Химическая генетика является исследованием функции белков и сигнальной трансдукция путей в клетках с помощью скрининга из библиотек химических из небольших молекул . [1] Химическая генетика аналогична классическому генетическому скринингу, при котором в организмы вводятся случайные мутации, наблюдается фенотип этих мутантов и, наконец, определяется конкретная генная мутация ( генотип ), которая вызвала этот фенотип. В химической генетике фенотип нарушается не введением мутаций, а воздействием низкомолекулярных инструментальных соединений. Фенотипический скринингхимических библиотек используется для идентификации лекарств-мишеней ( прямая генетика ) или для проверки этих мишеней в экспериментальных моделях болезней ( обратная генетика ). [2] Недавние применения этой темы были связаны с передачей сигналов, которая может сыграть роль в открытии новых методов лечения рака. [3] Химическая генетика может служить объединяющим исследованием химии и биологии. [4] [5] Впервые этот подход был предложен Тимом Митчисоном в 1994 году в статье, опубликованной в журнале Chemistry & Biology, под названием «На пути к фармакологической генетике». [6]
Метод
Химический генетический скрининг выполняется с использованием библиотек небольших молекул, которые имеют известную активность или просто различные химические структуры. Эти скрининги можно проводить в режиме высокой производительности с использованием 96-луночных планшетов, где каждая лунка содержит клетки, обработанные уникальным соединением. В дополнение к клеткам, эмбрионы Xenopus или рыбок данио также могут быть подвергнуты скринингу в 96-луночном формате, где соединения растворены в среде, в которой растут эмбрионы. Эмбрионы развиваются до интересующей стадии, а затем можно анализировать фенотип. Для определения токсичных и оптимальных концентраций можно протестировать несколько концентраций. [7] [8]
Приложения
Добавление соединений к развивающимся эмбрионам позволяет понять механизм действия лекарств, их токсичность и процессы развития с участием их мишеней. Химический скрининг в основном проводился на организмах Xenopus и рыбок данио дикого типа или трансгенных, поскольку они производят большое количество синхронизированных, быстро развивающихся и прозрачных яиц, которые легко визуально оценить. [9] [10] Использование химических веществ в биологии развития дает два основных преимущества. Во-первых, легко выполнить высокопроизводительный скрининг с использованием широкого спектра или конкретных целевых соединений и выявить важные гены или пути, участвующие в процессах развития. Во-вторых, это позволяет сократить время действия того или иного гена. [11] Его также можно использовать в качестве инструмента при разработке лекарств для проверки токсичности для всего организма. Такие процедуры, как FETAX (анализ тератогенеза эмбрионов лягушки - Xenopus), разрабатываются для проведения химического скрининга для проверки токсичности. [12] Эмбрионы рыбок данио и Xenopus также использовались для идентификации новых лекарств, нацеленных на конкретный интересующий ген. [13]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ Kubinyi H (2006). «Хемогеномика в открытии лекарств». В Weinmann H, Jaroch S (ред.). Химическая геномика низкомолекулярных зондов для изучения функций клеток . Берлин: Springer. ISBN 978-3-540-27865-8.
- ^ Рассел К., Михне В.Ф. (2004). «Значение химической генетики в открытии лекарств». В Folkers G, Kubinyi H, Müller G, Mannhold R (ред.). Хемогеномика в открытии лекарств: перспектива медицинской химии . Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 69–96 . ISBN 978-3-527-30987-0.CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
- ^ Карлсон С.М., Белый FM (май 2012 г.). «Расширение применения химической генетики в передаче сигналов» . Клеточный цикл . 11 (10): 1903–1909. DOI : 10.4161 / cc.19956 . PMC 3359120 . PMID 22544320 .
- ^ О'Коннор CJ, Laraia L, Spring DR (август 2011 г.). «Химическая генетика». Обзоры химического общества . 40 (8): 4332–45. DOI : 10.1039 / C1CS15053G . PMID 21562678 .
- ^ Бранка М. (февраль 2003 г.). «Покорение бесконечности с помощью химической генетики» . Bio IT World .
- ^ Митчисон, Т.Дж. (1994). «К фармакологической генетике». Химия и биология . 1 (1): 3–6. DOI : 10.1016 / 1074-5521 (94) 90034-5 . ISSN 1074-5521 . PMID 9383364 .
- ^ Томлинсон М.Л., Рейзек М., Фидок М., Филд Р.А., Уилер Г.Н. (апрель 2009 г.). «Химическая геномика определяет соединения, влияющие на развитие пигментных клеток Xenopus laevis». Молекулярные биосистемы . 5 (4): 376–84. DOI : 10.1039 / B818695B . PMID 19396374 .
- ^ Kälin RE, Bänziger-Tobler NE, Detmar M, Brändli AW (июль 2009 г.). «Скрининг химической библиотеки in vivo у головастиков Xenopus выявляет новые пути, участвующие в ангиогенезе и лимфангиогенезе» . Кровь . 114 (5): 1110–22. DOI : 10.1182 / кровь-2009-03-211771 . PMC 2721788 . PMID 19478043 .
- ^ Тейлор К.Л., Грант Нью-Джерси, Темперли Н.Д., Паттон Е.Е. (12.06.2010). «Скрининг малых молекул у рыбок данио: подход in vivo к выявлению новых химических инструментов и лекарственных препаратов» . Сотовая связь и сигнализация . 8 (1): 11. DOI : 10,1186 / 1478-811x-8-11 . PMC 2912314 . PMID 20540792 .
- ^ Нью-Йорк, Аутьеро М., Кармелиет П. (март 2006 г.). «Рыбки данио и головастики Xenopus: модели мелких животных для изучения ангиогенеза и лимфангиогенеза». Экспериментальные исследования клеток . Специальный выпуск об ангиогенезе. 312 (5): 684–93. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2005.10.018 . PMID 16309670 .
- ^ Томлинсон М.Л., Гуан П., Моррис Р.Дж., Фидок М.Д., Рейзек М., Гарсия-Моралес С., Филд Р.А., Уилер Г.Н. (январь 2009 г.). «Химический геномный подход определяет матриксные металлопротеиназы как играющие существенную и специфическую роль в миграции меланофоров Xenopus» . Химия и биология . 16 (1): 93–104. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2008.12.005 . PMID 19171309 .
- ^ Ху Л., Чжу Дж., Ротчелл Дж. М., Ву Л., Гао Дж., Ши Х (март 2015 г.). «Использование усиленного анализа тератогенеза эмбриона лягушки - Xenopus (FETAX) для определения химически индуцированных фенотипических эффектов». Наука об окружающей среде в целом . 508 : 258–65. DOI : 10.1016 / j.scitotenv.2014.11.086 . PMID 25481254 .
- ^ Молина Г., Фогт А., Бакан А., Дай В., Кейруш де Оливейра П., Зноско В., Смитгалл Т.Э., Бахар И., Лазо Д.С., Дэй Б.В., Цанг М. (сентябрь 2009 г.). «Химический скрининг рыбок данио выявил ингибитор Dusp6, который расширяет клоны сердечных клеток» . Природа Химическая биология . 5 (9): 680–7. DOI : 10.1038 / nchembio.190 . PMC 2771339 . PMID 19578332 .