Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Хлоротоксин
Chlorotoxin.png
Имена
Название ИЮПАК
Л -methionyl- л -cysteinyl- л -methionyl- л -prolyl- л -cysteinyl- л -фенилаланил- л -threonyl- л -threonyl- л -.alpha.-аспартил L -histidyl- л -glutaminyl- л - метионил л -аланил- л -arginyl- л -lysyl- л -cysteinyl- л -α-аспартил L -α-аспартил L -cysteinyl- л -cysteinylglycylglycyl- л -lysylglycyl- л -arginylglycyl-Л -lysyl- л -cysteinyl- л -tyrosylglycyl- л -prolyl- л -glutaminyl- л -cysteinyl- л -leucyl- л -cysteinyl- л -argininamide, циклический (219), (528), (1633), ( 2035) -тетракис (дисульфид)
Другие имена
MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
Характеристики
С 158 H 249 N 53 O 47 S 11
Молярная масса3 995 0,71  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Хлоротоксин - это 36- аминокислотный пептид, содержащийся в яде скорпиона-ловца смерти ( Leiurus quinquestriatus ), который блокирует хлоридные каналы с низкой проводимостью . [2] Тот факт, что хлортоксин связывается преимущественно с клетками глиомы , позволил разработать методы лечения и диагностики нескольких типов рака. [3]

Источники [ править ]

Хлоротоксин можно очистить из сырого лейуруса, который принадлежит к суперсемейству белков- токсинов скорпиона . [4]

Химия [ править ]

Хлортоксин - это небольшой токсин, который при pH 7 имеет очень положительный заряд. Это пептид, состоящий из 36 аминокислот , из которых 8 цистеинов образуют 4 дисульфидные связи . [5] Хлоротоксин имеет значительную гомологию по последовательности с классом мелких инсектотоксинов . [4] [6]

Цель [ править ]

Хлортоксин является первым пептидным лигандом с высоким сродством к Cl - каналам, и он блокирует хлоридные каналы с небольшой проводимостью. Каждый хлоридный канал может быть закрыт только одной молекулой лиганда. [2] [4]

Используя рекомбинантный хлортоксин, было продемонстрировано, что хлортоксин специфически и избирательно взаимодействует с изоформами ММР-2, которые специфически активируются в глиомах и родственных раковых опухолях, но обычно не экспрессируются в головном мозге. [3]

Токсичность [ править ]

Хлоротоксин обездвиживает зараженную жертву. Продолжительность паралича зависит от количества введенного хлортоксина. У раков хлоротоксин в дозе 1,23-2,23 мкг / г массы тела вызывал потерю моторного контроля, начинающуюся примерно через 20 секунд после инъекции, которая прогрессировала до жесткого паралича шагающих и клешневых ног, который завершился примерно через 40 секунд. В течение ± 90 с после инъекции мускулатура хвоста была иммобилизована. В течение 6 часов восстановления не наблюдалось, после чего раки были уничтожены. При дозе 0,5 мкг / г хлортоксин вызывал тот же прогрессирующий паралич с более медленным началом. Выздоровление раков отмечалось через 2 часа. Инъекция насекомым дала результаты, аналогичные тем, которые наблюдались у раков. [4]

Возможное терапевтическое использование [ править ]

Тот факт, что хлортоксин связывается преимущественно с клетками глиомы по сравнению с неопухолевыми клетками или нормальным мозгом, позволил разработать новые методы лечения и диагностики нескольких типов рака. [7]

CLTX обладает способностью взаимодействовать с хлоридными каналами в мембранном белке в клетках глиомы , поэтому это предотвращает трансмембранные потоки хлоридов, но этого взаимодействия не происходит для нейронов и нормальных глиальных клеток. Это предполагает потенциальное лечение рака. [8]

Отчет показал антиинвазивный эффект хлортоксина на клетки глиомы, опосредованный его взаимодействием с MMP-2, что позволяет проникать нормальным и опухолевым клеткам через тканевые барьеры. Хлортоксин оказывает двойное действие на ММП-2: он подавляет ферментативную активность ММП-2 и вызывает снижение поверхностной экспрессии ММП-2. Этот результат подразумевает использование хлортоксина в качестве высокоэффективного лекарственного средства с терапевтическим потенциалом для лечения заболеваний, которые связаны с активностью MMP-2. [3]

TM-601, который является синтетической версией хлортоксина, находится на стадии II клинических испытаний. Йод-131-TM-601 используется для лечения злокачественной глиомы. TM-601 также является кандидатом для воздействия на глиомы, поскольку он проникает через гематоэнцефалический и тканевый барьеры и связывается с клетками злокачественной опухоли головного мозга, не затрагивая здоровые ткани. [9]

Испытания фазы II проводятся по использованию хлортоксина для визуализации и лучевой терапии глиомы. [10]

CTX: Биоконъюгат Cy5.5, который представляет собой комбинацию хлортоксина и флуоресцентного материала под названием Cy5.5, использовался исследователями из Исследовательского института детской больницы Сиэтла и Исследовательского центра рака Фреда Хатчинсона для отделения раковых клеток от окружающих нормальных клеток. [11] Это дает хирургам больше шансов удалить все раковые клетки без повреждения окружающей здоровой ткани. CTX: Cy5.5 - флуоресцентная молекула, излучающая фотоны в ближнем инфракрасном диапазоне.спектр и, следовательно, может быть визуализирован в операционной с помощью инфракрасных очков. Исследования на мышах показали, что Cy5.5 может идентифицировать опухоли всего с 2000 раковых клеток, что делает его в 500 раз более чувствительным, чем МРТ. У пролеченных животных не было неврологических или поведенческих нарушений, а патологоанатомические исследования не выявили признаков нейропатии. [12] В 2015 году начались клинические испытания этой методики «раскраски» опухоли. [13]

В популярной культуре [ править ]

В эпизоде Both Sides Now медицинской драма House MD , дом предполагает использование скорпиона , полученный токсин расписывать поджелудочную железу и увидеть его под действием инфракрасного света , чтобы искать опухоль небольшого размера невидимой на МРТ . [14]

Ссылки [ править ]

  1. ^ http://www.sigmaaldrich.com/catalog/search?interface=CAS%20No.&term=163515-35-3&lang=en
  2. ^ а б ДеБин Дж. А., Стрихарц Г. Р. (1991). «Угнетение хлоридных каналов ядом скорпиона Leiurus quinquestriatus». Токсикон . 29 (11): 1403–8. DOI : 10.1016 / 0041-0101 (91) 90128-E . PMID  1726031 .
  3. ^ a b c Deshane J, Гарнер CC, Sontheimer H (февраль 2003 г.). «Хлортоксин подавляет инвазию клеток глиомы через матриксную металлопротеиназу-2» . J. Biol. Chem . 278 (6): 4135–44. DOI : 10.1074 / jbc.M205662200 . PMID 12454020 . 
  4. ^ a b c d ДеБин Дж. А., Маджо Дж. Э., Стрихарц Г. Р. (февраль 1993 г.). «Очистка и характеристика хлортоксина, лиганда хлоридного канала из яда скорпиона» . Являюсь. J. Physiol . 264 (2 балла 1): C361–9. DOI : 10.1152 / ajpcell.1993.264.2.C361 . PMID 8383429 . 
  5. ^ Липпенса G, J Наджиб, Водак SJ, Тартар А (январь 1995 года). «Последовательные назначения ЯМР и структура раствора хлортоксина, небольшого токсина скорпиона, который блокирует хлоридные каналы». Биохимия . 34 (1): 13–21. DOI : 10.1021 / bi00001a003 . PMID 7819188 . 
  6. ^ Wudayagiri R, Inceoglu В, Херрмэнн R, Derbel М, Чоудари П.В., Хаммки BD (2001). «Выделение и характеристика нового селективного токсина для чешуекрылых из яда южно-индийского красного скорпиона, Mesobuthus tamulus» . BMC Biochem . 2 : 16. DOI : 10,1186 / 1471-2091-2-16 . PMC 64496 . PMID 11782289 .  
  7. ^ Сорочану L, Gillespie Y, Khazaeli MB, Sontheimer H (ноябрь 1998). «Использование хлортоксина для воздействия на первичные опухоли головного мозга» . Cancer Res . 58 (21): 4871–9. PMID 9809993 . 
  8. Перейти ↑ Lyons SA, O'Neal J, Sontheimer H (август 2002). «Хлоротоксин, пептид, полученный из скорпиона, специфически связывается с глиомами и опухолями нейроэктодермального происхождения». Глия . 39 (2): 162–73. DOI : 10.1002 / glia.10083 . PMID 12112367 . S2CID 8513870 .  
  9. ^ Мамелак А.Н., Розенфельд С., Бухольц Р. и др. (Август 2006 г.). «Фаза I исследования однократного введения внутриполостного йода-131-TM-601 у взрослых с рецидивирующей глиомой высокой степени». J. Clin. Онкол . 24 (22): 3644–50. DOI : 10.1200 / JCO.2005.05.4569 . PMID 16877732 . 
  10. ^ Марк Р. Страуд; Стейси Дж. Хансен; Джеймс М. Олсон (декабрь 2011 г.). «Био-визуализация in vivo с использованием конъюгатов на основе хлоротоксина» . Текущий фармацевтический дизайн . 17 (38): 4362–71. DOI : 10.2174 / 138161211798999375 . PMC 3272502 . PMID 22204434 .  
  11. ^ Вейсе М., Габикян П., Бахрами С.Б. и др. (Июль 2007 г.). «Опухолевая краска: биоконъюгат хлортоксина: Cy5.5 для интраоперационной визуализации очагов рака» . Cancer Res . 67 (14): 6882–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-3948 . PMID 17638899 . 
  12. ^ "Картина опухолей революционизирует борьбу против рака" . 15 июля 2007 года Архивировано из оригинала 4 июня 2016 года . Проверено 11 сентября 2015 года .
  13. ^ Гардиан: Как осветить опухоль, 10 сентября 2015
  14. ^ "Обе стороны теперь синопсис" . IMDb.com . Проверено 30 ноября 2015 года .