Биомаркер (медицина)
Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено из Клинические биомаркеры )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Чтобы узнать о других значениях, см. Биомаркер (значения) .

В медицине биомаркер — это измеримый показатель тяжести или наличия какого-либо болезненного состояния. В более общем смысле биомаркер — это все, что можно использовать в качестве индикатора определенного болезненного состояния или какого-либо другого физиологического состояния организма. По данным ВОЗ, индикатор может быть химическим, физическим или биологическим по своей природе, а измерение может быть функциональным, физиологическим, биохимическим, клеточным или молекулярным. [1]

Биомаркер может быть веществом, которое вводится в организм как средство для изучения функции органа или других аспектов здоровья. Например, хлорид рубидия используется для изотопной маркировки для оценки перфузии сердечной мышцы. Это также может быть вещество, обнаружение которого указывает на определенное болезненное состояние, например, наличие антител может указывать на инфекцию .. Более конкретно, биомаркер указывает на изменение экспрессии или состояния белка, которое коррелирует с риском или прогрессированием заболевания или с чувствительностью заболевания к данному лечению. Биомаркеры могут быть характерными биологическими свойствами или молекулами, которые могут быть обнаружены и измерены в частях тела, таких как кровь или ткань. Они могут свидетельствовать как о нормальных, так и о патологических процессах в организме. [2] Биомаркеры могут быть специфическими клетками, молекулами или генами, генными продуктами, ферментами или гормонами. Сложные функции органов или общие характерные изменения биологических структур также могут служить биомаркерами. Хотя термин «биомаркер» является относительно новым, биомаркеры уже давно используются в доклинических исследованиях и клинической диагностике. [3]Например, температура тела является хорошо известным биомаркером лихорадки. Артериальное давление используется для определения риска инсульта. Также широко известно, что уровень холестерина является биомаркером и индикатором риска коронарных и сосудистых заболеваний, а С-реактивный белок ( СРБ ) является маркером воспаления.

Биомаркеры полезны во многих отношениях, включая измерение прогрессирования заболевания, оценку наиболее эффективных терапевтических режимов для определенного типа рака и установление долгосрочной предрасположенности к раку или его рецидивам. [4] Параметр может быть химическим, физическим или биологическим. С молекулярной точки зрения биомаркер — это «подмножество маркеров, которые могут быть обнаружены с использованием геномики, протеомных технологий или технологий визуализации. Биомаркеры играют важную роль в медицинской биологии. Биомаркеры помогают в ранней диагностике, профилактике заболеваний, идентификации мишеней для лекарств, ответе на лекарства и т. д. Несколько биомаркеров были идентифицированы для многих заболеваний, таких как сывороточный ЛПНП для холестерина, кровяное давление и ген P53 [5] и MMPs [6]в качестве опухолевых маркеров рака.

Биомаркеры, связанные с заболеванием, и биомаркеры, связанные с лекарствами

Необходимо различать биомаркеры, связанные с заболеванием, и биомаркеры , связанные с лекарственными препаратами . Биомаркеры, связанные с заболеванием, дают представление о вероятном влиянии лечения на пациента (индикатор риска или прогностические биомаркеры), если заболевание уже существует (диагностический биомаркер), или о том, как такое заболевание может развиваться в индивидуальном случае, независимо от типа лечения. (прогностический биомаркер). Прогностические биомаркеры помогают оценить наиболее вероятный ответ на определенный тип лечения, в то время как прогностические маркеры показывают прогрессирование заболевания с лечением или без него. [7] Напротив, биомаркеры, связанные с лекарствами, показывают, будет ли лекарство эффективным у конкретного пациента и как организм пациента будет его обрабатывать.

В дополнение к давно известным параметрам, таким как те, которые включены и объективно измеряются в анализе крови , существует множество новых биомаркеров, используемых в различных медицинских специальностях. В настоящее время ведется интенсивная работа по открытию и разработке инновационных и более эффективных биомаркеров. Эти «новые» биомаркеры стали основой превентивной медицины, то есть медицины, которая распознает заболевания или риск заболевания на ранней стадии и принимает конкретные контрмеры для предотвращения развития болезни. Биомаркеры также рассматриваются как ключ к персонализированной медицине, лечению, индивидуально подобранному для конкретных пациентов для высокоэффективного вмешательства в болезненные процессы. Часто такие биомаркеры указывают на изменения метаболических процессов.

«Классический» биомаркер в медицине — это лабораторный показатель, который врач может использовать для принятия решения при постановке диагноза и выборе курса лечения. Например, обнаружение определенных аутоантител в крови пациента является надежным биомаркером аутоиммунного заболевания , а обнаружение ревматоидных факторов уже более 50 лет является важным диагностическим маркером ревматоидного артрита (РА). [8] [9] Для диагностики этого аутоиммунного заболевания особое значение имеют антитела против собственных цитруллиновых белков организма. Эти ACPA ( ACPA означает анти-c ируллинированный белок /пептид антитело) можно обнаружить в крови еще до появления первых симптомов РА . Таким образом, они являются очень ценными биомаркерами для ранней диагностики этого аутоиммунного заболевания. [10] Кроме того, они указывают, грозит ли заболевание тяжелым течением с серьезным поражением костей и суставов, [11] [12] , что является важным инструментом врача при постановке диагноза и разработке плана лечения.

Также появляется все больше и больше указаний на то, что ACPA могут быть очень полезны для контроля за успехом лечения РА. [13] Это сделало бы возможным точное использование современных методов лечения биологическими препаратами . Врачи надеются, что скоро смогут индивидуально адаптировать лечение ревматоидного артрита для каждого пациента.

Согласно Häupl T. et al. прогнозирование ответа на лечение станет важнейшей целью исследований биомаркеров в медицине. С ростом числа новых биологических агентов возрастает потребность в определении молекулярных параметров, таких как ACPA, которые не только будут определять терапевтическое решение, но и помогут определить наиболее важные мишени, для которых новые биологические агенты должны быть протестированы в клинических исследованиях. [14]

В 1998 году исследовательская группа NIH приняла следующее определение: «характеристика, которая объективно измеряется и оценивается как показатель нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических ответов на терапевтическое вмешательство». В прошлом биомаркеры были прежде всего физиологическими показателями, такими как артериальное давление или частота сердечных сокращений. В последнее время биомаркер становится синонимом молекулярного биомаркера, например, повышенный уровень специфического антигена простаты в качестве молекулярного биомаркера рака простаты или использование ферментных анализов в качестве тестов функции печени. В последнее время возрос интерес к значимости биомаркеров в онкологии, включая роль KRAS в колоректальном раке и других EGFR .-ассоциированные раки. У пациентов, опухоли которых экспрессируют мутированный ген KRAS, белок KRAS, который является частью сигнального пути EGFR, всегда «включен». Эта сверхактивная передача сигналов EGFR означает, что передача сигналов продолжается вниз по течению — даже когда восходящая передача сигналов блокируется ингибитором EGFR, таким как цетуксимаб (Эрбитукс), — и приводит к продолжению роста и пролиферации раковых клеток. Тестирование опухоли на ее статус KRAS (дикий тип или мутантный) помогает выявить тех пациентов, у которых лечение цетуксимабом принесет наибольшую пользу.

В настоящее время эффективное лечение доступно лишь небольшому проценту онкологических больных. Кроме того, многие онкологические больные диагностируются на стадии, когда рак зашел слишком далеко, чтобы его можно было лечить. Биомаркеры обладают способностью значительно улучшать обнаружение рака и процесс разработки лекарств. Кроме того, биомаркеры позволят врачам разрабатывать индивидуальные планы лечения онкологических больных; что позволяет врачам подбирать лекарства, специфичные для типа опухоли пациента. Таким образом, улучшится уровень ответа на лекарства, будет ограничена токсичность лекарств, а затраты, связанные с тестированием различных методов лечения и последующим лечением побочных эффектов, снизятся. [15]

Биомаркеры также охватывают использование молекулярных индикаторов воздействия окружающей среды в эпидемиологических исследованиях, таких как вирус папилломы человека, или определенных маркеров воздействия табака, таких как 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (NNK). На сегодняшний день биомаркеры рака головы и шеи не установлены .

Биомаркеры в разработке лекарств

После того, как предложенный биомаркер будет проверен, его можно использовать для диагностики риска заболевания, наличия заболевания у человека или для адаптации лечения заболевания у человека (выбор лекарственного лечения или режимов введения). При оценке потенциальной лекарственной терапии биомаркер может использоваться в качестве суррогата естественной конечной точки , такой как выживание или необратимая заболеваемость. Если лечение изменяет биомаркер, который напрямую связан с улучшением здоровья, биомаркер служит суррогатной конечной точкой для оценки клинической пользы. Некоторыми из основных областей, в которых молекулярные биомаркеры используются в процессе разработки лекарств, являются: ранние исследования по разработке лекарств, исследования безопасности, исследования для проверки концепции и молекулярное профилирование.

Молекулярные биомаркеры часто используются в ранних исследованиях по разработке лекарств. Например, они используются в исследовании фазы I для установления доз и режима дозирования для будущих исследований фазы II. Обычно наблюдается реакция биомаркеров БП (уменьшение или увеличение) пропорционально дозе. Эти данные в сочетании с данными по безопасности помогают определить дозы для исследований фазы II. Кроме того, молекулярные биомаркеры безопасности десятилетиями использовались как в доклинических, так и в клинических исследованиях . Поскольку эти тесты стали массовыми тестами, они были полностью автоматизированы как для тестирования на животных, так и на людях. К числу наиболее распространенных тестов безопасности относятся тесты функции печени (например, трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза ) и функции почек (например,креатинин сыворотки, клиренс креатинина, цистатин С). Другие включают маркеры повреждения скелетных мышц (например, миоглобин) или сердечной мышцы (например, СК-МВ, тропонин I или Т), а также костные биомаркеры (например, костно-специфическая щелочная фосфатаза).

Требования к биомаркерам

При хронических заболеваниях, лечение которых может потребовать от пациентов приема лекарств в течение многих лет, точная диагностика особенно важна, особенно когда от лечения ожидаются сильные побочные эффекты. В этих случаях биомаркеры приобретают все большее значение, поскольку они могут подтвердить сложный диагноз или даже сделать его возможным. [16] Ряд заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или ревматоидный артрит., часто начинаются с ранней, бессимптомной фазы. У таких бессимптомных пациентов может быть большая или меньшая вероятность действительного развития симптомов. В этих случаях биомаркеры помогают надежно и своевременно выявлять лиц с высоким риском, чтобы их можно было лечить до начала заболевания или как можно скорее после него. [17] [18]

Чтобы использовать биомаркер для диагностики, материал образца должен быть максимально легкодоступным. Это может быть образец крови, взятый врачом, образец мочи или слюны или капля крови, которую больные диабетом берут из кончиков пальцев для регулярного контроля уровня сахара в крови.

Для быстрого начала лечения решающее значение имеет скорость получения результата теста на биомаркеры. Оптимальным является экспресс-тест , дающий результат уже через несколько минут. Это позволяет врачу обсудить с пациентом дальнейшие действия и при необходимости начать лечение сразу после теста.

Естественно, метод обнаружения биомаркера должен быть точным и максимально простым в осуществлении. Результаты разных лабораторий могут существенно не отличаться друг от друга, и биомаркер, естественно, должен доказать свою эффективность для диагностики, прогноза и оценки риска пораженных заболеваний в независимых исследованиях.

Биомаркер для клинического использования требует хорошей чувствительности и специфичности , например, ≥0,9, и хорошей специфичности , например, ≥0,9 [19] , хотя их следует выбирать с учетом популяции, чтобы положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность были более актуальными.

Классификация и применение биомаркеров

Биомаркеры можно классифицировать по разным критериям.

На основании их характеристик их можно классифицировать как визуализирующие биомаркеры (КТ, ПЭТ, МРТ) или молекулярные биомаркеры с тремя подтипами: летучие , такие как дыхание, [20] биологические жидкости или биопсийные биомаркеры.

Молекулярные биомаркеры относятся к не визуализирующим биомаркерам, обладающим биофизическими свойствами, которые позволяют проводить их измерения в биологических образцах (например, плазме, сыворотке, спинномозговой жидкости , бронхоальвеолярном лаваже , биопсии) и включают биомаркеры на основе нуклеиновых кислот, такие как генные мутации или полиморфизмы, и количественные анализ экспрессии генов , пептиды, белки, метаболиты липидов и другие малые молекулы.

Биомаркеры также можно классифицировать в зависимости от их применения, например, диагностические биомаркеры (например, сердечный тропонин для диагностики инфаркта миокарда ), биомаркеры стадии заболевания (например, мозговой натрийуретический пептид для застойной сердечной недостаточности ), биомаркеры прогноза заболевания (раковые биомаркеры), и биомаркеры для мониторинга клинического ответа на вмешательство (HbAlc для противодиабетического лечения). Другая категория биомаркеров включает те, которые используются при принятии решений на ранних стадиях разработки лекарств . Например, фармакодинамические (ФД) биомаркеры представляют собой маркеры определенного фармакологического ответа, которые представляют особый интерес в исследованиях по оптимизации дозы.

Типы

Биомаркеры, подтвержденные генетическими и молекулярно-биологическими методами, можно разделить на три типа. [21]

  • Тип 0 — Маркеры естественной истории
  • Тип 1 — Маркеры лекарственной активности
  • Тип 2 — Суррогатные маркеры

Открытие молекулярных биомаркеров

Основная статья: Открытие биомаркеров

Молекулярные биомаркеры были определены как биомаркеры, которые могут быть обнаружены с использованием основных и приемлемых платформ, таких как геномика и протеомика . Многие геномные и протеомные методы доступны для обнаружения биомаркеров , и несколько методов, которые недавно использовались, можно найти на этой странице. Помимо платформ геномики и протеомики, методы анализа биомаркеров, метаболомика , липидомика , гликомика и секретомика наиболее часто используются в качестве методов идентификации биомаркеров.

Биомаркеры визуализации

Основная статья: Биомаркер визуализации

Разрабатывается множество новых биомаркеров, использующих технологию визуализации. Визуальные биомаркеры имеют много преимуществ. Обычно они неинвазивны и дают интуитивно понятные многомерные результаты. Давая как качественные, так и количественные данные, они обычно относительно удобны для пациентов. В сочетании с другими источниками информации они могут быть очень полезны для клиницистов, стремящихся поставить диагноз.

Визуализация сердца является активной областью исследований биомаркеров. Коронарная ангиография , инвазивная процедура, требующая катетеризации , долгое время была золотым стандартом диагностики артериального стеноза, но ученые и врачи надеются разработать неинвазивные методы. Многие считают, что компьютерная томография сердца (КТ) имеет большой потенциал в этой области, но исследователи все еще пытаются преодолеть проблемы, связанные с « цветением кальция », явлением, при котором отложения кальция мешают разрешению изображения. Другие методы внутрисосудистой визуализации, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), оптическую когерентную томографию (ОКТ) и спектроскопию в ближней инфракрасной области. также расследуются.

Другой новый биомаркер визуализации включает радиоактивно меченую флудеоксиглюкозу . Позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) можно использовать для измерения того, где в организме клетки поглощают глюкозу. Отслеживая глюкозу, врачи могут найти участки воспаления , потому что макрофаги поглощают глюкозу в больших количествах. Опухоли также потребляют много глюкозы, поэтому для их мониторинга можно использовать стратегию визуализации. Отслеживание радиоактивно меченой глюкозы является многообещающим методом, поскольку он напрямую измеряет этап, который, как известно, имеет решающее значение для воспаления и роста опухоли.

Визуализация биомаркеров заболеваний с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ)

Основная статья: молекулярная визуализация

Преимущества МРТ заключаются в очень высоком пространственном разрешении и очень хорошо подходят для морфологической и функциональной визуализации. Однако у МРТ есть несколько недостатков. Во-первых, МРТ имеет чувствительность примерно от 10-3 моль/л до 10-5 моль/л, что по сравнению с другими типами визуализации может быть очень ограниченным. Эта проблема возникает из-за того, что разница между атомами в высокоэнергетическом состоянии и низкоэнергетическом состоянии очень мала. Например, при напряженности поля 1,5 тесла , типичной для клинической МРТ, разница между состояниями высокой и низкой энергии составляет примерно 9 молекул на 2 миллиона. Усовершенствования для повышения чувствительности МРТ включают увеличение напряженности магнитного поля и гиперполяризацию.с помощью оптической накачки или динамической ядерной поляризации. Также существуют разнообразные схемы усиления сигнала, основанные на химическом обмене, повышающие чувствительность.

Для достижения молекулярной визуализации биомаркеров заболевания с помощью МРТ требуются целевые контрастные вещества для МРТ с высокой специфичностью и высокой релаксацией (чувствительностью). На сегодняшний день многие исследования были посвящены разработке целевых контрастных веществ для МРТ для получения молекулярной визуализации с помощью МРТ. Обычно для нацеливания применяют пептиды, антитела или небольшие лиганды, а также небольшие белковые домены, такие как аффитела HER-2 . Для повышения чувствительности контрастных агентов эти нацеливающие фрагменты обычно связывают с контрастными агентами для МРТ с высокой полезной нагрузкой или контрастными агентами для МРТ с высокой релаксацией. [22]

Список биомаркеров

В алфавитном порядке

  • Аланинтрансаминаза (АЛТ)
  • Процент жира в организме
  • Индекс массы тела
  • Температура тела
  • Кровяное давление
  • Уровень сахара в крови
  • Полный анализ крови
  • креатинин
  • С-реактивный белок (воспаление)
  • Частота сердцебиения
  • Гематокрит (HCT)
  • Гемоглобин (Hgb)
  • Средний корпускулярный объем (MCV)
  • Подсчет эритроцитов (RBC)
  • Тиреотропный гормон (ТТГ)
  • Триглицерид
  • Обхват талии
  • Отношение талии к бедрам (WHR)

Возможные недостатки

Не все биомаркеры следует использовать в качестве суррогатных конечных точек для оценки клинических исходов. Биомаркеры могут быть сложными для проверки и требуют различных уровней проверки в зависимости от их предполагаемого использования. Если биомаркер должен использоваться для измерения успеха терапевтического вмешательства, биомаркер должен отражать прямое действие этого лекарства.

Смотрите также

  • Биомаркеры старения
  • Кардиологический маркер
  • Молекулярная оценка риска
  • Биомаркеры рака
  • РОКСЕТ
  • Непрерывный индивидуальный индекс риска

использованная литература

  1. ^ «Международная программа ВОЗ по биомаркерам химической безопасности и оценке рисков: концепции и принципы» .
  2. ^ "Консорциум биомаркеров" . Фонд национальных институтов здоровья. Архивировано из оригинала 11 января 2012 г. Проверено 31 мая 2021 г. .
  3. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала 25 октября 2009 г .. Проверено 27 января 2010 г. .{{cite web}}: CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  4. ^ «Платформы технологий биомаркеров для диагностики и лечения рака» . Тримарк Публикации, ООО. июль 2014 г.
  5. ↑ Лукопулос П., Торнтон Дж. Р., Робинсон В. Ф. (май 2003 г.). «Клиническая и патологическая значимость индекса р53 при опухолях костей собак» . Вет. Патол . 40 (3): 237–48. doi : 10.1354/vp.40-3-237 . PMID 12724563 . 
  6. ↑ Лукопулос П., Мангалл Б.А., Стро Р.К., Торнтон Дж.Р., Робинсон В.Ф. (июль 2003 г.). «Вовлечение матричных металлопротеиназ-2 и -9 в опухоли собак». Вет. Патол . 40 (4): 382–94. doi : 10.1354/vp.40-4-382 . PMID 12824510 . S2CID 26506655 .  
  7. ^ Тевак, З.; Кондратович М; Мэнсфилд Э. (2010). «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и персонализированная медицина: нормативная перспектива диагностики in vitro» . Персонализированная медицина . 7 (5): 517–530. doi : 10.2217/pme.10.53 . PMID 29776248 . Проверено 1 мая 2011 г. 
  8. ↑ Waaler E (май 2007 г.). «О появлении в сыворотке человека фактора, активирующего специфическую агглютинацию форменных элементов крови овцы. 1939». АПМИС . 115 (5): 422–38, обсуждение 439. doi : 10.1111/j.1600-0463.2007.apm_682a.x . PMID 17504400 . S2CID 221426678 .  
  9. ↑ Rose HM, Ragan C (май 1948 г.). «Дифференциальная агглютинация нормальных и сенсибилизированных эритроцитов овцы сыворотками больных ревматоидным артритом». проц. соц. Эксп. биол. мед . 68 (1): 1–6. doi : 10.3181/00379727-68-16375 . PMID 18863659 . S2CID 36340687 .  
  10. ^ Банг Х., Эгерер К., Голиард А., Лютке К., Рудольф П.Е., Фреденхаген Г. и др. (2007). «Мутация и цитруллинирование превращают виментин в новый аутоантиген для лечения ревматоидного артрита» . Ревмирующий артрит . 56 (8): 2503–11. doi : 10.1002/art.22817 . PMID 17665451 . 
  11. ^ Содорай П., Сабо З., Капитани А. и др. (январь 2010 г.). «Аутоантитела к цитруллиновым белкам / пептидам в сочетании с генетическими факторами и факторами окружающей среды как индикаторы исхода заболевания при ревматоидном артрите». Аутоиммунный преп . 9 (3): 140–3. doi : 10.1016/j.autrev.2009.04.006 . hdl : 2437/89144 . PMID 19427413 . 
  12. ^ Матссон Л., Муллазехи М., Вик М.С. и др. (январь 2008 г.). «Антитела против цитруллинированного виментина при ревматоидном артрите: более высокая чувствительность и расширенная прогностическая ценность в отношении будущего радиографического прогрессирования по сравнению с антителами против циклических цитруллинированных пептидов» . Ревмирующий артрит . 58 (1): 36–45. doi : 10.1002/art.23188 . PMID 18163519 . 
  13. ^ Никез Роланд П., Грутенбур Миньо С., Брунс А. и др. (2008). «Антитела к мутированному цитруллинированному виментину для диагностики ревматоидного артрита у анти-ЦЦП-негативных пациентов и для мониторинга терапии инфликсимабом» . Исследования и терапия артрита . 10 (6): Р142. дои : 10.1186/ar2570 . ПВК 2656247 . PMID 19077182 .  
  14. ^ Häupl T, Stuhlmüller B, Grützkau A, Радбрух A, Burmester GR (январь 2010). «Информирует ли нас анализ экспрессии генов при ревматоидном артрите?». Энн Реум Дис . 69 (Приложение 1): i37–42. doi : 10.1136/ard.2009.119487 . PMID 19995742 . S2CID 46118871 .  
  15. ^ http://www.cancer-biomarkers.com/introduction [ постоянная мертвая ссылка ]
  16. ^ Белая книга Pharma Matters: Установление стандартов в исследованиях биомаркеров (2008 г.). Томсон Рейтер
  17. ^ Крейг-Шапиро Р., Фэган А.М., Хольцман Д.М. (август 2009 г.). «Биомаркеры болезни Альцгеймера» . Нейробиол. Дис . 35 (2): 128–40. doi : 10.1016/j.nbd.2008.10.003 . PMC 2747727 . PMID 19010417 .  
  18. ^ Эгерером K, E Feist, Burmester GR (март 2009). «Серологическая диагностика ревматоидного артрита: антитела к цитруллиновым антигенам» . Dtsch Arztebl Int . 106 (10): 159–63. doi : 10.3238/arztebl.2009.0159 . PMC 2695367 . PMID 19578391 .  
  19. ↑ Брауэр В. (март 2011 г.). «Биомаркеры: признаки злокачественности». Природа . 471 (7339): С19–21. Бибкод : 2011Natur.471S..19B . дои : 10.1038/471S19a . PMID 21430715 . S2CID 4336555 .  
  20. ^ Н. ШиваСубраманиам и др. Появление дыхательных тестов как нового неинвазивного метода диагностики нейродегенеративных заболеваний, Brain Research, Volume 1691, 15 июля 2018 г., страницы 75–86, https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.04.017
  21. ^ Файрштейн, Гэри (2006). «Биомаркер под любым другим названием…» Nature Clinical Practice Rheumatology . 2 (635): 635. doi : 10.1038/ncprheum0347 . PMID 17133243 .  
  22. ^ Сюэ С., Цяо Дж., Пу Ф., Кэмерон М., Ян Дж. Дж. (Январь 2013 г.). «Разработка нового класса контрастных веществ для магнитно-резонансной томографии на белковой основе для молекулярной визуализации биомаркеров рака» . Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol . 5 (2): 163–79. doi : 10.1002/wnan.1205 . ПМС 4011496 . PMID 23335551 .  
Получено с https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Biomarker_(medicine)&oldid=1028800620 "
Contribute a better translation