Компартменты можно просто определить как отдельные, разные, соседние популяции клеток, которые при сопоставлении создают границу клонов. [1] Эта граница предотвращает перемещение клеток от клеток разных клонов через этот барьер, ограничивая их пределами своего отсека . [2] Подразделения устанавливаются градиентами морфогенов и поддерживаются локальными межклеточными взаимодействиями , обеспечивая функциональные единицы доменами разных регуляторных генов , которые порождают разные судьбы . [1] Границы отделений встречаются у разных видов . В мозге из эмбрионы позвоночных , робомеры являются компартментами общего клона [3], очерченными экспрессией Hox генов . [4] В беспозвоночных , крыло имагинальная диск из Drosophila обеспечивает превосходную модель для изучения отсеков. Хотя другие ткани , такие как брюшная полость [5] и даже другие имагинальные диски разделены на части, большая часть нашего понимания ключевых концепций и молекулярных механизмов, участвующих в границах компартментов, была получена в результате экспериментов с крыльевым диском плодовой мушки .
Функция
Разделяя разные клеточные популяции, судьба этих компартментов высокоорганизуется и регулируется. [6] Кроме того, это разделение создает область специализированных клеток рядом с границей [7], которая служит центром передачи сигналов для формирования паттерна , поляризации и пролиферации [8] всего диска. Границы компартментов устанавливают эти организующие центры [5] [7] , обеспечивая источник морфогенов [9] , которые отвечают за позиционную информацию, необходимую для развития и регенерации . [9] [10] Неспособность клеточной конкуренции происходить через границу указывает на то, что каждый отсек служит автономной единицей роста . [8] [11] Различия в темпах роста и паттернах в каждом отделе поддерживают разделение двух клонов [12] и каждый контролирует точный размер имагинальных дисков. [13]
Разделение клеток
Эти две клеточные популяции хранятся отдельно с помощью механизма клеточной сегрегации , связанного с наследуемой экспрессии в виде гена селектора . [7] Селекторный ген - это ген, который экспрессируется в одной группе клеток, но не в другой, [5] дает разные инструкции клеткам-основателям и их потомкам. [12] В конечном итоге эти селекторные гены фиксируются либо в экспрессируемом, либо в невыраженном состоянии и стабильно наследуются потомкам, [5] [8] определяя идентичность компартмента и предотвращая смешение этих генетически различных популяций клеток. [13] Следовательно, эти селекторные гены являются ключевыми для формирования и поддержания клоновых компартментов. [14]
Центральная догма
Различие в активности селекторных генов не только устанавливает два компартмента, но также ведет к образованию границы между этими двумя, которая служит источником градиентов морфогенов . В центральной догме компартментов, во-первых, градиенты морфогена позиционируют клетки компартмента-основателя. [2] [8] Затем активные / неактивные селекторные гены придают уникальную генетическую идентичность клеткам внутри компартмента, определяя их судьбу и их взаимодействия с соседним компартментом. [8] [14] Наконец, пограничные клетки, устанавливаемые посредством передачи сигналов ближнего действия от одного компартмента к его соседнему компартменту [15], испускают сигналы дальнего действия, которые распространяются на оба компартмента, чтобы регулировать рост и разбрасывание всей ткани . [8] [16]
Граница A / P
В 1970 году с помощью клонального анализа была идентифицирована передне-задняя граница. [2] Клетки-основатели, обнаруженные на границе между парасегментами 4 и 5 эмбриона , уже определены на ранней стадии бластодермы и разделены на две популяции, которые они будут генерировать полосами зажившего гена . [2] [8] [17] ген селектора , engrailed (о) , является одним из ключевой детерминанты в пограничном образовании между передним и задними камерами. [12] По мере того как крыловой имагинальный диск расширяется, задние, но не передние клетки будут экспрессироваться заживленными и поддерживать это состояние экспрессии, поскольку они расширяются и формируют диск. [17] Engrailed мутантные клоны заднего происхождения приобретают переднее сродство и перемещаются к переднему компартменту и смешиваются с этими клетками. В заднем отделе эти клоны сортируются и образуют эктопическую границу, где они встречаются с другими задними клетками. [12] [16] [18] Сходным образом клон передних клеток, экспрессирующих engrailed, приобретет заднюю идентичность и создаст эктопическую границу, где клон встречается с другими передними клетками в этом компартменте. [16] Помимо своей клеточно-автономной роли в определении идентичности заднего компартмента, engrailed также выполняет не клеточно-автономную функцию в общем росте и формировании паттерна крылового диска посредством активации таких сигнальных путей, как Hedgehog (Hh) и Decapentaplegic (ДПП). [18] [19] [20] Присутствие заживленных в задних клетках приводит к секреции индуктора ближнего действия Hh [8], который может переходить в передний компартмент, чтобы активировать морфоген дальнего действия, Dpp. [15] [16] Клетки в заднем отделе продуцируют Hh, но только передние клетки могут передавать сигнал. [6] Optomotor-blind (omb) участвует в транскрипционном ответе Dpp, который необходим только в передних клетках для интерпретации передачи сигналов Hh для формирования и поддержания границ. [21] Кроме того, Cubitus interruptus (Ci) , преобразователь сигнала Hh, экспрессируется во всем переднем отделе, особенно в передних пограничных клетках. [18] В задних клетках engrailed предотвращает экспрессию Ci , так что он экспрессируется только в передних клетках и, следовательно, только эти клетки могут отвечать на передачу сигналов Hh за счет повышающей регуляции экспрессии dpp . [15] [22] Потеря энгрализованной функции в задних клетках приводит к передней трансформации, при которой экспрессия Hh снижается, а dpp , ci и patched (ptc) увеличивается, что приводит к образованию новой границы A / P, что позволяет предположить, что о позитивно регулирует чч , в то время как отрицательно регулирующий či , термисторы и ДППЫ . [18] [19]
Сегрегация клеток
Чтобы объяснить, как передние и задние клетки сохраняются разделенными, гипотеза дифференциальной адгезии предполагает, что эти две клеточные популяции экспрессируют разные молекулы адгезии , производя различное сродство друг к другу, что минимизирует их контакт. [6] [8] Модель селекторного сродства предполагает, что различие в сродстве клеток между компартментами является результатом дифференциальной экспрессии селекторного гена . [14] Присутствие или отсутствие селекторных генов в данном компартменте вызывает специфические для компартмента молекулы адгезии или узнавания, которые отличаются от таковых в его аналоге. [13] Например, engrailed, экспрессирующийся в задних, но не передних клетках, обеспечивает дифференциальное сродство, которое удерживает эти компартменты отдельно. Также возможно, что это различие в клеточной адгезии / сродстве не напрямую связано с экспрессией en , а скорее со способностью принимать передачу сигналов Hh . [16] [18] Передние клетки, способные к трансдукции Hh, будут экспрессировать определенные адгезивные молекулы, которые будут отличаться от тех, что присутствуют в задних клетках, создавая дифференциальное сродство, которое не позволит им смешиваться. [13] Эта модель сродства к передаче сигналов подтверждается экспериментами, которые демонстрируют важность передачи сигналов Hh. Клоны мутантные для сглажена (SMO) , гена , ответственного за трансдукции сигналов Hh, сохраняют как передне-функцию, но движение в задний отсек без каких - либо изменений в экспрессии engrailed или внесенной. [13] Это демонстрирует, что передача сигналов Hh, а не отсутствие en, является тем, что придает клеткам их компартментальную идентичность. [16] [18] Тем не менее, эта модель сродства к передаче сигналов является неполной: мутантные клоны SMO переднего происхождения, которые мигрируют в задний компартмент, не полностью ассоциируются с этими клетками, а скорее формируют гладкую границу с этими задними клетками. Если бы аффинность передачи сигналов была единственным фактором, определяющим идентичность компартментов, то эти клоны, которые больше не получают передачу сигналов Hh, имели бы такое же сродство, что и другие задние клетки в этом компартменте, и могли бы смешиваться с ними. [13] Эти эксперименты показывают, что хотя передача сигналов Hh может оказывать влияние на адгезивные свойства, этот эффект ограничивается пограничными клетками, а не обоими компартментами. [5] Также возможно, что оба компартмента производят одни и те же молекулы клеточной адгезии , но различие в их количестве или активности может привести к сортировке между двумя компартментами. In vitro трансфицированные клетки с высокими уровнями данной молекулы адгезии будут отделяться от клеток, экспрессирующих более низкие уровни этой же молекулы. [23] Наконец, различия в натяжении межклеточных связей также могут играть роль в установлении границы и разделении двух разных популяций клеток. Экспериментальные данные показали, что Myosin-II активируется как вдоль дорсально-вентральной, так и передне-задней границ в имагинальном крыловом диске. [24] [25] Граница D / V характеризуется присутствием нитчатого актина, а мутации в тяжелой цепи Myosin-II нарушают компартментализацию D / V. [25] Точно так же и F-актин, и миозин-II увеличиваются вдоль границы A / P, что сопровождается уменьшением Bazooka , которое также наблюдалось на границе D / V. Rho-киназа ингибитора Y-27632 , из которых миозин-II является главной мишенью, значительно уменьшает клетки облигаций напряжения , предполагая , что миозин-II , может быть основным эффектором этого процесса. В поддержку модели сродства передачи сигналов создание искусственного интерфейса между клетками с активной и неактивной передачей сигналов Hh индуцирует поведение соединений, которое выравнивает клеточные связи там, где встречаются эти противоположные типы клеток. [24] Кроме того, вдоль границы A / P наблюдается 2,5-кратное увеличение механического напряжения по сравнению с остальной тканью. Моделирование с использованием вертексной модели демонстрирует, что этого увеличения натяжения клеточных связей достаточно для поддержания пролиферирующих клеточных популяций в отдельных границах компартментов. [24] Параметры, используемые для измерения натяжения межклеточных связей, основаны на клеточной адгезии и кортикальном напряжении. [6] Также было высказано предположение, что образование границ не является результатом дифференциального механического напряжения между двумя популяциями клеток, а может быть результатом механических свойств самой границы. [26] Уровень адгезионной молекулы, E-кадгерина , не изменился, и биофизические свойства клеток между двумя компартментами были одинаковыми. Изменения свойств клеток, такие как увеличение площади апикального поперечного сечения, наблюдаются только в клетках передней и задней границы. [24] Вдоль границы ориентация клеточных делений была случайной, и нет никаких доказательств того, что повышенная гибель клеток или зоны непролиферирующих клеток важны для поддержания границы A / P или D / V. [5]
Будущие направления
Несмотря на многочисленные попытки идентифицировать молекулы адгезии, важные для установления и поддержания границ компартментов, ни одна из них не была идентифицирована. [6] [22] Для продолжения нашего понимания этого процесса будут полезны дальнейшие экспериментальные данные о клеточных связях и кортикальном натяжении, а также скрининг для выявления молекул, регулирующих дифференциальное сродство клеток.
Рекомендации
- ^ а б Ирвин KD, Rauskolb C (2001). «Границы развития: формирование и функции». Annu Rev Cell Dev Biol . 17 : 189–214. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.17.1.189 . PMID 11687488 .
- ^ а б в г Гарсия-Беллидо А, Риполл П., Мората Г. (1973). «Развитие компартментализации крылового диска дрозофилы» (PDF) . Nat New Biol . 245 (147): 251–3. DOI : 10.1038 / newbio245251a0 . hdl : 10261/47426 . PMID 4518369 .
- ^ Ламсден А. (1990). «Клеточная основа сегментации в развивающемся заднем мозге». Trends Neurosci . 13 (8): 329–35. DOI : 10.1016 / 0166-2236 (90) 90144-Y . PMID 1699318 .
- ^ Фрейзер С., Кейнс Р., Ламсден А. (1990). «Сегментация в заднем мозге куриного эмбриона определяется ограничениями клеточного происхождения». Природа . 344 (6265): 431–5. Bibcode : 1990Natur.344..431F . DOI : 10.1038 / 344431a0 . PMID 2320110 .
- ^ а б в г д е Дахманн C, Basler K (1999). «Границы купе: на пороге развития». Тенденции Genet . 15 (8): 320–6. DOI : 10.1016 / S0168-9525 (99) 01774-6 . PMID 10431194 .
- ^ а б в г д Винсент Дж. П., Айронс Д. (2009). «Биология развития: напряжение на границе». Curr Biol . 19 (22): 1028–30. DOI : 10.1016 / j.cub.2009.10.030 . PMID 19948137 .
- ^ а б в Блэр СС. (1995). «Развитие отделов и придатков у дрозофилы». BioEssays . 17 (4): 299–309. DOI : 10.1002 / bies.950170406 . PMID 7741723 .
- ^ Б с д е е г ч I Лоуренс PA, Struhl G (1996). «Морфогены, компартменты и паттерн: уроки дрозофилы?». Cell . 85 (7): 951–61. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81297-0 . PMID 8674123 .
- ^ а б Мейнхардт Х. (1983). «Граничная модель для формирования рисунка на конечностях позвоночных». J Embryol Exp Morphol . 76 : 115–37. PMID 6631316 .
- ^ Мейнхардт Х. (1983). «Границы определения клеток как организующие области для вторичных эмбриональных полей». Dev Biol . 96 (2): 375–85. DOI : 10.1016 / 0012-1606 (83) 90175-6 . PMID 6832478 .
- ^ Симпсон П., Мората Г. (1981). «Дифференциальные митотические скорости и паттерны роста в компартментах в крыле дрозофилы». Dev Biol . 85 (2): 299–308. DOI : 10.1016 / 0012-1606 (81) 90261-X . PMID 7262460 .
- ^ а б в г Мората G , Лоуренс PA (1975). «Контроль развития компартмента закрепленным геном у дрозофилы». Природа . 255 (5510): 614–7. Bibcode : 1975Natur.255..614M . DOI : 10.1038 / 255614a0 . PMID 1134551 .
- ^ а б в г д е Блэр СС, Ральстон А (1997). «Сглаженная-опосредованная передача сигналов Hedgehog необходима для поддержания ограничения передне-заднего клона в развивающемся крыле Drosophila». Развитие . 124 (20): 4053–63. PMID 9374402 .
- ^ а б в Гарсиа-Беллидо А. (1975). «Генетический контроль развития крыльевых дисков у дрозофилы». Ciba Found Symp . Симпозиумы Фонда Новартис. 0 (29): 161–82. DOI : 10.1002 / 9780470720110.ch8 . hdl : 10261/47429 . ISBN 9780470720110. PMID 1039909 .
- ^ а б в Basler K, Struhl G (1994). «Границы компартментов и контроль структуры конечностей дрозофилы с помощью белка hedgehog». Природа . 368 (6468): 208–14. Bibcode : 1994Natur.368..208B . DOI : 10.1038 / 368208a0 . PMID 8145818 .
- ^ а б в г д е Zecca M, Basler K, Struhl G (1995). «Последовательная организационная деятельность ингрализированных, ежовых и декапентаплегических в крыле дрозофилы». Развитие . 121 (8): 2265–78. PMID 7671794 .
- ^ а б Винсент JP .. (1998). «Границы купе: где, почему и как?». Int J Dev Biol . 42 (3): 311–5. PMID 9654014 .
- ^ а б в г д е Табата Т., Шварц С., Густавсон Э., Али З., Корнберг ТБ (1995). «Создание крыла Drosophila de novo, роль engrailed и гипотеза границы отсека». Развитие . 121 (10): 3359–69. PMID 7588069 .
- ^ а б Гильен I, Муллор Дж. Л., Капдевила Дж., Санчес-Эрреро Э., Мората Дж. , Герреро (1995). «Функция заживления и спецификация рисунка крыльев дрозофилы». Развитие . 121 (10): 3447–56. PMID 7588077 .
- ^ Табата Т, Корнберг ТБ (1994). «Hedgehog - это сигнальный белок, играющий ключевую роль в формировании паттерна имагинальных дисков дрозофилы». Cell . 76 (1): 89–102. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90175-9 . PMID 8287482 .
- ^ Шен Дж., Дахманн С. (2005). «Роль передачи сигналов Dpp в поддержании границы переднезаднего компартмента Drosophila» . Dev Biol . 279 (1): 31–43. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2004.11.033 . PMID 15708556 .
- ^ а б Вег М., Баслер К. (2003). «Генетический скрининг мишеней ежа, участвующих в поддержании границы переднезаднего отсека дрозофилы» . Генетика . 163 (4): 1427–38. PMC 1462513 . PMID 12702686 .
- ^ Стейнберг М.С., Такеичи М. (1994). «Экспериментальная спецификация сортировки клеток, распределения тканей и специфического пространственного формирования паттерна путем количественных различий в экспрессии кадгерина» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 91 (1): 206–9. Bibcode : 1994PNAS ... 91..206S . DOI : 10.1073 / pnas.91.1.206 . PMC 42915 . PMID 8278366 .
- ^ а б в г Ландсберг К.П., Фархадифар Р., Ранфт Дж., Уметсу Д., Видманн Т.Дж., Биттиг Т., Саид А., Юлихер Ф., Дахманн С. (2009). «Повышенное натяжение клеточных связей управляет сортировкой клеток на границе переднезаднего компартмента Drosophila». Curr Biol . 19 (22): 1950–5. DOI : 10.1016 / j.cub.2009.10.021 . PMID 19879142 .
- ^ а б Майор Р.Дж., Ирвин К.Д. (2006). «Локализация и потребность в миозине II на границе дорсально-вентрального компартмента крыла дрозофилы» . Dev Dyn . 235 (11): 3051–8. DOI : 10.1002 / dvdy.20966 . PMID 17013876 .
- ^ Мартин AC, Wieschaus EF (2010). «Напряжение разделяется». Nat Cell Biol . 12 (1): 5–7. DOI : 10.1038 / ncb0110-5 . PMID 20027198 .