Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Робот Chemogenomics извлекает аналитические планшеты из инкубаторов

Chemogenomics , или химические Genomics , является систематический скрининг целевых химических библиотек в малых молекул против отдельных целевых наркотиков семей (например, GPCRs , ядерные рецепторы , киназы , протеаз и т.д.) с конечной целью идентификации новых лекарственных средств и лекарственных мишеней. [1] Как правило, некоторые члены целевой библиотеки были хорошо охарактеризованы, где была определена как функция, так и соединения, которые модулируют функцию этих мишеней ( лиганды в случае рецепторов, Ингибиторы из ферментов , или блокаторов из ионных каналов были идентифицированы). Другие члены целевого семейства могут иметь неизвестную функцию без известных лигандов и, следовательно, классифицируются как сиротские рецепторы . Путем выявления попаданий скрининга, которые модулируют активность менее хорошо охарактеризованных членов целевого семейства, можно выяснить функцию этих новых мишеней. Более того, попадания в эти цели можно использовать в качестве отправной точки для открытия лекарств.. Завершение проекта генома человека предоставило множество потенциальных целей для терапевтического вмешательства. Хемогеномика стремится изучить пересечение всех возможных лекарств на всех этих потенциальных мишенях. [2]

Обычный метод создания целевой химической библиотеки - это включение известных лигандов по крайней мере одного, а предпочтительно нескольких членов целевого семейства. Поскольку часть лигандов, которые были разработаны и синтезированы для связывания с одним членом семейства, будут также связываться с дополнительными членами семейства, соединения, содержащиеся в целевой химической библиотеке, должны совместно связываться с высоким процентом целевого семейства. [3]

Стратегия [ править ]

Хемогеномика объединяет открытие мишеней и лекарств с помощью активных соединений, которые действуют как лиганды, как зонды для характеристики функций протеома . Взаимодействие между небольшим соединением и белком вызывает фенотип. Как только фенотип охарактеризован, мы можем связать белок с молекулярным событием. По сравнению с генетикой , методы хемогеномики могут изменять функцию белка, а не гена. Кроме того, хемогеномика может наблюдать взаимодействие, а также обратимость в режиме реального времени. Например, изменение фенотипа может наблюдаться только после добавления определенного соединения и может быть прервано после его удаления из среды.

В настоящее время существует два экспериментальных хемогеномных подхода: прямая (классическая) хемогеномика и обратная хемогеномика. Прямая хемогеномика пытается идентифицировать лекарственные мишени путем поиска молекул, которые дают определенный фенотип на клетках или животных, в то время как обратная хемогеномика направлена ​​на проверку фенотипов путем поиска молекул, которые специфически взаимодействуют с данным белком. [4] Оба этих подхода требуют подходящего набора соединений и соответствующей модельной системы для скрининга соединений и поиска параллельной идентификации биологических мишеней и биологически активных соединений. Биологически активные соединения, обнаруженные с помощью подходов прямой или обратной хемогеномики, известны как модуляторы, поскольку они связываются с конкретными молекулярными мишенями и модулируют их, поэтому их можно использовать в качестве «целевых терапевтических средств». [1]

Прямая хемогеномика [ править ]

В прямой хемогеномике, которая также известна как классическая хемогеномика, изучается конкретный фенотип и идентифицируются небольшие соединения, взаимодействующие с этой функцией. Молекулярная основа этого желаемого фенотипа неизвестна. Как только модуляторы будут идентифицированы, они будут использоваться в качестве инструментов для поиска белка, ответственного за фенотип. Например, фенотип потери функции может быть остановкой роста опухоли. После того, как соединения, которые приводят к целевому фенотипу, были идентифицированы, следующим шагом должна быть идентификация генов и белков-мишеней. [5] Основная задача прямой стратегии хемогеномики заключается в разработке фенотипических анализов, которые сразу же ведут от скрининга к идентификации мишени.

Обратная хемогеномика [ править ]

В обратной хемогеномике будут идентифицированы небольшие соединения, которые нарушают функцию фермента в контексте ферментативного теста in vitro. Как только модуляторы идентифицированы, фенотип, индуцированный молекулой, анализируется в тесте на клетках или на целых организмах. Этот метод позволит определить или подтвердить роль фермента в биологической реакции. [5] Обратная хемогеномика раньше была практически идентична подходам, основанным на мишенях, которые применялись при открытии лекарств и молекулярной фармакологии за последнее десятилетие. Эта стратегия теперь усилена параллельным скринингом и возможностью выполнять оптимизацию потенциальных клиентов для многих целей, принадлежащих к одному целевому семейству.

Приложения [ править ]

Определение способа действия [ править ]

Хемогеномика использовалась для определения способа действия (MOA) традиционной китайской медицины (TCM) и Аюрведы.. Соединения, содержащиеся в традиционных лекарствах, обычно более растворимы, чем синтетические соединения, имеют «привилегированные структуры» (химические структуры, которые чаще связываются с различными живыми организмами) и имеют более всесторонне известные факторы безопасности и переносимости. Следовательно, это делает их особенно привлекательными в качестве ресурса для ведущих структур при разработке новых молекулярных объектов. Базы данных, содержащие химические структуры соединений, используемых в альтернативной медицине, наряду с их фенотипическими эффектами, in silico анализ могут быть полезны для помощи в определении MOA, например, путем прогнозирования целевых лигандов, соответствующих известным фенотипам для традиционной медицины. [6]В тематическом исследовании традиционной китайской медицины оценивался терапевтический класс «тонизирующее и восстанавливающее лекарство». Терапевтические действия (или фенотипы) для этого класса включают противовоспалительное, антиоксидантное, нейропротекторное, гипогликемическое действие, иммуномодулирующее, антиметастатическое и гипотензивное действие. Белки, транспортирующие натрий-глюкозу, и PTP1B (регулятор передачи сигналов инсулина) были идентифицированы как мишени, которые связаны с предполагаемым гипогликемическим фенотипом. В тематическом исследовании Аюрведы использовались противораковые препараты. В этом случае программа прогнозирования целей расширена для целей, непосредственно связанных с прогрессированием рака, таких как стероид-5-альфа-редуктаза, и синергетических целей, таких как оттокный насос P-gp.. Эти связи целевой фенотип могут помочь идентифицировать новые MOA.

Помимо традиционной китайской медицины и аюрведы, хемогеномика может применяться на ранних этапах открытия лекарств для определения механизма действия соединения и использования геномных биомаркеров токсичности и эффективности для применения в клинических испытаниях фазы I и II. [7]

Выявление новых мишеней для наркотиков [ править ]

Профилирование хемогеномики можно использовать для определения совершенно новых терапевтических целей, например новых антибактериальных агентов. [8] Исследование основывалось на доступности существующей библиотеки лигандов для фермента под названием murD, который используется в пути синтеза пептидогликана. Основываясь на принципе сходства хемогеномики, исследователи сопоставили библиотеку лигандов murD с другими членами семейства лигаз mur (murC, murE, murF, murA и murG), чтобы идентифицировать новые мишени для известных лигандов. Можно ожидать, что идентифицированные лиганды будут грамотрицательными ингибиторами широкого спектра действия в экспериментальных исследованиях, поскольку синтез пептидогликана осуществляется исключительно бактериями. Структурные и молекулярные исследования докинга выявили кандидаты в лиганды для лигаз murC и murE.

Идентификация генов в биологическом пути [ править ]

Спустя 30 лет после определения посттрансляционно модифицированного производного гистидина дифтамида , хемогеномика была использована для обнаружения фермента, ответственного за заключительный этап его синтеза. [9] Диптамид представляет собой посттрансляционно модифицированный остаток гистидина, обнаруженный в факторе элонгации трансляции 2 (eEF-2). Первые две стадии пути биосинтеза, ведущего к дифтину, были известны, но фермент, ответственный за амидирование дифтина в дифтамид, оставался загадкой. Исследователи использовали Saccharomyces cerevisiae.данные о кофитнесе. Данные о совместимости - это данные, представляющие сходство приспособленности к росту в различных условиях между любыми двумя разными штаммами с делециями. Исходя из предположения, что штаммы, лишенные гена дифтамидсинтетазы, должны иметь высокую совместимость со штаммом, лишенным других генов биосинтеза дифтамида, они определили ylr143w как штамм с наибольшей совместимостью со всеми другими штаммами, у которых отсутствуют известные гены биосинтеза дифтамида. Последующие экспериментальные исследования подтвердили, что YLR143W необходим для синтеза дифтамида и является недостающей дифтамидсинтетазой.

См. Также [ править ]

  • Химическая биология
  • Химическая генетика
  • Открытие наркотиков
  • Скрининг с высокой пропускной способностью
  • Персонализированная медицина
  • Фенотипический скрининг

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Bredel M, Jacoby E (апрель 2004 г.). «Хемогеномика: новая стратегия быстрого открытия мишеней и лекарств». Природа Обзоры Генетики . 5 (4): 262–75. CiteSeerX  10.1.1.411.9671 . DOI : 10.1038 / nrg1317 . PMID  15131650 .
  2. ^ Namchuk M (2002). «Поиск молекул для топлива хемогеномики». Цели . 1 (4): 125–129. DOI : 10.1016 / S1477-3627 (02) 02206-7 .
  3. ↑ Caron PR, Mullican MD, Mashal RD, Wilson KP, Su MS, Murcko MA (август 2001). «Хемогеномные подходы к открытию лекарств». Текущее мнение в химической биологии . 5 (4): 464–70. DOI : 10.1016 / S1367-5931 (00) 00229-5 . PMID 11470611 . 
  4. ^ Амбруаз Ю. "Хемогеномные методы" . Архивировано из оригинального 23 августа 2013 года . Проверено 28 июля 2013 года .
  5. ^ Б Wuster A, Мадан Бабу M (май 2008). «Хемогеномика и биотехнология». Тенденции в биотехнологии . 26 (5): 252–8. DOI : 10.1016 / j.tibtech.2008.01.004 . PMID 18346803 . 
  6. ^ Мохда Fauzi F, Koutsoukas A, Lowe R, Joshi K, Вентилятор TP, Glen RC, Бендеры (март 2013). «Хемогеномические подходы к рационализации механизма действия традиционных китайских и аюрведических лекарств». Журнал химической информации и моделирования . 53 (3): 661–73. DOI : 10.1021 / ci3005513 . PMID 23351136 . 
  7. ↑ Engelberg A (сентябрь 2004 г.). "Iconix Pharmaceuticals, Inc. - устранение препятствий на пути к эффективному открытию лекарств с помощью хемогеномики". Фармакогеномика . 5 (6): 741–4. DOI : 10.1517 / 14622416.5.6.741 . PMID 15335294 . 
  8. ↑ Bhattacharjee B, Simon RM, Gangadharaiah C, Karunakar P (июнь 2013 г.). «Хемогеномическое профилирование лекарственных мишеней пути биосинтеза пептидогликана у Leptospira interrogans с помощью подходов виртуального скрининга». Журнал микробиологии и биотехнологии . 23 (6): 779–84. DOI : 10,4014 / jmb.1206.06050 . PMID 23676922 . 
  9. ↑ Cheung-Ong K, Song KT, Ma Z, Shabtai D, Lee AY, Gallo D, Heisler LE, Brown GW, Bierbach U, Giaever G, Nislow C (ноябрь 2012 г.). «Сравнительная хемогеномика для изучения механизма действия днк-таргетированных платино-акридиновых противораковых агентов» . ACS Химическая биология . 7 (11): 1892–901. DOI : 10.1021 / cb300320d . PMC 3500413 . PMID 22928710 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Folkers G, Kubinyi H, Müller G, Mannhold R (2004). Хемогеномика в открытии лекарств: перспектива медицинской химии . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-30987-0.
  • Якоби Э (2009). Хемогеномика: методы и приложения . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN 978-1-60761-273-5.
  • Weill N (2011). «Хемогеномные подходы к исследованию пространства GPCR». Актуальные темы медицинской химии . 11 (15): 1944–55. DOI : 10.2174 / 156802611796391212 . PMID  21470168 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GLASS: обширная база данных экспериментально подтвержденных ассоциаций GPCR-лиганд
  • Слайды Кубиньи