблард Ф., Схинази РФ (декабрь 2016 г.). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и основных аналогов» . Chem Ред . 116 (23): 14379–14455. DOI : 10.1021 / acs.chemrev.6b00209 . PMC  7717319 . PMID  27960273 .
  2. ^ a b c d Реалини, Наталья; Солорзано, Карлос; Паглюка, Кьяра; Пиццирани, Даниэла; Армиротти, Андреа; Лучани, Розария; Паола Кости, Мария; Бандиера, Тициано; Пиомелли, Даниэле (январь 2013 г.). «Открытие сильнодействующих ингибиторов кислой церамидазы с хемосенсибилизирующей активностью in vitro» . Научные отчеты . 3 (1035): 1035. DOI : 10.1038 / srep01035 . PMC 3539145 . PMID 23301156 .  
  3. ^ Доан, Нинь Б .; Nguyen, Ha S .; Монтур, Эндрю; Аль-Гизавий, Мона М .; Mueller, Wade M .; Курпад, Шекар; Rand, Scott D .; Коннелли, Дженнифер М .; Читамбар, Кристофер Р. (2017-03-01). «Кислая церамидаза - новая лекарственная мишень для лечения опухолей головного мозга у детей» . Oncotarget . 8 (15): 24753–24761. DOI : 10.18632 / oncotarget.15800 . ISSN 1949-2553 . PMC 5421885 . PMID 28445970 .   
  4. ^ Доан, Нинь Б .; Альхаджала, Хишам; Аль-Гизавий, Мона М .; Mueller, Wade M .; Rand, Scott D .; Коннелли, Дженнифер М .; Кокран, Элизабет Дж .; Читамбар, Кристофер Р .; Кларк, Пол (23.11.2017). «Кислая церамидаза и ее ингибиторы: лекарственная мишень de novo и новый класс лекарств для высокоэффективного уничтожения стволовых клеток рака глиобластомы» . Oncotarget . 8 (68). DOI : 10.18632 / oncotarget.22637 . ISSN 1949-2553 . PMC 5762539 . PMID 29348854 .   
  5. Перейти ↑ Sakamoto J, Oba K, Matsui T, Kobayashi M (октябрь 2006 г.). «Эффективность пероральных противоопухолевых средств при колоректальном раке». Dis. Прямая кишка . 49 (10 Suppl): S82–91. DOI : 10.1007 / s10350-006-0601-7 . PMID 17106820 . 
  6. ^ Сакамото, J; Хамада, С; Рахман, М; Кодаира, S; Ито, К; Наказато, H; Охаши, Й; Ясутоми, М. (2005). «Мета-анализ данных отдельных пациентов адъювантной терапии кармофуром у пациентов с радикально удаленным раком толстой кишки» . Японский журнал клинической онкологии . 35 (9): 536–544. DOI : 10.1093 / jjco / hyi147 . PMID 16155120 . 
  7. ^ "Структурная основа для ингибирования основной протеазы SARS-CoV-2 противоопухолевым препаратом кармофур" . Структурная и молекулярная биология природы . Декабрь 2020 г. doi : 10.1038 / s41594-020-0440-6 .
  8. ^ Ямада Т., Окамура С., Окадзаки Т. и др. (Июнь 1989 г.). «Лейкоэнцефалопатия после лечения кармофуром: описание случая и обзор японской литературы». Азия Океания J Obstet Gynaecol . 15 (2): 161–8. DOI : 10.1111 / j.1447-0756.1989.tb00171.x . PMID 2667512 . 
  9. Перейти ↑ Mizutani T (февраль 2008 г.). «[Лейкоэнцефалопатия, вызванная противоопухолевыми препаратами]». Мозговой нерв (на японском). 60 (2): 137–41. PMID 18306661 . 
  10. ^ Бэхринг JM, Фулбрайт РК (май 2008). «Отсроченная лейкоэнцефалопатия с инсультом у реципиентов химиотерапии». J Neurol Neurosurg Psychiatry . 79 (5): 535–9. DOI : 10.1136 / jnnp.2007.123737 . PMID 17682013 . 
  11. ^ Ямамото М, Арий S, Сугахар К, Т Тобы (март 1996). «Адъювантная пероральная химиотерапия для предотвращения рецидива после радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы». Br J Surg . 83 (3): 336–40. DOI : 10.1002 / bjs.1800830313 . PMID 8665186 . 
  12. ↑ Ozaki S, Nagase T, Ahmad S, Tamai H, Hoshi A, Iigo M (1987). «Синтез и противоопухолевая активность производных 1- или 3- (альфа-гетерозамещенные) алкил-5-фторурацила». Nucleic Acids Symp Ser . 18 (18): 1–4. PMID 3697106 .